胃肠道间质瘤的综合治疗

Surg Clin N Am 89 (2009) 217-233 胃肠间质瘤的多学科综合治疗现状 T. Peter Kingham, MDa*, Ronald P. DeMatteo, MDb 关键词 • 胃肠间质瘤 • 诊断 • 治疗 胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间质肿瘤。GIST 虽属临床罕见病 种，但其病理和治疗备受关注，因为绝大多数 GIST 中存在的 KIT 原癌基因突 变能被甲磺酸伊马替尼 （ Gleevec； Novartis Pharmaceutical， Basel ， Switzerland）所抑制。伊马替尼的应用开创了特异性分子靶向治疗肿瘤的新纪 元。GIST 的诊断和治疗需要多学科综合方法，为成功治愈 GIST 患者，需要将 病理和放射影像评估、手术治疗和肿瘤护理联合起来。 GIST确认为单一类别的肿瘤仅有 10年。人们一度认为 GIST来源于平滑肌 细胞，是平滑肌肉瘤或平滑肌瘤的变种。基于 KIT（CD117）表达（见于 95% 的 GIST），免疫组化染色促进了将 GIST定义为独特的病种。约 5%缺乏 KIT表 达的 GIST中存在血小板源性生长因子受体 α（PDGFRα）突变。 流行病学 GIST 男性较女性高发。占所有胃肠间质肿瘤的 80%和所有小肠恶性肿瘤 （淋巴瘤除外）的 20%左右。GIST的历史发病率难以判定。瑞典一项群体研究 报道的发病率约 13例/100万人/年[1]。以此类推，美国发病率介于 3000~5000例 /年。GIST 常见于较年长成人，年龄介于 40~80 岁[2-6]。诊断时中位年龄约 60 岁。GIST 亦见于儿童，女孩多见，典型表现为淋巴结转移、多见于胃部及存在 野生型 KIT/PDGFRα基因型[7]。 在全球范围内，尽管家族性 GIST有确凿的血缘关系，但 GIST通常为散发 性。绝大多数家族性 GIST 外显子 11 中有一个胚系 KIT 突变[8]。GIST 可见于 Carney 三联综合征的年轻女性中。该综合征属罕见病，发生于年轻女性，包括 有功能的肾上腺外副神经节瘤、肺软骨瘤和胃 GIST。GIST 也可见于神经纤维 瘤病 1型（NF1）综合征患者，此类 GIST通常发生于小肠。上述 GIST的来源 可能不同于散发性 GIST，因为 NF1患者缺乏已确认的 KIT或 PDGFRα突变。 1 疾病的分子基础 GIST 与 Cajal 间质细胞有关，良性和恶性恶性均有，包括梭形细胞 （70%）、上皮样细胞（20%）和多形型等若干组织类型[9]。95%的 GIST有功能 获得性 KIT 突变或 PDGFRα突变。KIT为一个具有酪氨酸激酶功能的跨膜受体 糖蛋白编码，在正常状态下参与细胞生长和生存。绝大多数 KIT 突变可导致受 体酪氨酸激酶功能的配体非依赖性激活。故证实 KIT 和 PDGFRα 突变对 GIST 的诊断和治疗十分有用。KIT突变最常见于外显子 11（70%），即 KIT蛋白的近 膜区。突变也可见于外显子 9（10%），即 KIT 蛋白的胞外区。由于伊马替尼对 外显子 9突变型 GIST的疗效不及外显子 11突变型，因此明确 KIT突变的位点 是有帮助的。外显子 13和 17突变罕有发生。这些位点，加之外显子 14，也是 与伊马替尼耐药有关的 GIST突变部位。 约 5%的 GIST不表达 KIT蛋白。GIST中 3%有 PDGFRα突变，该突变一般 位于外显子 18（80%）或外显子 12。PDGFRα 突变较常见于胃 GIST。由于绝 大多数外显子 18突变型 GIST易对伊马替尼耐药，而外显子 12突变型 GIST对 伊马替尼敏感，因此 PDGFRα 突变的部位至关重要。突变未经证实的 GIST 判 定为野生型，其发病机制尚不清楚。 恶性程度和胃肠间质瘤部位 GIST表现多样，从良性到恶性不等。肠 GIST绝大多数为恶性（40%），胃 GIST 恶性最低（20%）。从食管到肛门均可发生 GIST。胃 GIST 最常见 （60%），有众多形态和突变。根据部位，治疗可从楔形切除到全胃切除。胃部 肿瘤可与小网膜囊内的周边结构粘连，例如胰腺及横结肠。