果糖二磷酸钠治疗急性脑梗死的系统评价

果糖二磷酸钠治疗急性脑梗死的系统评价 刘 芳 翟所迪 赵 蕊 舒 展 关键词 果糖二磷酸钠 急性脑梗死 系统评价 基金项目 本课由北京大学211工程循证医学学 科群资助 (课题编号93000542156033) TheprojectwasfundedbyN~ional“211 Project’’Peking University EBM group (No 93000—242 1 56033) 作者单位 北京大学第三医院药剂科 (北京 100083) 第一作者简介 刘芳，女，主管药师，医学硕士， 以临床药学为主要研究方向。 Email：liufang8—111@163．com 通讯作者，Email：zhaisuodi@263 net 摘 要 目的 评价果糖二磷酸钠 (fructose一1，6 diphosphate，FDP)治疗急性脑梗死的 疗效与安全性。方法 检索MEDLINE、EMbase、Cochrane系统评价和临床试 验数据库、中国生物医学文献光盘数据库、中国期刊全文数据库，收集FDP治 疗急性脑梗死的随机或半随机对照试验。所有检索均截至2006年。对纳入研究 进行质量评价，并用RevMan 4．2软件进行Meta分析。结果 共纳入1 0个随机对 照试验，均为中文，其中9个试验质量为C级，1个试验质量评分为A级。 所有研究均未对远期效果进行评价。在近期疗效上，8个研究的合并分析显 示 ，FDP可明显改善急性脑梗死患者的神经功能缺损 『OR 2．55，95％CI(1．74， 3．74)1。在治疗期间的病死率方面，7个研究的Meta分析显示，FDP组与对照 组差异无统计学意义 『RD一0．01，95％CI(一0．03，0．01)]。1个研究评价了肌力改 善的情况 ，结果显示FDP组患者肌力改善的比例高于对照组 『OR 4．69，95％CI (1．55，14．24)1。1个研究结局指标为欧洲卒中量表评分，经治疗后FDP组评分高 于对照组 『WMD 10．23，95％CI(4．13，16．33)]。1个研究发现FDP组和对照组的 安全性差异无统计学意义 [OR 1．24，95％CI(0．32，4．75)]。未检索到评价FDP用 于急性脑梗死的经济学研究。结论 FDP在短期内可能有助于改善急性脑梗死 患者的神经功能缺损，但对近期病死率的影响与对照组无差异，对远期生存 率、依赖率和神经功能缺损的影响尚不清楚。因此FDP在急性脑梗死中的应用 仍需要进行大规模、高质量、随访时间足够的随机对照研究提供证据。 【{1阳循{止 学杂志，2007，7(4)：283～288． 急性脑梗死是危害我国中老年人身体健康的主 要疾病。急性脑梗死的治疗强调个体化、分期治 疗，在一般内科支持治疗的基础上，可酌情选用改 善脑循环、脑保护、抗脑水肿、降颅内压等措施。 除了早期溶栓、抗血小板治疗等已有循证医学证据 证实有效外，《2005年中国脑血管病防治指南》 指出：使用神经保护剂可能减少细胞损伤、加强溶 栓效果，改善脑代谢，但目前尚缺乏大样本的多中 心、随机、双盲、对照临床试验结果。果糖二磷酸 钠 (fructose．1，6 diphosphate，FDP)是一种在急性 脑梗死中有较多应用的改善细胞代谢药物 ，其有 效性如何，尚无FDP用于急性脑梗死治疗的系统评 价。本研究对FDP治疗急性脑梗死的随机或半随机 对照试验进行系统评价，以了解FDP在急性脑梗死 治疗中的应用价值。 1 资料与方法 1．1 纳入和排除 中国循证医学杂志 2007年第7卷第4期 而 1．1．1 研究 随机对照试验 (RCT)或半随机 对照试验。 1．1．2 研究对象 患者年龄、性别不限。急性定义 为脑梗死发病后30天内。诊断符合全国第四届脑血 管疾病会议制定的标准⋯，并经CT／MRI排除出血 性脑卒中。 1．1．3 干预措施 FDP与安慰剂对照，FDP与空白 对照，FDP~JIJ其它治疗与单用其它治疗对照。FDP 为静脉滴注给药，疗程7～30天。 1．1．4 结局指标 采用下列一项或多项疗效判定 指标的试验均被纳入。① 随访期末 (至少3个月 ) 时病死率、依赖率、生活质量评价。② 随访期末 神经功能缺损评分变化或神经功能缺损改善率。③ 治疗期问的病死率。④ 治疗结束时的神经功能缺 损变化或神经功能缺损改善率。⑤ 不良反应和药 物经济学评价。 1．2 检索策略 于2007年1月1 8日计算机检索MEDLINE 维普资讯 http://www.cqvip.com (1 977～2006)、EMbase(1 977～2006)、 COchrane图书馆临床对照试验资料库 (2006 年第4期 )、中国生物 医学文献 光盘 数据库 (1978～2006)和中国期刊网全文专题数据库 (1994～2006)。以FDP名称的不同表述方法及 相关商品名 (中文：1，6．二磷酸果糖、二磷酸果 糖 、果糖二磷酸钠、瑞安吉、佛迪、依福那 、爱 莎福斯菲娜、达欣能、博维赫、艾欣利尔、长天 欣平、福达平、FDP；英文：Fructosediphosphate， Fructose一1，6 diphosphate，Fructose一1，6 disphosphate， Fructose—l，6 biphosphate，Fructose一1,6 bisphosphate， esafosfina，hexose diphosphate，FDP)以及急性脑梗 死的不同表述方法 (缺血性脑血管病 ，脑梗死 ， cerebral infarction等 )作为主题词、自由词，运用 逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。 