基因治疗论文：靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

Ch inese Journal of New Drugs 2010, 19 ( 17) 1527� � 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期d [作者简介 ] � 王燕,女,副主任医师,硕士研究生导师,主要从事肿瘤 的药物治疗与研究工作。联系电话: ( 010) 87788130, E�m ai:l w angyan @ csco. org. cn。 �综述 � 靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展 王 � 燕, 孙 � 燕 (中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,北京 100021) � � [摘要 ] � 传统的化疗治疗晚期非小细胞肺癌已经到了一个平台期, 靶向药物为突破这一 瓶颈 !提供了 行之有效的解决。文中系统回顾了近年来的大型随机临床研究,提供目前靶向药物在晚期非小细胞肺 癌中的应用, 并提出靶向治疗中存在的问题及可能解决的方法。 [关键词 ] � 靶向药物;非小细胞肺癌; 应用规范 [中图分类号 ] R969�1� � [文献标志码 ] A � � [文章编号 ] 1003- 3734( 2010) 17- 1527- 05 Advances in targeted treatm ents for advanced non�sm all�cell lung cancer WANG Y an, SUN Y an (CancerH osp ital, ChineseA cademy of M ed ical Sciences, P ek ing UnionM ed ical College, B eijing 100021, China) [Abstract] � The efficacy o f trad itional chemotherapy for advanced non�sma ll�cell lung cancer becam e to reach a plateau!. Targeted agent m ight be a reasonable w ay to breakou t th is d ilemma. In th is art icle, w e re� v iew ed severa l random ized clinical trials recently published, prov ided practice gu ide lines for targe ted treatmen t of advanced non�sm all�ce ll lung cancer, and then po inted out severa l problems as w ell as some w ays how to overcome them. [K ey words] � targeted agen;t non�sma ll�cell lung cancer; practice gu idelines � � 非小细胞肺癌 ( NSCLC )已成为全球发病率和 死亡率最高的恶性肿瘤。含铂双药化疗方案作为晚 期 NSCLC的标准一线治疗, 有效率仅为 15% ~ 36% , 总生存期 8 ~ 10个月, 1年生存率 30% ~ 40% ,其疗效已经到了一个平台期, 要突破这一 瓶 颈 !,必须转变这种传统的治疗模式, 个体化靶向治 疗为此提供了行之有效的解决方案。 21世纪后分 子靶向治疗进入临床领域,使肿瘤个体化治疗前进 了一大步。尤其是最近几年, 新型分子靶向药物在 肺癌临床实践中取得了显著疗效, 大量临床研究充 分证实了肿瘤分子靶向治疗理论的正确性与可行 性,从美国国立综合癌症网络 (简称 NCCN ) NSCLC 治疗指南可以看出,靶向治疗的范围涵盖一线治疗、 维持治疗以及二线治疗, 这足以说明其治疗范围越 来越宽广。但随之而来的问题更应该引起我们的重 视,如何克服继发性耐药,寻找新的治疗靶点, 以及 如何恰当地筛选受益人群都不容忽视, 个体化治疗 更是我们追求的目标。 1� 靶向药物治疗晚期 NSCLC的规范 越来越多的靶向药物受到广泛关注,但大多数 仍处在临床研究阶段,仅有少数能够进入临床实践。 目前应用的主要靶向药物有两类:一类是小分子酪 氨酸激酶抑制剂 (简称 TK I) , 包括针对皮生长因 子受体 ( EGFR )的吉非替尼 (易瑞沙 )和盐酸厄洛替 尼 (特罗凯 )。另一类是单克隆抗体 (简称单抗 ), 包 括针对血管内皮生长因子 ( VEGF)的抑制肿瘤血管 生长的贝伐珠单抗, 以及针对 EGFR的西妥昔单抗。 