十二指肠 GIST 最 常见于第二段。它们的组织类型均与小肠 GIST相似。30%的 GIST见于空肠或 回肠，其中回肠 GIST 略少于空肠 GIST [10]。GIST 也可见于直肠，但罕见于结 肠。 临床表现 GIST 的临床表现多取决于肿瘤大小及所在部位。GIST 可能无任何临床症 状，只是在体格检查或侵入性操作时偶然发现。当 GIST 位于管腔外时，可因 2 占位效应引起症状。其出现症状的平均时间为 4~6 个月。在瑞典，约 70%的 GIST 伴有症状[1]。有症状者，肿瘤的中位直径为 8.9 cm，而无症状者为 2.7 cm。绝大部分症状有恶心、呕吐、疼痛、早饱或腹胀。当 GIST 侵入肠腔内并 引起亚临床胃肠道出血时，患者可出现小红细胞性贫血和疲劳。由于肿瘤侵蚀 胃肠道管腔或在腹膜内破裂而导致大量出血的 GIST患者可高达 25%。 诊断 GIST 一般仅在切除术和病理检查后确诊。评估有腹部症状的患者时，影像 学日益常用，因此造影剂增强计算机体层摄影（CT）扫描与磁共振成像技术 （MRI）往往能提示 GIST 的诊断。MRI 显示，GIST 的 T1 加权图像显示为低 密度信号，T2 加权图像为高密度信号，使用钆造影剂时信号增强[11]。由于 GIST 常累及胃肠道壁的固有肌层，故其特征性影像为包膜完整、光滑、外生性 生长的壁内包块。原发灶所在器官常见管壁局灶增厚。较小的原发 GIST 通常 包膜完整，伴新生血管，常见于胃或小肠。较大的 GIST（> 10 cm）边缘厚度 不一，伴异质性的中心坏死或出血。随着胃 GIST 的增大，可浸润胃肝韧带、 胃结肠韧带或胃脾韧带。小肠 GIST 增大的过程中会浸润小肠系膜，因其表现 与淋巴瘤及某些肉瘤相似，因此增加了术前诊断的难度。纵向扫描可评价最常 见转移部位肝和腹膜。不过 GIST 罕有转移至胸部，胸片足以观察胸部是否有 转移灶。转移性 GIST 罕有淋巴结扩散，故体检或影像学检查时罕见淋巴结病 [12]。GIST 的分期主要基于 CT 影像。手术切除可行与否的决策信息必须由 CT 提供。18氟代脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）摄取对 GIST 的 诊断有敏感性，但无特异性。对绝大多数患者一般并非必要，但可用于早期检 测治疗反应（图 1）[13]。 一旦纵向扫描结果提示 GIST，可用内镜来确定胃或结直肠粘膜下是否存在 包块。尽管内镜超声扫描无法预测肿瘤行为，但能测量肿瘤的全层厚度。术前 活检一般没有指征，有若干原因。首先，GIST 有脆性，活检时理论上可破裂、 肿瘤细胞可扩散。其二，肿瘤血管丰富，活检可导致瘤内出血。最重要的原因 也许在于，病理科医师无法通过细针抽吸活检来确诊 GIST，尤其是当采样部位 坏死时。内镜活检不太可能引起出血，仅可用于诊断 GIST 和排除淋巴瘤（其 3 放射学表现类似于 GIST），或用于判断伊马替尼新辅助治疗是否适用于临界可 切除的肿瘤。 病理诊断及预后 GIST 的多学科诊断和治疗中，病理检查在启动治疗规程时非常重要。关键 是采用免疫组化技术确定 KIT受体的阳性。GIST诊断中采用的其他免疫组化指 标包括 CD34（造血祖细胞抗原，见于 60%~70%的 GIST）、平滑肌肌动蛋白 （30%~40%）和 S-100 蛋白（5%）[14]。GIST 偶可表达结蛋白，与平滑肌肿瘤 相似，但一般局限于小范围的肿瘤病灶部位[9]。KIT 阴性的肿瘤中，KIT 通路的 下游激活的蛋白激酶 C θ可能有助于 GIST的鉴别诊断，因为 GIST中常见该酶 [15]。 GIST 患者预后变化多端。疾病分期具有重要意义，发生转移的患者生存率 较低[2]。影响非转移的原发 GIST预后最贴切的变量是肿瘤部位、大小和有丝分 裂细胞数[每 50个高倍视野（HPF），表 1]。或许除小肿瘤（< 1 cm）外，所有 GIST均有可能恶变。Sloan-Kettering纪念癌症中心（MSKCC）的一项历史系列 研究通过多变量分析发现，肿瘤大小是生存率的显著独立预后因素。大 GIST （> 10 cm）的 5 年精算生存率仅为 20%（图 2）。MD Anderson 癌症中心 （MDACC）报道了类似结果[16]。