抗真菌药(任华益)

null抗真菌药物的进展抗真菌药物的进展任华益 湖南省肿瘤医院主任药师 内 容内 容概述 抗真菌药发展历史 抗真菌药分类、分代及特点 抗真菌药物的作用机制 抗真菌药研究进展 真菌感染分类 临床常用抗真菌药物 治疗中需注意的几个问题null由真菌引起的感染性疾病称真菌病或霉菌病。 分为： 全身性真菌病 皮下性真菌病 浅性真菌病 概述null发病率极高 主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲、口腔或阴道粘膜等 多由表皮癣菌属、发癣菌属、小孢霉属等皮真菌或白念珠菌及其它念珠菌属等引起 指甲的皮真菌感染引起的甲癣 其它皮真菌感染包括头癣、手癣、足癣、体癣、股癣等 酵母菌感染包括鹅口疮、阴道念珠菌病或腋窝、腹股沟、臀沟（包括婴儿尿布疹）等念珠菌感染。浅表性真菌病null诱因： 污物真菌污染的刺伤 其他创伤 分类： 着色真菌病 假霉样真菌病 孢子丝菌病皮下真菌病null治疗难、危害性大、可危及生命 由曲霉菌属、芽生菌属、念珠菌属、隐球菌属等引起 主要侵犯肺、骨、脑膜、肠道等内脏器官和深部组织 引起软组织感染、尿道感染、肺炎、脑膜炎或败血症等 易发于免疫减弱或体弱患者，如AIDS、糖尿病、慢性肾病、肝病或心脏病人，服用免疫抑制剂患者，及带有内在导尿管或假体的患者 由于近年应用免疫抑制剂、肾上腺皮质激素及患有AIDS等上述疾病所致免疫功能低下的个体数目增多，以及广谱抗生素的广泛应用，全身性真菌病的发病率呈明显持续上升趋势全身性真菌病抗真菌药发展历史抗真菌药发展历史早期抗真菌药只能用于浅表感染，经过长期缓慢发展阶段后，50年代后发现了许多抗生素有抗真菌的作用，先后有灰黄霉素、两性霉素B、克念菌素、球红霉素、制霉菌素、曲古霉素等。其中灰黄霉素仅对浅表真菌有效，其他均属深部真菌病用药。但由于毒性过大，除两性霉素B和球红霉素用于全身治疗外，其他只能局部应用。 60年代有了快速的发展，上市药物显著增加。 抗真菌药发展历史抗真菌药发展历史70年代初期发现咪康唑和克霉唑都有广谱的抗真菌作用，深部和浅表真菌均有抗菌活性。克霉唑是第二个用于临床具有全身性作用的抗真菌药物。 由于咪康唑和克霉唑化学结构均带有咪唑基，于是纷起研究类似化合物，成为研究开发最集中的领域。由于这些药物对浅表和深部真菌均有很好的活性，而且毒性低，可口服，耐受性良好等，被认为是抗真菌治疗发展史上的一个里程碑。 先后上市的有益康唑、异康唑、噻康唑、恩康唑、布康唑、联苯苄唑、奥昔康唑、硫康唑、芬替康唑、特康唑、氯康唑、奈康唑、氟曲马唑、拉诺康唑等。 抗真菌药发展历史抗真菌药发展历史80年代初萘替芬的问世为丙烯胺类抗真菌药物发展成为一类具新型结构的合成抗真菌药物拉开了序幕。 80年代后期上市酮康唑，临床口服可以治疗多种深部和浅表真菌的感染，虽依然有肝毒性和抗男性不育等不良反应，但毒性较过去发现的药物为低，被视为抗真菌药物的一大进展。 抗真菌药发展历史抗真菌药发展历史90年代氟康唑和伊曲康唑问世，由于其良好的疗效和低毒性引起了广泛的重视，由于此两药均含有三唑结构，因此90年代的研究重点，由咪唑类转向三唑类化合物。 另外， 90年代初上市了活性更高和毒性更低的萘替芬衍生物特比萘芬和布替萘芬，从而发展成为一类具新型结构的丙烯胺类合成抗真菌药物。 抗真菌药发展历史抗真菌药发展历史90年代至今已合成了许多三唑化合物，其中伏立康唑已于1999年上市，其他先后进行临床I、II、III期试验的有Sch39304、Sch51048、Sch56592、T85841、SDZ89-485、ICI195739、D-0870、ER-30346、沙康唑等，以期得到疗效更好的药物。 