NCCN根据各个大型 ∀期随机对比临床研究结果修 改治疗指南, 每半年一次。 2003- 2010年靶向药物 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 17) 1528� 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期d 在 NCCN中扮演了非常重要的角色。 吉非替尼是最早进入临床研究的 EGFR酪氨酸 激酶抑制剂,因其在 IDEAL�1, IDEAL�2研究中对于 复治的 NSCLC在有效率、1年生存期和生活质量方 面取得较好疗效, 2003年美国 FDA批准其作为化 疗失败后 NSCLC的二、三线治疗,后来由于 ISEL研 究中吉非替尼治疗组的生存与安慰剂组相比并无明 显受益而被叫停。而与此同时进行的 BR. 21结果 显示特罗凯与安慰剂相比能够延长化疗失败的 NSCLC患者生存而率先于 2004年进入 NCCN指 南。自此,诸多的靶向药物陆续登上肺癌治疗的舞 台。需要说明的是由于易瑞沙未被 FDA批准, NC� CN中 TK I指特罗凯, 而在中国版 NCCN中, TK I包 括二者。 1. 1� 一线治疗 � 20世纪 90年代后,随着抗肿瘤新 药的出现, 包括长春瑞滨、紫杉醇、盐酸吉西他滨 (健择 )、多西紫杉醇在内的新药与铂类的两药联合 化疗使晚期 NSCLC的有效率和 1年生存率提高了 将近 1倍,因此成为晚期 NSCLC的一线标准治疗。 但 2006年发表的一项新生血管抑制剂治疗晚期肺 癌 ( ECOG 4599 )的临床试验结果改写了晚期 NSCLC一线治疗的历史: 842例非鳞癌 ∀ B期和# 期 NSCLC患者随机分入紫杉醇 +卡铂 +贝伐珠单 抗 (联合组 )和卡铂 + 紫杉醇组 (化疗组 )。结果显 示有效率分别为 27%和 10% ,中位无进展生存期分 别为 6. 4和 4. 5个月, 中位生存期为 12. 5和 10. 2 个月。联合组的中位生存时间第一次超过了 1年的 瓶颈!, 因此被美国 FDA批准, 并在当年列入到 NCCN治疗指南中, 作为晚期非鳞癌的一线治疗方 案。2009年的 FLEX研究纳入了 1 125例 EGFR (免 疫组化 )表达的 NSCLC, 随机进行长春瑞滨 + 顺 铂 +西妥昔单抗 (联合组 )或长春瑞滨 +顺铂 (化疗 组 )治疗,结果显示联合组的总生存期较化疗组明 显延长, 分别为 11. 3和 10. 1个月,因此也被 NCCN 推荐到治疗指南中。此外, 培美曲塞 +卡铂 +贝伐 珠单抗一线治疗晚期 NSCLC的前期临床试验获得 了 55%的有效率,有希望通过大规模随机对照研究 成为一线治疗的候选。 对传统化疗冲击最大的莫过于 IPASS临床研 究,此研究选择不吸烟或少量吸烟的亚裔肺腺癌患 者,随机接受易瑞沙或泰素 + 卡铂一线治疗。其中 易瑞沙组的无进展生存期 ( PFS)明显优于化疗组, 进一步的分层分析显示, PFS受益主要来自 EGFR 突变患者。因此 EGFR�TKI被列入到 NCCN的一线 治疗选择中,前提是必须用于有 EGFR基因突变的 患者。 此外, 血管内皮抑素 ( endostat in, YH�16, En� dostar, 恩度 )为我国生产的重组人血管内皮抑制 素,参一胶囊是从人参中提取的有效单体 (代号 Rg3) ,这两种药物均具有抗肿瘤新生血管的作用。 我国的两项多中心∀期临床研究显示它们与 NP方 案联合具有协同作用, 联合组的生存时间较化疗组 显著延长, 因此也纳入到中国版 NCCN治疗指南中。 1. 2� 维持治疗 � 一线治疗中应用了贝伐珠单抗或 西妥昔单抗的患者应继续用同样的靶向药物维持治 疗至疾病进展。而一线化疗后换 TK I维持仅为 2B 类推荐。 SATURN研究共纳入 1 949例初治晚期 NSCLC患者, 在 4周期一线含铂双药化疗后, 将无 疾病进展的 889例患者随机给予特罗凯或安慰剂治 疗,直至疾病进展。结果显示特罗凯维持治疗组的 PFS及总生存期 ( OS)均比安慰剂组有显著改善。 24周 PFS率分别为 31%和 17%, 生存时间分别为 12和 11个月。其中 EGFR基因突变患者进行维持 治疗的疾病进展风险降低 90% , 而化疗后稳定 ( SD )的患者相对有效 ( CR + PR)的患者从维持治疗 中受益更大,死亡风险下降 28%。 1. 3� 二线治疗 � 在一线治疗期间或之后疾病进展 的患者,单药多西紫杉醇是标准二线治疗药物,其有 效率大约 9%。基于吉非替尼在二线 /三线治疗中 表现出 18% ~ 21%的有效率和大约 50%的疾病控 制率, 因此 2006年被纳入到中国版 NCCN指南中作 为二线用药。