肿瘤大小的预后价值也体现于：肿瘤> 5 cm 和有丝分裂数> 5 个/50 HPF 时，肿瘤相关死亡率较高。在没有接受酪氨酸激酶 抑制剂治疗的情况下，该亚组患者中位生存期仅为 1~2 年。有丝分裂数和肿瘤 部位也是 GIST患者预后的预测因素[7]。胃 GIST的侵袭性不及其他部位。肿瘤 < 5 cm、有丝分裂数< 5 个/50 HPF 的胃 GIST 与有丝分裂数类似的其他部位 GIST 相比，其恶性程度低 2%，而其他部位 GIST 的恶性程度较高[17]。由于 GIST的转移模式无法预测，GIST必须长期随访。已知小肿瘤在诊断 10年后出 现转移。 KIT突变存在与否和突变类型也可影响预后。外显子 11缺失/插入突变的患 者中，原发肿瘤切除后复发较为常见[18]。近膜区与胞外配体结合域发生调节型 突变的 GIST 患者可对伊马替尼有反应，因为这种情况下与伊马替尼结合的酶 位点不发生结构改变。而酶位点的突变可导致激酶催化区域顺序改变，从而阻 4 碍肿瘤对伊马替尼治疗的有效反应[19]。除了这些变量外，人们还研究了一些替 代预后因素。肿瘤在切除前或切除过程中破裂预示转归不佳，并增加腹膜复发 [16]。肿瘤切除的完整程度和肿瘤大小也与生存率相关[20,21]。非整倍体已确认是 恶性程度的另一标记[22,23]。端粒酶表达见于 24例原发 GIST患者中的 29%，并 见于所有转移患者[16]。尽管 GIST 所有这些预后变量均已得到确认，但病理科 医师仍难以有信心确认良性 GIST。作为替代，他们常以恶性程度的高危或低危 对 GIST 进行分类[24]。目前公认的 GIST 恶性标准是肿瘤> 5~10 cm、有丝分裂 细胞数> 5个/50 HPF。 尽管原发 GIST恶变的预测因素众多，但 GIST首次复发部位的预测因素极 少。若干研究根据历史数据描述了复发模式。在 MSKCC，原发 GIST完全切除 患者首次复发部位为腹膜（52%）、肝（63%）或两者均有（15%）[2]。MDACC 有类似发现，约 40%的复发见于腹膜[25]。唯一可靠的预测因素可能是肿瘤破 裂，可导致较高的腹膜转移率。MSKCC的 GIST患者 5年总生存率为 35% [2]。 完全切除的 GIST患者，5年疾病特异性生存率介于 40%~65% [2,16,26,27]。不完全 切除患者的生存期降至 9~12 个月[2,26]。完全切除后 52%的 GIST 患者出现腹膜 复发，中位复发时间为 2 年[2,16]。局部复发患者中位生存期为 12 个月，转移患 者为 19个月。尽管完全切除患者中约半数生存期超过 5年，鉴于局部和远处复 发率高，辅助治疗目前仍是 GIST长期治疗获得成功的关键因素。 治疗 甲磺酸伊马替尼是首个用于治疗实体瘤的小分子靶向抑制剂。它竞争性抑 制 KIT、PDGFRα和 BCR-ABL激酶。它通过与这些激酶的 ATP结合袋结合，阻 断磷酸基团转运至底物，从而阻断 KIT或 PDGFRα激活所启动的信号转导。为 了与伊马替尼有效结合，KIT激酶的活化环（由 KIT外显子 17编码）必须处于 失活构象[28]。伊马替尼在肝脏中经细胞色素 P450 途径代谢。经伊马替尼治 疗，50%~70%的 GIST 患者部分缓解，15%~30%维持疾病稳定[29,30]。肿瘤体积 缩小常见于中位 3~4个月后。PET扫描显示，伊马替尼治疗期间 18FDG摄取量 减少[31]。KIT 与 PDGFRα 突变的位点可预测伊马替尼的治疗反应。KIT 外显子 11 突变对伊马替尼治疗最敏感。此类患者中约 70%~80%获得部分缓解，而外 5 显子 9突变者仅有 40%~50% [30,32]。野生型 GIST患者无公认的 KIT与 PDGFRα 突变，其伊马替尼治疗的缓解率（23%~39%）低于 KIT 外显子 11突变者[30,33]。 若不考虑 KIT 与 PDGFRα 突变状态，基于上述发现，伊马替尼可作为转移性 GIST的一线治疗药物。有少数例外，其中之一是 PDGFRα外显子 18 D842 V突 变的 GIST对伊马替尼耐药[34]。 伊马替尼须无间断连续给药。