套细胞淋巴瘤治疗进展

} 综 述 } 癌症进展杂志 2008 年 1 月第 6 卷第 1 期 0NCO LO G Y PR O G R Ess， J an 2008， V 01． 6， No． 1 窿细 胞 淋 巴 瘸 治 疗 进 展 浙 江 省肿瘤 医院化疗 中心 ， 杭州 3 10022 关键词 淋 巴瘤 非霍奇金 套细胞 中图分类号 R 733 ． 4 ／R 730． 5 文献 码 A 套 细 胞 淋 巴 瘤 (m antle cell lym phom a ， M C L ) 是 一 种具有独特生 物学特性 的 B 细胞非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 ( non — H odgkin ’S lym phom a ， N H L )， 约 占全 部 N H L 的 6％ ～ 8％ ¨ J 。 其免疫 表 型 特 征 为 C D 5 ’ 、 C D 4 3 ’ 、 C D 20 ’ 、 C D IO √ ’ 、 C D 23 _ 【 。j ] ， 大多数病例存在染色体 t (1 1 ； 14 ) 易位 和 B cl一 1 重 排 M j， 从 而 导致 细 胞周期素蛋 白 D 1 (cyclin D 1 ) 的过 度表达 ， 此 为 M C L 常见 和 高度特异 的现 象 ， 而 C D 5 一 的病 例非常少 见 。 M C L 倾 向好发 于 老年人 ， 男性 较 女性多见 。 大约 60％ ～ 70％ 的患者诊 断时为 Ⅳ 期 ， 常有结外侵犯 (如骨髓 、 胃肠 道等 )。 M C L 兼有惰性 淋 巴 瘤 和 侵袭性 淋 巴 瘤 的最 差 特 征 ， 它类似惰性淋 巴 瘤 ， 常规 的化疗不 能治愈 ， 但 没有惰性淋 巴 瘤 的惰性病程 ； 相 反 ， 它具有侵 袭性淋 巴瘤较短 的无 进 展 生存 时 间及 总 生 存期 的特点 。 M C L 目前 尚无 的治疗 ， 其 中 位生存时间大约为 3 ～ 4 年 ¨ J 。 近年 ， 随着新药 的开发 、 造血 干细胞技术 的完善及 新 的治疗 方 法 的出现 ， M C L 的 治疗 效果 得 到 了很 大改 善 ， 现将 M C L 的治疗进展作以下综述 。 1 化疗 尽管 M C L 的治疗有许多化疗方案 ， 主要 可 分为 以 下 3 个类型 ： ①标准含 蒽环类 的方案 ， 4 1 如 R — C H O P 方 案 ； ②强 化联合化疗方案 ， 包括 抗代谢类药物 ， 如 R — hyper— C V A D 方案 ； ③ 以 嘌 呤类似物为基 础 的方案 ， 如 R — F C M 方 案 ， 主 要 用 于 挽 救 治疗 。 这 些 方 案 的有 效 率 为 80％ ～ 95 ％ 。 1 ． 1 R — C H O P 诱导化疗 2002 年 H ow ard等¨ 0报告 R — C H O P 方案治疗 初治 M C L 的 Ⅱ期 临床研究 ， 总有效率 (O R R ) 为 90％ ， 完全缓解 (C R ) 率为 4 8％ ， 有 36％ 的患者达 到分 子学 上 的完全缓解 ， 但分子 学 上 完全 缓 解 的患 者未 能 转 化 为 无 进 展 生 存 时 间 (P F S ) 的延 长 。 最近 ， 德 国的 一 项 随机 研究 比 较 了 6 ～ 8个疗程 的 R — C H O P 和 C H O P 方案治疗 122 例 Ⅲ ～ Ⅳ 期 的初 治 M C L 患 者 ， R — C H O P 组 和 C H O P 组 有 效率分别 为 94 ％ 和 75 ％ (P = 0． 015 )， C R 率 分 别 为 34 ％ 和 7％ (P = 0． 