17治疗中枢神经系统退行性疾病药

nullnullChapter 17 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS 黎明涛 中山大学药理教研室 蛋白质组学中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 指一组由慢性、进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要疾病包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。病因和发病机制病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中。 兴奋毒性(excitotoxicity) 细胞凋亡(apoptosis) 氧化应激(oxidative stress)等假说受到广泛重视。帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) 临床现： 静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，重者伴有记忆障碍和痴呆帕金森病的病理本质 2. 路易小体形成1. 黑质致密部多巴胺神经元选择性、进行性死亡 帕金森病的病理本质帕金森病研究简史帕金森病研究简史1817年 英国人James Parkinson首次报道 1957年 Carlsson DA 神经递质 Nobel 2000 1960年 Hornykiewicz等发现PD病人基底节DA不足 1967年 Cotzias L-DOPA治疗并取得良好 效果，使L-DOPA被广泛用于治疗PD 1983年 MPTP致人、猴PD 1987年 首例胎脑移植治疗人PD多巴胺的功能多巴胺的功能躯体运动 精神情绪 药物成瘾 学习记忆 内分泌调节 心血管活动DA↑→精神病DA↓→帕金森病null结节-漏斗系统：调节某些激素的释放 。 中脑-皮层系统：主要参与认知、交往、思想、感觉、理解和推理能力的调控。 DA功能↑: 精神病中脑-边缘系统： 主要调控人类的精神活动，与觉醒、记忆、情绪、动机行为调控情绪反应。 DA功能↑: 精神病。 黑质-纹状体系统：主管锥体外系运动功能。 DA功能↓：帕金森综合征。中脑皮层通路 中脑边缘通路 黑质纹状体通路 结节漏斗通路 中枢多巴胺系统多巴胺 合成代谢多巴胺 合成代谢帕金森病的病因帕金森病的病因氧化应激--自由基学说氧化应激--自由基学说 DA代谢自由基神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜功能 正常情况下黑质线粒体中抗氧化物(谷胱甘肽等)可以清除自由基，若消失，则无法清除自由基患病！治疗方案治疗方案补充多巴胺 抑制胆碱能 阻滞自由基形成，抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，减缓神经元的损伤一、 拟多巴胺药 一、 拟多巴胺药 卡比多巴体内过程体内过程 DA不易透过血脑屏障，而L-dopa可以卡比多巴不能透过血脑屏障卡比多巴:L-dopa 1 : 4【临床应用】【临床应用】 L-dopa用于治疗各类型PD病人 (1) 首先改善运动障碍和肌肉强直; (2) 然后改善震颤； (3) 对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。 (4) 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。【作用特点】【作用特点】L-dopa的作用具有以下特点： 起效慢，用药2～3周后才出现症状、体征的改善， 1～6个月后才获得最大疗效； 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。【疗效评价】【疗效评价】应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。 服药6年后，约半数病人失效，只有25％病人仍可获得良好效果。 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。【不良反应】【不良反应】1、早期反应 胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。 心血管反应：部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐。null2、长期反应 运动过多症(hyperkinesia)：在治疗初期出现包括面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各样的摇摆运动。 “开-关”现象(on-off phenomena)：即病人表现正常(开)，而后又出现PD症状(关)，两种现象可交替出现。 精神症状：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。【药物相互作用】【药物相互作用】1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重。 2、抗精神病药阻断DA受体 利血平耗竭中枢DA 都可产生类似震颤麻痹的症状致药源性PD 不宜合用。 左旋多巴增效药 左旋多巴增效药卡比多巴 Carbidopa苄丝肼 Benserazide苄丝肼 的作用与卡比多巴相似。 美多芭 ——苄丝肼: L-dopa 1:4 司来吉兰 Selegiline司来吉兰 Selegiline1、高选择性MAO-B抑 制剂 增强L-dopa的疗效 消除L-dopa所致“开-关”现象 2、抗氧化剂，保护黑质DA神经元MAO-B多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂溴隐亭 Bromocriptine 培高利特 Pergolide 促多巴胺释放药金刚烷胺 Amantadine 二、 中枢抗胆碱药 二、 中枢抗胆碱药 在L-dopa问世前，抗胆碱药（阿托品、东莨菪碱）一直是治疗PD最有效的药物，但外周抗胆碱作用引起的副作用大 对早期PD病人疗效较好 对于因副作用或禁忌症不能耐受L-dopa或多巴胺激动剂治疗的病人，可用抗胆碱药治疗 可用于抗精神病药引起的PD苯海索 Benzhexol苯海索 Benzhexol 又称安坦(artane)，口服易从胃肠道吸收阻断胆碱受体减弱黑质—纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。 对外周抗胆碱作用为阿托品的1/3～ 1/10，不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。苯扎托品 Benzatropine苯扎托品 Benzatropine 又称苄托品（Benztropine），作用与安坦相似。治疗展望治疗展望神经保护药细胞治疗 胚胎干细胞(ESC) 诱导多能干细胞(iPSC)PD 靶标研究PD 靶标研究TH/p-c-Jun重点项目、973、科技部第二节 治疗阿尔茨海默病药第二节 治疗阿尔茨海默病药 随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率逐年上升。 老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)。阿尔茨海默病研究现状 阿尔茨海默病研究现状 病因： 未明 主要表现：认知和障碍 解剖基础：海马组织结构萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍， CNS乙酰胆碱受体变性， 神经元数目减少 主要治疗药物主要治疗药物一、 AChE抑制剂 二、 M受体激动药 三、 神经细胞生长因子(NGF)增强药 四、 代谢激活药一、 AChE抑制剂一、 AChE抑制剂他克林 Tacrine Tacrine是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。【药理作用及机制】【药理作用及机制】 Tacrine具有高度脂溶性极易透过血脑屏障可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE) Ach 还可直接激动M、N型受体 Ach 。 间接证据表明tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。【不良反应】【不良反应】 主要不良反应是肝毒性，尤其是引起转氨酶ALT水平升高，大多可于停药3周内恢复。 其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。石杉碱甲 Huperzine A石杉碱甲 Huperzine A 是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。 石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。加兰他敏 Galantamine加兰他敏 Galantamine 主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。 高度选择性抑制神经元的 AChE，是AChE 的竞争性抑制剂；不受进食和同时服药的影响。二、 M受体激动药 二、 M受体激动药 占诺美林 Xanomeline Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。 服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。三、神经细胞生长因子增强药三、神经细胞生长因子增强药 血管和神经保护药 抑制神经元腺苷重摄取 抑制cAMP分解酶（磷酸二酯酶） 短期改善痴呆症状，长期保护神经 丙戊茶碱 Propentofylline 四、 代谢激活药四、 代谢激活药 GABA的衍生物 直接作用于大脑皮层，激活、保护和修复神经 细胞的作用，提高大脑对葡萄糖的利用率和能 量储备，改善大脑功能。 显著改善轻、中度AD患者的认知能力，但对 重度患者无效 也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍吡拉西坦 Piracetam 思考思考题L-dopa的作用特点是什么？为什么要与卡比多巴合用？ 目前PD药物治疗方案存在哪些不足？研究进展如何？ 如果你是高锟的主治医生，你认为最适合他的治疗方案是什么？null