一项前瞻性多中心试验纳入 58例转移性或无 法切除的 GIST 患者，经伊马替尼治疗 1 年后病情稳定或缓解，然后随机分配 至伊马替尼中断组或治疗组[35]。随机分至中断组的患者若有疾病进展，则可交 叉至治疗组。中位 21 个月后评估，中断组 81%患者疾病进展，继续治疗组为 31%。中断组的疾病进展患者重新使用伊马替尼后，92%患者获得缓解。据报 道，伊马替尼副作用有腹泻、恶心、腹痛、疲乏和皮疹。约 95%的患者耐受治 疗。 可切除的原发胃肠间质瘤 传统上，手术是可切除 GIST 的治疗基石。伊马替尼问世后，手术成为 GIST 多学科治疗中的一部分（图 3）。对于原发 GIST，完全切除提供了治 愈的机会（表 2）。手术切除有若干重要指导原则。由于 GIST 瘤体脆弱，伴广 泛坏死或出血，精细的切除操作对于防止肿瘤破裂十分关键，否则会增加肿瘤 在腹膜内复发的危险。GIST 常被假包膜包裹，切除时应保持其完整。GIST 通 常在消化管腔内呈外生性生长，故常可采用楔形切除或节段性切除。GIST 常与 周围组织相粘附，因此完全切除时可能需要切除额外的器官。显微镜下，肿瘤 组织切缘应呈阴性。为此，肉眼观距肿瘤边缘 1 cm进行切除一般足够了。若组 织切缘镜下阳性，手术医师应考虑是否属于真阳性，以及是否可鉴别及行二次 切除。由于淋巴结切除术罕有需要，故可采用腹腔镜切除胃部小 GIST。 原发 GIST患者中 85%有可能完全切除[2,3,6]。完全切除的 GIST中，组织切 缘镜下阴性的占 70%~95% [2]。在 MSKCC，93例无转移的原发 GIST患者中， 80例（86%）可完全切除。伊马替尼问世前，这 80例患者的 5年疾病特异性生 存率为 54%（图 4）。该研究中 40%的患者复发。其他研究报道的复发率介于 26%~44% [3-5]。完全切除的患者术后随访尚无标准方案。鉴于伊马替尼可用于 6 治疗复发，常规纵向成像可作为术后随访的一部分。目前最初 5 年内每 3~6个月进行静脉造影 CT扫描，以后每年 1次[36]。 伊马替尼对完全切除的原发 GIST 的作用日益明晰。美国外科医师学会肿 瘤学组（ACOSOG）联合诺华公司和癌症治疗评估正在主持一项 II 期 intergroup 试验（Z9000）。该试验探寻高危原发 GIST（≥ 5 个肿瘤、直径≥ 10 cm 或腹膜内肿瘤破裂或出血）肉眼完全切除后伊马替尼（400 mg/d，疗程 12 个月）辅助治疗的效应。该试验纳入 106 例受试患者，给予伊马替尼（400 mg/d）治疗 1 年。2003 年完成入组，83%的患者完成了为期 1 年的伊马替尼治 疗[37]。中位 4 年随访中，3 年时总生存率为 97%，结论是，切除后伊马替尼治 疗 1年的总生存率优于历史对照[38]。另一项 ACOSOG试验（Z9001）比较了伊 马替尼 vs安慰剂对原发 GIST（肿瘤≥ 3 cm）完全切除后患者的疗效。该项双盲 研究的主要终点是无复发生存率。由于研究组的无复发生存率与对照组有显著 差异（97% vs 83%），该研究于随访中位 13~14 个月后终止[39]。欧洲癌症研究 与治疗组织（EORTC）也正在进行一项研究，观察术后立即复发或复发高危患 者接受伊马替尼辅助治疗 24个月的结果。 无法切除的原发胃肠间质瘤 原发 GIST 看似无法切除或边界不清时，可选用伊马替尼治疗。伊马替尼 启用 1 个月后行 CT 扫描，以判断肿瘤的反应和能否切除。放疗肿瘤学组 （RTOG）进行的一项 II 期试验正在调查大的原发肿瘤、需要额外器官切除才 能达到组织切缘阴性情况下伊马替尼在新辅助治疗中的作用。该试验中，患者 术前使用伊马替尼治疗 2~6 个月。采用 CT 扫描判断伊马替尼的疗效，一般于 6~9个月内行手术切除。由于大的 GIST血管丰富，使用伊马替尼的另一优点是 减少失血。新辅助治疗的危险之一是治疗前必须针检。鉴于 15%的患者对伊马 替尼天然耐药，另一危险在于手术干预的延迟可导致肿瘤无法切除。 胃肠间质瘤的复发和转移 复发和转移性 GIST的治疗方法类似。单纯手术对复发性 GIST作用有限。 腹膜转移可切除，但常在另一区域重新复发。此外，肝复发中仅 26%可切除， 绝大多数患者在肝切除后仍有复发[40]。