00024 )， R — C H O P 组 患 者 有 更 长 的治疗 失 败 时间 (rrrF )， 两 组 分别 为 21 个 月 和 14 个 月 (P = 0． 013 )， 无 生存受益 ， 两 组 的 P F S 和总生 存时间 (O S ) 无 明显 差 异 ， 大部分患者在 2 年 内死 亡 ∞ 0。 因此 R — C H O P 方案仍不 能作为治愈 性方案 。 1 ． 2 R — hyper— C V A D 诱导化疗 美 国 M D 安 德 森 癌 症 中 心 的 R om aguera 等" 0报告 100 例 R - hyper— C V A D 方 案治疗 初 治 M C L ， 患者接受交替的 R — hyper— C V A D 方案和 R 一 综 述 维普资讯 http://www.cqvip.com 综 述 42 癌症进展杂志2008年 1月第6卷第 1期 MTX+Ara—C方案。R—hyper—CVAD方案：利妥 昔 单 抗 375mg／in ，dl；环 磷 酰胺 (CTX) 300mg／m ，2次／日，d2～4；长春新碱 1．4mg／ m 。d5、12；阿霉素 16．6mg／m ，持续滴注， d5～7；地塞米松 40mg／in ，d2～5，d12～15。 R—MTX+Ara—C方案：利妥昔单抗 375mg／in ， d1；氨甲蝶呤300mg／in ，输注2小时，接着氨 甲蝶呤 800mg／m ，输注 22小时，d2；阿糖胞 苷3000mg／m ，每 18小时输注2小时，d3～4。 该组研究未加用移植及维持治疗，97例可 疗效，CR率为 87％，中位随访 40个月，3年 无治疗失败生存率和总生存率分别为 64％和 82％；亚组显示，患者年龄、32-微球蛋白 和胃肠受侵是不良预后因素，年龄 <65岁与年 龄 >65岁的患者相比，3年无病生存率分别是 78％和46％。该方案的治疗相关死亡率为4％， 有4例患者出现骨髓增生异常综合征或急性白 血病。与文献报道相比，该方案的治疗结果鼓 舞人心。虽然如此，不断出现的复发提示经过 高剂量的诱导化疗，仍有一部分患者存在微小 残留灶，需要附加治疗，即维持或／及巩固治 疗，包括干细胞移植支持下的大剂量化疗。 1．3 R—FCM方案 嘌呤类似物联合方案主要用于复发、难治 MCL的挽救治疗，其单药有效率为 33％ ～ 41％ 8 ] ， 与环 磷 酰胺 联 合治 疗 有效 率 达 63％ 【10] 。 近期有随机研究报告利妥昔单抗联合 氟达拉滨、环磷酰胺及米托蒽醌联合组成 R— FCM方案在治疗复发 MCL时疗效好于 FCM方 案 l ，ORR分别为 58％和46％。随后的利妥 昔单抗维持治疗研究显示，维持治疗明显延长 治疗反应时间，利妥昔单抗维持治疗组和观察 组的3、年的总生存率分别为 82％和55％ (P= 0．056)，有边缘性的改善。另有报告氟达拉滨 联合环磷酰胺组成的FC方案加／不加利妥昔单 抗治疗经 CHOP方案治疗后复发的 MCL，有效 率达 75％，中位治疗反应时间为 11个月 ¨。 另一个嘌呤类似物克拉 曲宾 (cladribine，2一 CdA)也有一些小样本的临床研究，与米托蒽 醌联合治疗 MCL，有效率达 100％，中位反应 ONCOLoGY PROGRESS．Jan 2008，v01．6，No．1 时间为 24个月 ；另有报告克拉曲宾联合利 妥昔单抗治疗复发的MCL，有效率为54％，CR 率为21％，中位无进展生存时间 ( rrP)为5．4 个月 。 莸 Ghielmini等 报告利妥昔单抗单药用于初 治和复发的MCL治疗，88例患者接受标准剂量 的利妥昔单抗 4个疗程，12周时评价疗效， ORR为27％，CR率为2％。总的来说，单药利 妥昔单抗不适合治疗 MCL，利妥昔单抗与标准 化疗联合可以提高总缓解率，延长无进展生存 时间。 另外，利妥昔单抗作为化疗后的维持治疗 也显示了良好的前景。