后来的 INTEREST研究比较了易瑞沙 和多西紫杉醇二线治疗非选择晚期 NSCLC的疗效, 结果二者无论在有效率还是 PFS和总生存上均不 相上下,但易瑞沙不良反应更容易耐受, 更巩固了其 二线地位。 1. 4� 三线治疗 � 目前没有标准,对于二线治疗中未 用过 EGFR�TK I的 PS0�1分的患者, 可作为三线 治疗。 2� 靶向治疗存在的问题及可能解决的方法 靶向治疗进入临床实践必然导致肿瘤治疗的重 大变革,把肿瘤治疗推向了一个前所未有的新阶段。 Ch inese Journal of New Drugs 2010, 19 ( 17) 1529� � 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期d 但我们也应该清醒地意识到, 靶向治疗给我们带来 诸多欣喜的同时, 也给我们带来了更多挑战。 2. 1� 获得性耐药问题 � 尽管 EGFR基因突变在亚 裔、腺癌和不吸烟或少量吸烟的患者中常见,但在总 体的 NSCLC人群中毕竟是少数,而且这些患者最终 会出现获得性耐药,如出现 T790M突变或在 C�m et 通路上出现突变等。∃ PF299是一个针对泛 EGFR (HER�1, HER�2, HER�4) 的口服小分子 TK I, 其特 点是不可逆结合, 临床前研究提示不仅对 EGFR突 变的肿瘤有效,而且对继发耐药 T790M突变的肿瘤 有效,因此 PF299有可能解决继发耐药的问题。一 项 %期临床研究评估了 KRAS 野生型的晚期 NSCLC经过一个方案化疗和特罗凯治疗失败后进 行 PF299治疗的疗效。 65例患者中 37例女性, 50 例为腺癌。 6周评估时 3例达到 PR, 35例 SD。主 要不良反应为 1 /2级, 包括腹泻 ( 86% ), 乏力 ( 40% ), 皮疹 ( 45% )以及黏膜炎 ( 23% )等。此外 发现患者的症状评分有明显好转, 包括与肿瘤相关 的呼吸困难、咳嗽、胸痛、胳膊 /肩疼。因此提示特罗 凯治疗失败的 NSCLC (包括腺癌和非腺癌 )可能从 不可逆的 TK I�PF299治疗中获益, 进一步的 ∀期临 床研究正在进行。 & C�met抑制剂: C�met扩增提 示 NSCLC预后不良, 对 EGFR�TK I耐药。ARQ 197� 209是 C�met竞争性抑制剂, 一项 %期临床研究纳 入了 167例既往治疗失败, 但未用过 EGFR�TK I的 晚期 NSCLC患者, 随机接受特罗凯 + ARQ 197�209 (联合组 )或特罗凯 +安慰剂 (单药组 )治疗, 结果显 示联合组中位 PFS明显优于单药组 (分别为 3. 7和 2. 3个月 )。且亚组分析显示对 EGFR非优势人群 (野生型 EGFR基因和 K�ras基因突变 )的患者更有 效,提示联合使用 ARQ 197�209可能克服了耐药 ( LBA7502)。∋ 多靶点 TK I: 索拉非尼具有双重抗 肿瘤作用:一方面通过抑制 RAF /MEK /ERK信号传 导通路直接抑制肿瘤生长, 另一方面通过抑制 VEGF和 PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接地抑制肿瘤细胞的生长。由于 %期临床试验 中,索拉非尼对既往系统治疗失败的晚期 NSCLC显 示出 59%的疾病控制率,中位 PFS为 2. 7个月, 中 位总生存期 ( OS)为 6. 7个月。此研究中 1 /3的患 者为三线治疗,因此目前正在进行 ∀期临床试验,探 索化疗和 EGFR�TKI失败后进行索拉非尼治疗的疗 效。另一个多靶点药物凡德他尼可同时作用于肿瘤 细胞 EGFR、血管内皮生长因子受体 ( VEGFR )和 RET酪氨酸激酶。一项临床研究结果比较了凡德 他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的 168例 晚期 NSCLC的疗效。与吉非替尼相比, 凡德他尼明 显地延长了有效率和 PFS (分别为 8%和 1%, 11. 9 和 8. 1周, P = 0. 011)。 2. 2� 寻找新的治疗靶点 � 靶向治疗必须针对明确 的靶点。以 IPASS为代表的多个临床研究已证实, 检测 EGFR基因突变对于提高 TK I的疗效具有重要 意义, 但目前对于存在 K�ras突变的患者尚无有效 的治疗方法,因此寻找新的治疗靶点从而开发新药 显得尤为重要。 EML4�ALK融合基因是近期发现的肿瘤基因, NSCLC患者 ALK基因重排后,与 EML4形成融合基 因,其发生率国外报道为 2% ~ 5% ,我国约 11%, 多 见于非吸烟的年轻男性。前期临床研究提示 ALK 基因突变的患者未能从 EGFR�TK I治疗中获益。韩 国学者报告的一项 (期临床研究, 探讨了 cr izot in ib ( PF�02341066,口服 ALK抑制剂 )对 ALK阳性患者 的疗效。