复发和转移性 GIST 患者的一线治疗是 7 伊马替尼（表 3）。可采用 CT扫描或 18FDG-PET监测初始反应。伊马替尼治疗 有效的 GIST 患者建议终身用药，因为此举可降低疾病进展的可能性。约 45% 的转移性 GIST 患者经伊马替尼治疗后获得部分缓解，30%的患者疾病稳定 [29,41,42]。伊马替尼的成功是显而易见的，伊马替尼问世前， GIST切除后复发患 者的中位生存期仅 15个月，而如今转移性疾病的中位总生存期为 5年[29,43]。伊 马替尼的常用起始剂量为 400 mg/d。一项研究显示，虽然 400 mg/d 组与 800 mg/d 组患者的总生存率无差别，但伊马替尼一天 2 次给药者的无进展生存期较 长[29]。 由于转移性 GIST 患者对伊马替尼治疗有应答，加之伊马替尼并不能根治 GIST，故除了酪氨酸激酶抑制剂外，手术治疗常有作用。两种治疗联合可延缓 伊马替尼耐药，并有治愈的可能[44,45]。MSKCC 目前的治疗规程是先用伊马替 尼治疗 3~6 个月，若影像学提示须完全切除，方考虑手术。术后继续用伊马替 尼预防复发。40 例接受伊马替尼治疗的转移性 GIST 患者在手术时，分为 3 个 亚组。一组为疾病缓解，一组为局灶耐药，第三组为多灶耐药。伊马替尼的中 位疗程分别为 7个月、21个月和 26个月（图 5）。肉眼组织切缘阴性的比例分 别为 85%、46%和 29%。术中有多器官切除，包括腹膜（68%）、胃或肠 （48%）、肝（43%）和胰腺（13%）。随访中位 15 个月后，疾病无进展生存期 有显著组间差异。尽管有众多潜在偏倚对这些结果造成混淆，在随机试验能提 供补充数据之前，该项研究仍提示，伊马替尼治疗有效的患者或仅有局灶进展 的患者应考虑手术切除。 伊马替尼耐药的胃肠间质瘤 伊马替尼长期用药后会发生耐药。耐药 GIST 常会发生 KIT 继发突变，突 变位于为激酶中结合伊马替尼的部位进行编码的基因。约半数继发突变发生于 KIT 外显子 17，可干扰伊马替尼的结合[30]。与伊马替尼耐药有关的另一半突变 可引起其他激酶的活化和伊马替尼代谢增加，罕见情况下可引起靶基因扩增。 疾病进展的 GIST 中约 50%发生此类情况，仅见于转移缓解部位内部或近旁的 一个耐药结节。一项研究中，10 个此类“团块中的结节”中有 8 个可发生诊断 时尚未存在的 KIT 新突变[46]。当大部分转移性疾病都对伊马替尼治疗有应答、 8 只有 1 个结节持续生长时，该耐药结节应考虑手术切除。耐药肿瘤切除后继续 给予伊马替尼，疾病可控制数月至数年，尤其当 GIST原发部位在胃部时[47]。 GIST患者接受伊马替尼 400 mg/d治疗期间发生疾病进展，剂量可增至 800 mg/d。400 mg/d时进展的患者中，5%对大剂量伊马替尼有应答，至少有部分缓 解[48]。此外，还有 30%的患者疾病稳定。如果患者对伊马替尼耐药或无法耐受 伊马替尼，舒尼替尼可作为二线治疗。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制 剂，兼有抗肿瘤和抗新生血管生成的作用。其作用机制涉及对血管内皮细胞生 长因子受体（VEGFR）1、2、3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ、Fms 样酪氨酸激 酶 3受体和 ret原癌基因受体的抑制。一项安慰剂对照的前瞻性随机试验研究了 312 例伊马替尼耐药或无法耐受的患者[49]。据研究者报道，安慰剂组肿瘤进展 的中位时间为 6.4 周，舒尼替尼组为 27.3 周。舒尼替尼组 58%的患者疾病稳 定，安慰剂组为 48%。最终结果显示，即使在安慰剂组患者交叉至治疗组后， 舒尼替尼治疗患者的总生存期仍显著较长。 尚有若干其他治疗方法，包括放疗、射频消融和部分新药。GIST 被认为是 对放疗不敏感的肿瘤，尚无有关放疗效应的前瞻性试验[50]。放疗只用作姑息疗 法，或可用于直肠 GIST。射频消融（RFA）技术多用于治疗 GIST 肝转移。支 持 RFA收益的数据有限，但依据其他类型肝内肿瘤的研究，RFA有可能用于治 疗直径< 3 cm 的病灶[51]。当肿瘤数> 3~5 个时，一般不用 RFA，但可用于伊马 替尼治疗期间疾病稳定或进展的患者。