Forstpointne等H 报告复 发或难治的 MCL患者经 R—FCM方案化疗后， 有效的患者再次随机分为利妥昔单抗维持治疗 组或观察组，结果显示维持治疗能延长治疗反 应时间。另一个Ⅱ期临床研究入组 22例初治的 MCL，经改良的R—hyper—CVAD诱导化疗后，再 予利妥昔单抗维持，能改善患者的PFS¨ 。 3 放射免疫治疗 放射免疫治疗 (RIT)是将放射性核素与 单克隆抗体进行耦连，将放射性核素导向肿瘤 部位，而周围正常组织的照射量很少。MCL对 放射线高度敏感，故 RIT在 MCL治疗中能发挥 一 定的作用。美国 MD安德森癌症中心报告了 RIT作为复发患者挽救治疗的临床Ⅱ期研究结 果，15例曾接受高剂量化疗或干细胞移植失败 的MCL患者，予单药90Y—ibritumomab tiuxetan 治疗，ORR率为33％，3例患者 CR或不确定 完全缓解 (CRu)¨ 。目前常用的研究方法是 将 RIT作为诱导、巩固治疗的一部分，如美国 东部协作组最近完成的一个 Ⅱ期临床研究，入 组56例初治的 MCL，4个疗程的 R—CHOP化疗 后缓解患者再予 0．4mCi／kg的90Y—ibritumomab tiuxetan治疗 ¨；另一个临床研究为R—CHOP方 案化疗后再予埒 I-tositumomab巩固。这些化疗 维普资讯 http://www.cqvip.com 0NCOLOGY PROGRESS，Jan 2008，Vo1．6，No．1 癌症进展杂志 2008年 1月第 6卷第 1期 43 和 RIT联合的治疗方案安全性尚好，能提高患 者的临床缓解和分子缓解，与单纯的 R—CHOP 方案相比，能否延长患者的rITrP时间和总生存 时间还有待观察，尽管如此，RIT仍给 MCL的 治疗带来了希望。 l4 造血干细胞移植 在MCL的治疗中，高剂量化疗联合造血干 细胞移植作为巩固治疗已被广泛研究，这些研 究有以下几个类型：①标准的自体或异基因造 血干细 胞 移植；② 自体 造 血 干细 胞 移 植 (ASCT)结合利妥昔单抗；③RIT作为ASCT预 处理方案的一部分；④减低剂量强度的异基因 移植。 4．1 比较造血干细胞移植和干扰素的巩固治疗 效果 Dreyling等 报告的Ⅲ期临床研究将 CHOP 类似方案化疗达 CR或部分缓解 (PR)的 MCL 患者随机分为 ASCT巩固治疗组和干扰素维持 治疗组，269例入选，仅 122例可评价疗效。移 植组的CR率为81％，PR率为 17％；干扰素组 的CR率为37％，PR率为62％；移植组中位无 进展生存时间为39个月，干扰素组为 17个月； 移植组的3年无进展生存率明显好于干扰素组， 分别为 54％和 25％ (P=0．01)。亚组分析发 现，CR的患者接受 ASCT更能从中获益。由于 干扰素维持治疗失败的患者能交叉到移植组，2 年总生存率 2组无明显差异，移植组和干扰素 组分别为 86％和82％ (P=NS)，2个治疗组的 生存曲线均未达平台。 4．2 其他有关干细胞移植的临床研究 一 般都是小样本及回顾性研究，但在病人 的处理上仍给我们提供了有用的参考意见。Le． frere等 报告 1组 MCL在诱导化疗达第 1次 CR后接受 ASCT，中位生存时间 >6年，中位 无进展生存时间为51个月。改进移植方案包括 在移植前后增加利妥昔单抗和 RIT。Mange1 等 报告20例MCL，CHOP方案化疗后，在动 员方案中加入利妥昔单抗，在移植后再予利妥 昔单抗维持治疗，3年的 PFS为 89％，而配对 的历史对照组 (无移植)为29％，3年OS分别 为88％和65％。2006年的ASCO会议上，Vose 等 报告80例MCL经标准的蒽环类方案或hy— per．