手检相关杂志，包括药学、药理学、临床药理 学、神经科等专业。向厂家收集未发表的临床研究 资料。 1．3 资料提取和质量评价 按Juni等[ 】和Cochrane系统评价手册4．2．2版关 于RCT的质量评价标准进行文献质量评价：① 随 机方法是否正确；② 是否采用盲法；③ 是否做到 分配隐藏；④ 有无失访或退出，如有失访或退出 时，是否采用意向治疗 (ITT)分析。所有质量标 准均满足者，发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性 偏倚和测量偏倚的可能性最低，评为A级；如其中 任何一条或多条质量评价标准仅部分满足 (或不清 楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评 为B级：如其中任何一条或多条完全不满足 (未使 用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的高度可 能性，评为c级。由两名评价员独立检索并提取资 料，意见不一致时通过讨论解决。 1．4 统计学方法 采用Cochrane协作网制定的RevMan 4．2软件做 Meta分析。病死率、依赖率以及治疗的有效率等 计数资料用比值比 (OR)或危险度差值 (RD) 作为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差 值 (WMD)作为疗效分析统计量，二者均以95％ cI表示。使用 ：检验进行异质性检验 (检验水准为 a=0．05)。经检验无异质性，采用固定效应模型进 行数据合并分析，计算总的OR、RD或WMD值和 95％CI。如研究间存在统计学异质性，则采用随机 效应模型进行Meta分析。 如数据缺失 、不清楚或者表达方式不符合标 准，评价员尽量与原作者联系获取；对表述不清或 无法分析的数据，联系到原作者之前不采用。 2 结果 2．1 纳入研究的特点和质量评价 共收集gi]42篇已发表的FDP用于急性脑梗死治 疗的临床研究文献，均为中文。未检索~IJFDP用于 急性脑梗死治疗的国外文献。对上述文献进行筛 选，最终纳入10个已发表的研究[。 ，研究的基本 特征和质量评价见表1～2。 纳入的已发表研究其他特征如下： 纳入和排除标准：9个研究[。一5，， ：】采用由中华医 学会全国脑血管病会议制订的 《神经功能缺损评分 标准》，1个研究采用欧洲卒中评分量表[ 。2个研 究列出病例的排除标准[ ， 】。 组问可比性 ：2个研究[ 味 明确报道组问可比 性。6个研究【3_4I8。 】对两组基线情况进行了统计学分 析，有2个研究[s‘12】用表列出组问相关因素的比较， 并给出统计学差异的分析结果。 不 良事件的报道 ：5个研究报道FDP引起41 例 (12．9％)注射局部疼痛 ，均不影响继续治疗 [4-6—10 12] 。 1个研究未观察到不良反应[111，44"研究未 提及不良反应的情况[3,7-91。 纳入研究有一个多中心、随机、双盲、安慰剂 对照试验，用区组随机表进行随机分配，进行了分 配的隐藏。对于两组基线情况，包括年龄、性 别、发病时间、既往史、伴随疾病、病情程度、实 验室检查及伴随用药等方面进行了统计学比较。观 察期共21天，疗效判定指标为神经功能缺损评分， 无远期随访。对于退出例数和原因进行了说明。进 行了不良事件和安全性评价[ 们。 待评价文献4篇：1篇两组除FDP#b，其他治疗 措施可能不一致[13 ；1篇疗效评价时未给出具体数 据[ ；1篇纳入病例中包括脑出血病例，但在疗效 评价时未将脑梗死和脑出血区 51；1篇未找到全 文[ ，和作者联系，未获得回答。 2．2 临床疗效 收集到的所有FDP用于急性脑梗死治疗的临床 研究中，均未随访，未报道远期的病死率、致残率 和依赖率，故无法对此进行疗效评价。 纳入研究中报道了治疗结束时的病死率、神经 功能缺损改善率、肌力改善情况等指标。3个研究 [10-12】报道了治疗期问的死亡人数 ，4项研究[3_416_71结 果的数据表明治疗期问无死亡病例。对7个研究的 Chin J Evid·ba ! ! ! !! WWW．cjebm．org．cn 维普资讯 http://www.cqvip.com 研究 Studies WangYM[ WangDC[ 】 平均年龄 Mean age (years) 64．2 65_3 表 1 纳入研究的特征 TaIble 1 Characteristics of the included studies 干预措施，Interventions 试验组，Trial 对照组，Control FDP 10 g／d 空8／Blank FDP10 g／d 空8／Blank Wang s【 56．0 FDP10 g／d 空8／Blank Ding J[ 】 Xu P【 】 Peng XX[ Fang N【’】 Liu XQ[ 。 63．0 FDP 10g／d 空白／Blank 不详／Unclear FDP 10 g／d 空8／Blank 58．1 FDP 5 g／d 空8／Blank 60．2 FDP 10 g／d 空8／Blank 63．1 FDP 10 g／d 安慰剂：0．9％氯化钠 ／Placebo：0．9％NaC1 Sun Ly[⋯ 52．3 FDP 5—10 g／d 空8／Blank Yang JZ【 59．