由于 GIST 常见血管丰富，因此肝动脉 栓塞术可用于肝转移患者的姑息治疗。弥散性肝转移患者，每次只能针对半量 的肝脏进行治疗。尽管可成功缩小转移性 GIST 的肿瘤体积，但无证据显示这 种措施可改善生存率[52,53]。 传统化疗的结果并不成功 [54]。尤其是含多柔比星或吉西他滨的联合方案的 缓解率还不到 10% [55,56]。与此相似，异环磷酰胺、依托泊甙或替莫唑胺治疗转 移性 GIST 也无应答[57,58]。由于伊马替尼与舒尼替尼耐药或不耐受之后，传统 化疗药物对 GIST 也无效，目前正在研究若干新的酪氨酸激酶抑制剂。瓦他拉 尼（Vatalanib，PTK787/ZK222584）的作用机制与舒尼替尼类似，已发现其对 伊马替尼耐药的 GIST 有效[59]。另一酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（Dasatinib， 9 BMS354825）可用于治疗外显子 17突变和对伊马替尼耐药的 GIST患者。它也 可抑制 src 激酶，后者是一种下游激酶，可在 KIT 激活后被活化。目前研发中 的另一药物依维莫司可抑制 PI3K-Akt-哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）通路， 该通路可被 KIT受体酪氨酸激酶所激活[60]。 GIST 是胃肠道最常见的间质肿瘤。伊马替尼和现今第二代酪氨酸激酶抑制 剂的应用开创了实体瘤靶向治疗的崭新模式。放射影像学和病理评估对 GIST 的诊断和预后判断至关重要。手术切除联合酪氨酸激酶抑制剂是原发、复发和 转移性 GIST的标准治疗程序。在 GIST的诊断和治疗中采用多学科方法是成功 转归的要素。 参考文献 10 后 前 图 1. PET扫描显示复发性 GIST对伊马替尼治疗的反应。PET扫描示，腹膜复发 GIST （左下）摄取增加（左上）。使用伊马替尼数周后，获得部分缓解，肿瘤体积缩小（右 下），PET 摄取缺如（右上）。[经许可引自 DeMatteo RP. The GIST of targeted cancer therapy: a tumor (gastrointestinal stromal tumor), a mutated gene (c-kit), and a molecular inhibitor (STI571). Ann Surg Oncol 2002;9:831)] 11 生存率 时间（年） 图 2. 原发 GIST 完全切除后的疾病特异性生存率和肿瘤大小（80 例）。[经许可引自 DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000;231(1):51–8] 12 原发局部疾 病 图 3. GIST 的治疗规程。（经许可引自 Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg 2006;244:176） *倘若所有肉眼疾病或所有伊马替尼耐药的疾病可治疗。 术后给予伊马替尼 可切除 手术 复发或转移性疾病 伊马替尼 无法切除或 需要扩大手术方能切除或 存在器官功能障碍的危险 伊马替尼 仍无法切除 若有微转移疾 病，可考虑切 除原发灶，尤 其是有症状时 缓解/ 疾病稳定 局灶进展 弥漫性进展 舒尼替尼 其他新药 手术* 肝动脉栓塞术* 射频消融* 继续使用伊马替尼 13 生存率 时间（年） 图 4. 原发 GIST完全切除后的疾病特异性生存率（80例）。[经许可引自 DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000;231(1):51–8] 14 疾病缓解 20例 无进展生存率 局灶耐药 13例 多灶耐药 7例 手术后时间（月） 图 5. 伊马替尼治疗和转移性 GIST切除后的无进展生存率。