CVAD (M—C) (±R)方案诱导化疗后达 CR或 PR的患者，予 ASCT巩固治疗，hyper— CVAD方案诱导组 (32例)3年的PFS和OS达 97％和78％，取得了令人振奋的治疗效果，与 标准的蒽环类方案诱导相比有明显差异，作者 认为在ASCT前诱导化疗采用 hyper—CVAD (M— c) (±R)方案能改善 MCL的长期无病生存 率。最近 Ritchie等 报告了类似的结果，hy— per—CVAD (M—C)+R方案诱导化疗加 ASCT能 明显改善 MCL生存，13例 MCL患者经治疗达 CR的12例，3年的EFS和 OS均为92％。 用 RIT作为预处理方案治疗 MCL，最早由 Gopal等 发起，其报告采用高剂量 I-tositu． momab、依托泊苷和环磷酰胺作为 ASCT预处理 方案治疗复发的 MCL，有效率为 100％，CR率 为91％，3年的OS和 PFS分别为93％和61％， 无治疗相关死亡。也有90Y—ibritumomab tiuxetan 联合化疗作为预处理方案的报告。 关于异基 因造血干细胞 移植，Kasamon 等 曾报告50例 MCL经干细胞移植 (19例异 基因，39例 自体)，3年 PFS为 51％，异基因 移植和自体移植的PFS无明显差异。Maris报告 非清髓异基因移植治疗 33例复发、耐药 MCL， 预处理方案用氟达拉滨加 2Gy的全身放疗，20 例可评价疗效，ORR为 85％，CR率为75％，2 年的OS和 DFS分别为 65％和 60％，结果认为 非清髓异基因移植治疗 MCL有较高的缓解率和 较低的复发率，是有希望的挽救治疗方案，值 得进一步研究。 _ 5 新药 一 些新药在MCL的治疗中显示有效：①蛋 白酶体抑制剂——硼体佐米；②血管生存抑制 剂——沙利度胺 (反应停)；③roTOR抑制剂 — — ccI一779；④组蛋白去乙酰化酶抑制剂 — — sAHA；⑤其他药物——nav叩irid0l。 5．1 蛋白酶体抑制剂 维普资讯 http://www.cqvip.com 44 癌症进展杂志 2008年1月第6卷第 1期 ONCOLOGY PROGRESS，Jan 2008，VoL 6，№ 1 一 一 一 一 一 ⋯ 一 一 — — ⋯ 一 — — — — — 一 ⋯ 一 一 — — — — — ～ ⋯ 一 ⋯ 一 一 ⋯ 蛋白酶体是细胞调节信号的中心通道，可 以降解和活化包括细胞周期调节蛋白和细胞凋 亡蛋白在内的多种调节蛋白；蛋白酶体抑制剂 通过下调核因子 KB(NFKB)或细胞周期蛋白 和细胞凋亡通路而具有诱导细胞凋亡、化放疗 增敏作用。硼体佐米 (bortezomib)是第一个用 于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，研究 发现其对 MCL也非常有效。Goy等 用硼体佐 米单药治疗33例复发 MCL，剂量为 1．5mg／m ， d1、4、8、11，每21天 1个疗程，最多6个疗 程，29例可评价疗效，其中有效 12例 (ORR 为41％)，6例完全缓解，随访9．3个月，仍未 达中位 TTP时间。Belch等 用一样的方案治 疗29例 MCL，13例初治，ORR为46．4％，中 位治疗反应时间为 1O个月，初治和复治患者的 近期疗效相似。最近 Fisher等 报告一个多中 心的Ⅱ期研究，硼体佐米治疗 155例复发、耐 药的 MCL，141例可评价疗效，ORR为 33％， CR率为 8％，治疗反应时间为 9．2个月，中位 TTP时间为 6．2个月，Ⅲ ～Ⅳ度的不良反应主 要有外围神经毒性 (13％)、疲劳 (12％)和 血小板减少 (11％)。鉴于硼体佐米在 MCL治 疗中的良好活性及耐受性，美国FDA已批准其 用于复发、难治 MCL的治疗；硼体佐米与其他 药物的联合及其在 MCL一线治疗、维持治疗中 的地位正在进一步评价中。 5．