0 FDP 10 g／d 安慰剂：0．9％氯化钠 Placebo：0．9％NaC1 疗程 Duration (days) 15 10 结局指标 Outco me measures 神经功能缺损改善率 Effective rate in improving neurological deficit 神经功能缺损改善率，不良反应 Effective rate in improving neurological deficit， adverse drug reactions 神经功能缺损改善率，不良反应 Effective rate in improving neurological deficit， adverse drug reactions 20 神经功能评分 (采用欧洲卒中评分量表)，不良反应 European S~oke Scale，adverse drug reactions 7—10 14 15 10 15 10 肌力／Manual muscle test 神经功能缺损改善率，治疗后开始起效时间 Effective rate in improving neurological deficit, timetotake effect 神经功能缺损改善率 Effective rate in improving neurological deficit 神经功能缺损改善率，不良反应 Effective rate in improving neurological deficit， adverse drug reactions 神经功能缺损改善率，血气分析，血液流变学 Effective rate in improving neurological deficit， blood gas，hemorrheological parameters 神经功能缺损改善率，不良反应 Effective rate in improving neurological deficit， adverse drug reactions 根据中华医学会全国脑血管病会议制订的神经功能缺损评分变化，基本痊愈为功能缺损评分减少91％～100％，病残程度为0级；显效为 功能缺损评分减少46％～90％，病残程度为1～3级；进步为功能缺损评分减少18％～45％；无变化为功能缺损评分减少17％左右；恶化为 功能缺损评分不减少或增加18％以上。总有效率为基本痊愈和显效的人数／总人数。 According to the neuro—function deficit score(NFD)established by the National Conference on Cardiovascular Disease ofChinese Medical Association，the effective rate in improving neurological deficit includes 6 scales，i．e．cured，greatly improved，improved，non—improved and worsened．The total effective rate is the number ofcured and greatly improved／total number． 研究 Studies Wan gYM[ Wang DC[ 】 Wang S【 】 Ding J Xu P【 ] Peng XX[ 】 Fang N【’] Liu XQ[ 。 SunL 川 Yang JZ[ 】 随机方法 Randomization procedure UA UA UA UA UA UA 表 2 纳入研究的方法学质量评价 Table 2 Quality evaluation of the included studies 分配隐藏 AIlocation concealment UA UA UA UA UA UA 盲法 Blinding UA UA UA UA UA UA UA UA UA 正确／Adequate 正确／Adequate 双盲／Double-blinding UA UA UA UA UA 单盲／Single-blinding 基线相 性 L。。 ． p， c o 依 m 从 plia 性 n。。 S 等 ca 级leSimilarity at LOss 0f O¨w-up， ，、⋯⋯ 一 ． ． 一 baseline drop-outs／withdrawals 一 UA：不清楚／Unclear；DS：述及／Described；NMT：未述及／Notmentioned 数据进行Meta分析，结果FDP组和对照组差异无统 计学意义 [RD_0．01，95％CI ．03，0．01)](图1)。 8个研究[3-s，s ]的合并分析显示，在常规治疗 中国循证医学杂志 2007年第74第4期 WWW．cjebm．org．cn NM T NM T DS NM T NM T NM T NM T DS NM T NM T NM T NM T NM T NM T NM T NM T NM T DS NM T NM T 的基础上应用FDP后，急性脑梗死患者的神经功 能缺损改善率 (基本治愈和显著进步的人数／总 治疗人数)可明显提高 [OR 2．55，95％CI(1．74， 285 C C C C C C C A C C 协 协 维普资讯 http://www.cqvip.com 3．74)1，与空白对照相比差异有统计学意义 (图 2)。