该研究纳入 76例 ALK阳性的 NSCLC患 者,多为接受过多种治疗, 不吸烟 (或轻度吸烟 )的 腺癌患者。结果显示,治疗的客观缓解率 ( ORR )为 57%, 8周疾病控制率 ( DCR )为 87%。患者耐受性 良好, 最常见的不良反应为轻中度胃肠道反应和轻 度视力干扰 ( LBA3)。该药用于 AKL基因突变患者 的二线治疗的∀期临床试验已在进行, 其前景令人 瞩目。 此外,针对肿瘤各个阶段的治疗靶点都在探索 当中, 如针对下游信号蛋白 MAPK, AKT, mTOR等 的抑制剂, 针对肿瘤细胞有丝分裂的抑制剂, 针对肿 瘤细胞侵袭过程的 MMP, FAK, SFK的抑制剂等。 2. 3 � 筛选可能的受益人群至关重要 � 在晚期 NSCLC一线治疗中, 靶向治疗的地位已被广泛认 可,但必须严格掌握适应症。一要筛选出可能有效 的人群,二要剔除可能出现严重不良反应的高危人 群,才能做到在保证安全的基础上提高一定的疗效。 IPASS研究中, EGFR突变患者进行易瑞沙治疗的有 效率高达 71% ,而突变阴性的患者有效率仅 1%, 中 位无进展生存时间分别为 9. 5和 1. 5个月, 因此易 瑞沙作为一线治疗时筛选 EGFR基因突变的人群是 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 17) 1530� 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期d 临床获益的基本保证。尽管 ECOG 4599选择了无 咯血史, 无未经治疗的中枢神经系统转移灶的非鳞 癌患者, 联合贝伐珠单抗组发生 3 /4度出血,咯血以 及治疗相关死亡的风险仍明显高于化疗组。且亚组 分析显示,年龄大于 70岁的患者非但不能从贝伐珠 单抗的治疗中获益,反而有害。 2. 4� 个体化治疗的策略应着重患者的总生存 � 随 着有效药物的不断涌现,晚期 NSCLC患者的生存时 间不仅受益于一线治疗,二线治疗甚至三线治疗将 继续带给患者更多的生存受益。因此, 如何个体化 安排治疗的顺序 (治疗的整体策略 )成为更关注的 课题。NCCN给出了诸多的一线治疗选择及相应的 选择条件,但有时候选择并不是惟一的。比如, EG� FR基因突变是 TK I疗效的预测因素, 但也有可能是 化疗的预测因素。这点从 IPASS研究中化疗组的有 效率可以看出, EGFR基因突变的有效率也比突变 阴性的患者高出 1倍 (分别为 47. 3%和 23. 5% )。 虽然易瑞沙组的 PFS优于化疗组, 且两组的后续治 疗是平衡的, 但两组的总生存却没有出现显著性差 异。2010年 ASCO会议上公布的 TORCH研究结果 与此类似。试验组 (一线用特罗凯,疾病进展后再 用健择 +顺铂化疗 )的总生存反而不如标准组 (一 线用健择 +顺铂化疗,疾病进展后再用特罗凯 ), 分 别为 7. 7和 10. 8个月,说明一线治疗的选择并不是 最重要的,最重要的是合理安排治疗用药的顺序,以 期尽可能延长生存。当然,这还有待于更进一步的 随机对比研究。 3� 展望 肿瘤分子靶向治疗是当今国际肿瘤临床医学最 前沿、最重要的发展领域之一。靶向治疗进入临床 实践必然导致肿瘤治疗的重大变革, 其中最突出的 是治疗的个体化, 而这是我们当前进一步提高常见 肿瘤临床疗效的可能途径之一。个体化治疗的最大 意义在于保证生活质量的同时, 显著提高缓解率和 疾病控制率, 减少不必要的治疗, 并尽可能延长生 存。在对肿瘤个体化治疗理念的认识不断深入和具 体化的背景下,生物学标志物已从转化性研究中的 治疗靶点变为指导肺癌临床个体化治疗的必要元 素,并朝着更加精细和更与临床息息相关的方向 发展。 目前肺癌治疗手段更加丰富有效, 如何合理序 贯应用靶向药物和传统的化疗药物,以使肺癌患者 尽可能从现有的治疗中受益是我们的最终目的。如 果利用生物学标志物, 如用肿瘤组织或血清蛋白质 组学的方式检测肺癌患者基因突变情况 ( EGFR, K� RAS, EML4�AKL, BRCA1, CXCR4等 ), 建立肺癌 分子分期和靶点分型系统, 或建立量化的疗效预测 模型, 将更有利于预测疾病转归和药物疗效, 从而指 导个体化的治疗。BATTLE临床研究根据 11个肿 瘤分子标志物的检测结果给患者进行对应的靶向药 物治疗,获得了较好的结果,说明找准靶点, 使用正 确的药物能够进一步提高疗效。自从靶向药物进入 临床, NSCLC患者的生存时间已有了较明显的延 长,把肺癌变成 慢性病 !的短期目标也逐渐成为 现实。 [ � 参 � 考 � 文 � 献 � ] [ 1] � SUN Y, WANG Y, ZHOU AP, et a l. 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