2 血管生成抑制剂 沙利度胺 (thalidomide)是另一个治疗多 发性骨髓瘤的药物被用于治疗 MCL，虽然对其 确切的作用机制了解甚少，有研究认为它确实 有一系列抗血管生成及抗炎作用，这可能与细 胞因子合成的变化有关。Kaufmann等 。。报告沙 利度胺联合利妥昔单抗治疗 16例复治 MCL， ORR为 81％ (13／16)，5例 CR，8例 PR，中 位TTP时间为2O个月，提示沙利度胺联合利妥 昔单抗对复发、耐药的MCL有很明显的抗肿瘤 活性。目前正在进行的临床研究有沙利度胺联 合R．CHOP方案及其他方案 (R—PEPC)一线治 疗 MCL，沙利度胺作为诱导化疗后的维持治疗 等。其他抗血管生成的药物，如来利度胺 (1e— nalidomide)、贝划单抗 (bevacizumab)治疗 MCL也正在研究中。 5．3 mTOR抑制剂 mTOR是一个丝苏氨酸激酶，在 PI3K—Akt— mTOR信号通路中位于 Akt的下游，控制着蛋 白质的合成、血管新生和细胞周期的进程。 mTOR抑制剂能够引起细胞周期阻滞，抑制肿 瘤生长。雷帕霉素衍生物 temsirolimus(CCI一 779)每周单药 250mg治疗复发耐药的 MCL显 示有效，ORR为38％，CR率为3％，治疗反应 时间为6．9个月，主要的毒副作用为Ⅲ～Ⅳ度 的骨髓抑制 (81％)，尤其是血小板减少。正在 进行的研究采用低剂量的 CCI-779(每周 25mg) 效果相似，毒副作用明显减少。 5．4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 SAHA是一种口服组蛋白去乙酰化酶抑制 剂，选择性诱导肿瘤细胞分化和凋亡，在 T细 胞淋巴瘤的治疗中显示了活性，与放疗及其他 药物如蒽环类抗生素、蛋白酶体抑制剂有协同 作用，对MCL的治疗作用正在研究中，前期研 究显示能下调细胞周期素 D1。 5．5 其他药物 如flavopiridol是一种大分子多环复合物， 作为激酶抑制剂，在与传统化疗药物联合时， 是一种有效的促细胞凋亡药物。前期研究 na— vopiridol每日50mg／m 推注，连用3天，每3周 重复，治疗初治及复发 MCL显示了中等度活 性 。最近报告的flavopiridol联合氟达拉滨及 利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤及 MCL，在小样本 病人中表现出很好的治疗效果。 l 6 小结 套细胞淋巴瘤的特征不同于其他形态学相 似的淋巴瘤，预后更差，长期生存率很低。目 前尚无标准的有效治愈方案。一线治疗需要剂 量强化方案，如采用 R—hyper—CVAD方案提高缓 解率，通过造血干细胞移植巩固治疗效果。利 妥昔单抗联合诱导化疗及造血干细胞移植均带 来了益处，其维持治疗的作用仍在评估中。一 些新的治疗方法，如放射免疫治疗、新药等， 维普资讯 http://www.cqvip.com ONCOLOGY PROGRESS，Jan 2008，Vo1．6，No．1 癌症进展杂志 2008年 1月第 6卷第 1期 45 无论在套细胞淋巴瘤的一线治疗还是在复发、 难治病人的挽救治疗中均显示了良好前景，应 鼓励 MCL患者进入更多的临床试验。目前， MCL的治疗已到了一个振奋人心的时刻，相 信这个亚型淋巴瘤的治疗结果将会得到明显 改善。 参 考 文 献 1．Andersen NS，Jensen MK，De Nully Brown P，et a1． A Danish population-·based analysis of 105 mantle cell lym-· phoma patients： Incidences，clinical features， 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