由于刘秀琴等的研究ll0]与其他研究之间质量 评分有明显差异，故分开评价：7项其他研究的结 果为OR 2．77，95％CI(2．09，3．67)；刘秀琴等的研 究结果为OR 1．5 1，95％CI(0．86，2．65)，二者结论 不一致。 1个研究评价了肌力改善的情况l 7j，合并分析 显示FDP组患者肌力改善的比例高于对照组 fOR 4．69，95％CI(1．55，14．24)]。 1个研究结局指标为欧洲卒中量表评分l 6j， 结果为经治疗后FDP组评分高于对照组 fWMD 10．23，95％CI(4．13，16．33)]。 未检索到对FDP组和对照组的药物经济学指标 进行比较的临床研究。1个研究ll0]对两组的不良事 件和安全性进行了比较，结果两组不良事件发生率 差异无统计学意义 [OR 1．24，95％CI(0．32，4．75)]。 3 讨论 本系统评价中，FDP在短期内可能有助于改善 急性脑梗死患者的神经功能缺损，但对于治疗期间 的病死率，FDP组和对照组之间无明显差异。FDP 用于脑梗死治疗的研究设计存在以下不足： 第一、无随访。脑卒中患者的自然恢复过程可 持续到损伤后3个月以上，因此对于干预措施的评 价应至少随访3个月。本系统评价纳入的10个研究 均未进行随访。因此无法评价FDPX~于患者远期的 依赖率和病死率的影响。短期的神经功能缺损改善 不能代表长期情况 ，而医生和患者最关心的是长 期、特别是自然恢复过程结束时神经功能恢复的情 况、患者生存和残疾的情况。但目前的临床研究证 据还不足以回答这个问题。 第二、疗效判定指标不合理。目前脑卒中临床 Study FDP Control RD(fixed) Weight RD(fixed) or sub-category n／N n／N 95％ C1 ％ 95％Cl Xu 0／21 0门9 — 卜__ 4 46 0 00(一0 09，0 09) Yang[’ 0／38 1／42 __I 一 8 92 —0 02(一0 09，0 04) Ding 0／50 0／44 -4 卜 10 47 0 00(一0 04，0 04) Wang‘ 0／56 0／56 一 }- 1 2 53 0 00(一0 03，0 03) Wang[ 0／68 0／64 -I 14 75 0．00(一0．03，0．03) Liu 0／101 1／99 -I · 22 36 ～0 01(一0 04，0．02) Sun⋯ 2／119 4／118 -I 一 26．50 —0．02(一0 06，0 02) Total(95％CI) 453 442 ● 100 00 —0 01(一0 03，0 01) Total events：2(FDP)，6(Contro1) Testfor hete rogeneity：．)f2=1 21，df=6(P=0 98)，I 0％ Testfor ove rall effect：Z：1．08(P：0 28) 一 0 5 —0 25 0 0 25 0 5 Favou rs FDP Favou rs cont rol 图 1 FDP治疗期间脑梗死患者的病死率 Fig 1 The effect of FDP on mortality in the treatment of cerebral infarction Study FDP Control OR(random) Weight OR(random) or sub-category n／N n／N 95％C1 ％ 95％ Cl Fang[ 28／30 20／30 一 E7 7 nn／1口口口E 口、 Wang 35／56 9／56 — 卜__ 1 0．74 8．70(3．56，21．30) Peng 24／40 1 6／40 ——-一 1 0 75 2．25(0．92，5．50) Yang[’ 20／38 1 8／42 一 _-__- 10 92 1 48(0 61，3 58) Wang 47／68 28／64 —{卜_ 1 3．69 2 88(1 41，5 87) Wang ‘ 70／95 50／85 —卜 15 32 1 96(1．05，3．67) Liu 49／101 38／99 ． + 16．70 1 51(0 86，2 65) Sun_．’ 84／119 56／118 十 17 30 2 66(1．56，4．54) T0la J f95％CI) 547 534 ◆ 100 00 2．55(1 74，3 74) Total events：357(FDP)，235(Contro1) Testfo rhete rogeneity： =14 19，df=7(P=0 o5)，I 50 7％ Testfor ove rall effect：Z=4 81(P<0 000 01) 0．01 0．1 1 10 100 Favou rs control Favou rs FDP 图 2 FDP对脑梗死患者神经功能缺损分级的影响 Fig 2 The effect of FDP on neurological deficit in the treatment of cerebral infarction Chin J Evid·based Med，2007，Vo1．7(4) WWW．Cjebm．org．ca 维普资讯 http://www.cqvip.com 试验判效指标大致可分为病理、病损和残疾、生活 能力和残障、生活质量4个水平。