SLE治疗的专家共识和循证依据

nullnull北京大学人民医院 栗占国SLE治疗的专家共识 和循证依据 nullSLE的治疗现状 SLE治疗的专家共识/建议 SLE治疗的循证依据 环磷酰胺 霉酚酸酯 激素 羟氯喹null陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),27 10年 15年 18年847670生 存 率 ％SLE生存率9790.393.21年 2年 5年生 存 率 ％任立敏等，资料nullSLE患者应用免疫抑制剂治疗情况null化治疗对SLE肾损害影响nullEULAR SLE治疗的专家推荐 ---Ann Rheum Dis 2008;67:195EULAR专家组（Task Force Group） 组成：专家 19人，流行病学家1人 国家：14个 涉及内容 诊断 预后 NPSLE 妊娠 抗磷脂综合征 一般治疗 NPSLE 狼疮肾 系统性红斑狼疮专家共识 --EULAR (Ann Rheum Dis 2008;67:195)系统性红斑狼疮专家共识 --EULAR (Ann Rheum Dis 2008;67:195)nullSeminar--系统性红斑狼疮 --D. D’cruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587 狼疮性肾炎 NIH 大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，但复发多， 不良反应突出（drawing to a close） EULAR regimen，不良反应少 霉酚酸酯疗效确切，安全性较好NPSLENPSLEAPSAPS 阿司匹林或华法令抗凝 （INR 2.0-3.0）妊娠 30－60％复发率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性新治疗 抗CD20、CD154，CTLA4-Ig…T细胞疫苗，多肽等17种SLE诊治 --中华医学会风湿病学分会 (2003)SLE诊治指南 --中华医学会风湿病学分会 (2003)一般治疗 患者宣教 对症治疗 药物治疗 轻型: NSAIDs、抗疟药、局部GC、小剂量GC、必要时免疫抑制剂 重型：1）糖皮质激素 2）环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、霉酚酸酯 危象治疗：RPGN、NPSLE、重症血小板减少、弥漫肺泡出血/急性重症间质性肺炎、重症肠系膜血管炎、 特殊治疗：血浆置换等《中华风湿病学杂志》2003年null专家共识和推荐的依据何在？nullSLE治疗的现状 SLE治疗的专家共识/建议 SLE治疗的循证依据 环磷酰胺 霉酚酸酯 激素 羟氯喹null环磷酰胺治疗SLE的发展历程 尝试化探索 1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-发展环磷酰胺nullCTX治疗SLE的发展历程NIHNIH方案 Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88－S92null--N Engl J Med 1986; 314:614-9107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率null-- Lancet. 1992;340:741-45CY-L: 前6个月每月一次，后三月一次，连续两年。 CY-S: 每月一次，连续6个月。 MP:1.0g/m2,前三天连续，之后一月一次。65例SLE肌酐增加<2倍的患者比率 nullnull CTX大剂量冲击的不良反应明显 复发率较高（尤其在间歇期） Chan. et al. NEJM:2000,343:1156 Houssiau et al, A&R,2004,50:3934.CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (ELNT, Houssiau 等) CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (ELNT, Houssiau 等) 方法： 9个国家 18家医院 多中心随机开放性对照研究， 纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。 小剂量组：CTX 500mg，每两周一次，连续6次 大剂量组：CTX 0.5～1g/m2，每月一次，最多不 超过1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kg·d--Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31狼疮性肾炎患者对治疗的反应性狼疮性肾炎患者对治疗的反应性40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 3 6 121.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0血肌酐（mg/dl) 0 3 6 124.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0蛋白尿(g/d) 0 3 6 124.