[经许可引自 DeMatteo RP, Maki RG, Singer S, et al. Results of tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection for metastatic gastrointestinal stromal tumor. Ann Surg 2007;245(3):347–52] 15 表 1 根据有丝分裂数和肿瘤大小分组的胃和小肠 GIST的转移率或肿瘤相关死亡率 肿瘤参数 长期随访期间疾病进展患者的百分比和转移危险因素的特征 组别 肿瘤大小 有丝分裂数 胃 GIST 空肠和回肠 GIST 十二指肠 GIST 直肠 GIST 1 ≤2 cm 每 50 HPF ≤5 0，无 0 0 0，无 ，无 ，无 2 >2 cm ≤5c m 每 50 HPF ≤5 1.9，极低 4.3，低 8.3，低 8.5，低 3a >5 cm ≤10 cm 每 50 HPF ≤5 3.6，低 24，中等 3b >10 cm 每 50 HPF ≤5 12，中等 52，高 34，高 a 57，高 a 4 ≤2 cm 每 50 HPF >5 0 50 54，高 5 >2 cm ≤5 cm 每 50 HPF >5 16，中等 73，高 50，高 52，高 6a >5 cm ≤10 cm 每 50 HPF >5 55，高 85，高 6b >10 cm 每 50 HPF >5 86，高 90，高 86，高 a 71，高 a a因病例数少，将 3a组与 3b组、6a组与 6b组病例合并。 经许可引自Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: Pathology and prognosis at different sites. Semin Diagnostic Pathol 2006;23:70. 16 表 2 原发局部 GIST手术全切除大样本系列的转归 作者 年份 病例数 原发局部疾病完全切除病例数 中位随访期（月） 复发例数（%） 5年生存率 DeMatteo et al2 2000 200 80 24 32（40%） 54% DSS Wong et al61 2003 108 108 43 42% OS，29% RFS Kim et al3 2004 101 86 36 29（34%） 78% OS Martin et al4 2005 162 162 42 42（26%） 68% RFS Wu et al5 2006 100 85 33 44（44%） 44% DFS Bumming et al6 2006 259 221 38（17%） 缩写 DSS=疾病特异性生存率，OS=总生存率，RFS=无复发生存率，DFS=无病生存率。 经许可引自 Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg 2006;244:176 17 18 表 3 甲磺酸伊马替尼治疗转移性 GIST的试验 试验 分期 年份 甲磺酸伊马替尼剂量（例数） 随访期 疗效反应 疗效评价 PR SD PD EORTC 41,62 I 2001、 2002 400、600、800或 1000 mg/d（35） 8~12个月 51% 31% 8% TTR=1周 MTD=800 mg/d 美国多中心 42,43 II 2002、 2004 400 mg/d（73） 600 mg/d（74） 34个月 67% 66% 16% 18% 17% 8% 组间无差异 EORTC 29 III 2003 400 mg/d（470） 800 mg/d（472） 2年 50% 54% 32% 32% 13% 9% III~IV级毒性占 32% III~IV级毒性占 50% 800 mg/d时 PFS提高（p=0.03） Intergroup 63 III 2003 400 mg/d（350） 600 mg/d（352） 12个月 49% 48% 22% 22% III~IV级毒性占 36% III~IV级毒性占 52% PFS间无差异 缩写 PR=部分缓解，SD=疾病稳定，PD=疾病进展，TTR=至复发时间，MTD=最大耐受剂量，CR=完全缓解，PFS=无进展生存率。 经许可引自 Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg 2006;244:176