生活质量主观性 大，难以测量和评定，很多量表正在研究中；残疾 和生活能力的评定既较客观又对患者意义较大，是 目前世界上最为推荐的脑卒中临床试验主要判效指 标；病理和病损水平的判效指标常作为次要指标。 本研究所纳人的试验均选用疗程结束时的神经功能 缺损评分判定疗效，属于病损水平的判效指标，为 中间替代指标，不是终点指标。这样得到的结果与 患者关系不是很密切，不能真正反映患者的获益。 第 、随机设计可能存在问题。只有一个纳入 研究提到随机的方法 ，其余均未描述随机如何实 施，不能排除随机方法有误或不严谨的可能性。 第四、随机分组的目的是确保各比较组之间的可 比性，由于随机质量不高，各试验组基线情况的比较 显得尤为重要。8个已发表研究中，只有1个研究较为 详细地描述了基线情况，其他研究则较为粗略或者未 描述。基线情况不清楚，也可能造成选择性偏倚。 第五、多数研究未实施分配隐藏。有研究显 示，不隐藏分配方案将直接导致选择性偏倚。在分 配隐藏不清楚的试验中比数降低可被夸大30％，在 隐藏不充分的试验中可被夸大4l％ ]。 第六、多数研究未使用盲法。盲法的使用有利 于结果观察测量的客观性和可靠性。理论上高质量 的临床试验应采用双盲，如果实施困难，也应尽可 能做到盲法评价疗效。本评估纳入的各项研究均未 采用分配隐藏，也未实施盲法，因此，存在选择性 偏倚、实施偏倚和测量性偏倚的可能性。 根据本系统评价的结果，FDP在短期内可能 有助于改善急性脑梗死患者的神经功能缺损，但 对近期病死率的影响和对照组无差异，对远期生存 率、依赖率和神经功能缺损的影响尚不清楚。FDP 在急性脑梗死中的应用仍需要进行大规模、高质量、 随访时间足够的随机对照研究提供证据。在临床证 据不充分的情况下，不应将 FDP作为脑梗死的常 规用药。 参 考 文 献 l 全国第四届脑血管病学术会议．脑卒中患者神经功能缺损评分 标准．中华神经科杂志，l996，29(6)：381～382 The 4 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the quality of the studies and conducted meta．analyse with The Cochrane Coilaboration’ s RevMan 4．2．Results Ten RCTs were included，9 of which were of low quality and only one was graded as high quality． None of the trials reported the number of patients who had died or were dependent at the end of long term follow-up．Atier 7 to 30 days of treatment，improvement of neurological deficiency was associated with FDP compared with placebo or control[OR 2．45，95％CI(1．9l，3．15)1．There was no statistical difference inthe death ratebetweenthe FDP and control groups atthe end of the treatment[RD-0．0l，95％CI(-0．03，0．01)】．One study found that FDP had a similar safety profile[OR 1．24，95％CI (0．32，4．75)】to the control group．None of the trials compared the costs in the treatment groups．Conclusions The quality of the published clinical trials on FDP in the treatm ent of cerebral infarction is poor．FDP may improve short-term neurological deficits，but seems unlikely to decrease mortality．M oreover， we found no evidence to support the long-term efficacy of FDP on mortality,dependency and neurological deficit．Large-scale and high quality clinical trials with sufficient follow-ups are needed to evaluate the role of FDP in the treatm ent of cerebral infarction． Chin J ， d-based Me 2007，7f4)：283 288 Key words Fructosediphosphate；Cerebral infarction；Systematic review Correspondence author,Email：zha~uodi@263．net Chin J Evid-based Med，2007，Vot．7(4) www．cjebm．org．CR 维普资讯 http://www.cqvip.com