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 0.0血清白蛋白(g/dl)100 90 80 70 60 50 0 0 3 6 12C3 (mg/dl)8 7 6 5 4 3 2 1 0ECLAM Score 0 3 6 12 0 3 6 12强地松龙(mg/day)Arthritis Rheum2002; 46:2121-213190例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率90例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率06040020801001654327[46][44][43][45][42][44][40][42][35][37][31][27][19][22][8][8]无终末期肾病 (%)P=0.34HDLDLDHD(年)LD: 500mg 每两周一次 HD: 1500mg(Max) 每月一次Houssiau. Arthritis Rheum 2002；3934-3940.狼疮肾患者治疗过程中缓解的可能性狼疮肾患者治疗过程中缓解的可能性缓解比率（%）0 12 24 36 48 60 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 （月）42 4119 228 96 41 0LD HD LDHDLD:500mg/每两周 HD:0.5 g/m2 –1500mg /月Houssiau, Arthritis Rheum 2002;46:2121 治疗前后临床指标比较 治疗前后临床指标比较 小剂量CTX冲击的疗效评价小剂量CTX冲击的疗效评价 不同剂量CTX冲击治疗不良反应 发生率比较 不同剂量CTX冲击治疗不良反应 发生率比较 EULAR方案EULAR方案 Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131null CTX治疗的评价 CTX大剂量冲击－间歇期 CTX小剂量冲击－剂量 个体化nullSLE治疗的现状 SLE治疗的专家共识的建议 SLE治疗的循证依据 环磷酰胺 霉酚酸酯 激素 羟氯喹骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV) 患者140例，平行对照 治疗方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid…, IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2/m Pred: 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20%Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-2824周时狼疮活动指标24周时狼疮活动指标Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219毒副作用毒副作用Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219狼疮肾炎的序贯治疗研究狼疮肾炎的序贯治疗研究单中心，开放，随机、对照研究 59例：III型12例；IV型46例；V型1例 诱导缓解 CTX：0.5-1.0g/m2/m, 7个月 糖皮质激素：不多于0.5mg/d 维持治疗随机分为3组—1-3年 每3个月静点CTX AZA：1-3mg/kg/d MMF：0.5-3.0g/dContreras G et al. NEJM 2004; 350: 971nullContreras et al： NEJM 2004; 350 :971SLE患者存活率nullContreras et al： NEJM 2004; 350 :971SLE患者无复发率nullSLE治疗的现状 SLE治疗的专家共识的建议 SLE治疗的循证依据 环磷酰胺 霉酚酸酯 激素 羟氯喹nullnull激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007) ---Ann Rheum Dis 2007;66:1560EULAR专家组（The guideline development group） 组成成员：风湿病专家 15人，内科医师1人， 流行病专家1人，保健医师1人， 患者 1人，科研人员 1人。 参加国家：14个 研究依据 10个提议包括 PUBMED EMBASE CINAHL Cochrane 图书馆 患者教育 危险因素 不良反应 治疗及辅助用药（NSAIDs,胃粘膜保护药， 钙剂，vitD,双磷酸盐） 安全性建议 （皮质功能不全，妊娠， 生长不良）激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)1. 患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡” Ⅳ级 2. 掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程 Ⅰ～Ⅲ级 3. 激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价和治疗 Ⅳ级 4. 最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价 Ⅳ级 5. 体重、血压、血脂等进行监测 Ⅳ级 6. 服用强的松剂量≥7.5mg/天、>3个月者，应补充钙和维生素D。 低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐 I级 7. 与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂 I级 8. 激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质功 能不全 Ⅳ级 9. 孕期小剂量时可能对母婴无影响 孕妇Ⅳ级，婴儿Ⅰ～Ⅲ级 10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗 Ⅰ级 －Ann Rheum Dis.2007,66,1560激素及其受体的药理研究激素及其受体的药理研究 ≤7.5 小剂量＞7.5≤30 中剂量＞30≤100 大剂量 ＞100 超大剂量 ≥250 冲击量总体作用非受体相关受体相关激素剂量 (mg,强的松剂量)作 用Ann Rheum Dis. 2002; 61:718不同剂量激素的临床应用及与细胞活性的相关性不同剂量激素的临床应用及与细胞活性的相关性 《Prime On the Rheumatic Diseases》 Frank Buttgereit, A&R 2004;50(11);3408 激素减量策略研究组共识激素减量策略研究组共识12个国家，35名专家Arthritis & Rheum 2004;50(11):3472SLE患者初始激素剂量及激素减量时间SLE患者初始激素剂量及激素减量时间诱导剂量为体重为70kg女性每日的强的松剂量mg/日，IV=静脉，ND=不确定Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 重症SLE患者激素减量过程重症SLE患者激素减量过程Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 中重度SLE患者激素减量过程中重度SLE患者激素减量过程Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 激素应用中骨质疏松的预防对策激素应用中骨质疏松的预防对策Start glucocorticoidsLook for special circumstancesGeneral adviceDose and fracture history >15mg/d Or fracture7.5---15mg/dStart bisphosphonatePost-menopausal women Men 70 ＞year Pre-menopausal women Men＜70 yearDEXA ?-Ray spine ＜7.5mg/dHigh risk1-3yearLow riskAnn Rheum Dis2007;66:1560nullSLE的现状 SLE治疗的专家共识的建议 SLE治疗的循证依据 环磷酰胺 霉酚酸酯 激素 羟氯喹nullHCQ即可改善皮肤和关节病变， 又对重症病例有效对减低SLE患者心血管事件发生率有效HCQ在SLE妊娠期间可以使用， 且可以减少病情复发羟氯喹是SLE的基础用药 HCQ is an essential medication in SLE --JC. PietteD D’Cruz & G.Hughes, Lancet 2007;369:587 JC. Piette, Lancet 2007;369:9569早期HCQ治疗显著延缓SLE病程进展早期HCQ治疗显著延缓SLE病程进展研究研究目的研究人群评价指标回顾性分析评价各种治疗方法对于SLE病情进展的影响130例后来符合SLE ACR分类标准的患者从首次出现SLE临床症状到被诊断为SLE(满足至少4项ACR SLE诊断标准)的时间间隔Lupus 2007;16: 401–409羟氯喹对SLE自身抗体的影响羟氯喹对SLE自身抗体的影响Lupus(2007)16,401-409SLE病情活动患者的HCQ血药浓度 显著低于病情稳定患者SLE病情活动患者的HCQ血药浓度 显著低于病情稳定患者10791128694703020040060080010001200基线时随访期SLE稳定患者SLE加重患者HCQ血药浓度ng/ml****P=0.001; **P=0.009ARTHRITIS & RHEUM 2006; 54:3284–3290HCQ在501例妊娠妇女的安全性分析HCQ在501例妊娠妇女的安全性分析null视网膜毒性在使用羟氯喹患者中 发生率 (526例)试验设计及方法： 希腊RA患者335例，SLE患者191例 羟氯喹400mg/日，至少持续6年 1985-1995年每6个月行眼科检查，之后每年一次 结果： 初始6年：无HCQ视网膜不良反应 6年后：出现2例（3.4%），随访：持续眼损害 持续使用>6年的342例中无新的HCQ视网膜毒性出现 平均用药8.7年，HCQ相关的视网膜毒性发生率为0.5% 结论： HCQ的每日最大剂量6.5mg/kg，持续6年的安全性良好 治疗超过6年的患者应常规进行眼科筛查Mavrikakis et al. Ophthalmology 2003; 1321-26null羟氯喹视网膜毒性发生率的 多中心临床观察 (1556例)研究对象： 1556例患者，11个中心 结果： 视网膜毒性发生率：肯定-1/1207（0.08%） 不确定-5/1207（0.4%） ② HCQ<6.5mg/kg/d者视网膜毒性发生率：0% 结论： HCQ剂量<6.5mg/kg/d时，常规眼科筛查并非必须 HCQ剂量>6.5mg/kg/d或持续时间>10年时，应每年进行眼科筛查 Levy et al. Arthritis & Rheum. 1997; 40:1482-86null对HCQ的再评价－SLE的主要治疗药物之一，疗效确切。 －迄今为止的资料显示，HCQ在妊娠期安全。 －HCQ的眼安全性良好，但注意剂量和疗程 及定期眼科检查。nullSLE治疗的理念和方法 缓解理念和策略药物和方法null 结 论 国内SLE的治疗现状不理想 专家共识/建议值得参考 强调治疗理念，重视用药规范 null 会当凌绝顶一览众山小！谢 谢！www.bdfs.org.cn