抗真菌药发展的趋势是毒性渐低、疗效渐佳。从上世纪五十年代至今，共有约90个抗真菌药先后上市。上世纪五十年代至今，上市抗真菌药分布图 上世纪五十年代至今，上市抗真菌药分布图 抗真菌药分类抗真菌药分类 真菌感染只能用抗真菌药物（anifungal agents）进行治疗。因真菌不同于细菌，为真核微生物，具有由甲壳质和多糖组成的坚固细胞壁和由麦角固醇组成的细胞膜，其生长不被抗细菌药物抑制。 null 目前临床常用的抗真菌药主要包括多烯抗生素类、唑类、丙烯胺类和氟胞嘧啶，大多数可作用于真菌细胞膜的麦角固醇，或与麦角固醇结合而增加细胞膜的通透性，或抑制麦角固醇的合成，通过损伤真菌细胞膜功能而发挥作用。由于哺乳动物细胞膜不含麦角固醇，故抗真菌药仅对真菌具有选择性毒性。抗真菌药分类抗真菌药分类非特异性抗真菌药 碘 酊 水杨酸 十一烯酸 土 槿 皮 酊 苯甲酸大蒜 作为外用治疗药物特异性抗真菌药（按其化学结构分为 6类）特异性抗真菌药（按其化学结构分为 6类）每类药物的特点 每类药物的特点 分类 代表药 作用特点 多稀类 两性霉素B 广谱/肠道不吸收/不透血脑屏障 制霉菌素 嘧啶类 5-氟胞嘧啶 隐球菌/念珠菌/球拟酵母菌感染 吡咯类 咪唑组 咪康唑 广谱/能穿透血脑屏障/除球拟酵母菌外（对其 他真菌均有效） 酮康唑 除热带菌、球拟酵母菌、曲菌外（对其他真菌 均有效） 。 三唑组 氟康唑 除克鲁斯菌、球拟酵母菌、曲菌外（对其他真 菌均有效） 。 伊曲康唑 曲菌效果较好 抗真菌药分代（目前只有吡咯类分代）抗真菌药分代（目前只有吡咯类分代）第一代：咪唑类衍生物 克霉唑、咪康唑、噻康唑等 第二代：新咪唑类衍生物 以酮康唑为代表 第三代：三唑类衍生物 以伊曲康唑和氟康唑为代表 第四代：新三唑类衍生物 活力康唑（伏立康唑） 、 Rovuconazole（BMS207147）、 Posaconazole（SCH56502） 吡咯类每代特点吡咯类每代特点第一代：口服吸收差，血药浓度低，对皮肤癣菌、假丝酵母菌、酵母菌、曲霉、阴球菌均有抑制作用，主要局部应用，且副作用较大。 第二代：口服吸收良好，抗菌谱广，对多种致病真菌有效，如黏膜、阴道假丝酵母菌、孢子菌、须毛癣菌和鼠球孢子菌，但难透过血－脑屏障，对脑部感染疗效不佳，且本品能引起肝毒性及男性乳房增大和抗雄激素等副作用，临床应用受到一定限制。吡咯类每代特点吡咯类每代特点第三代：口服吸收好，不良反应小于酮康唑。伊曲康唑对假丝酵母菌、阴球菌和曲霉有强大的抗菌活性。氟康唑能渗入脑脊液，是治疗脑部感染的良好药物。 第四代：口服吸收好，半衰期长，抗菌谱比第三代广，如：对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌、新生隐球菌和毛孢子菌、曲霉、尖端赛多孢霉、镰刀菌、皮炎芽生菌以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，但对一些接合菌无抑制活性。其不良反应也与其它唑类抗真菌药相似。  null抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制 多 烯 类 与真菌胞质膜上的麦角甾醇结合,使膜分解或增加膜通透性，造成细胞内容物外溢而死亡 丙 烯 胺 类 为角鲨烯环氧酶的非竞争性抑制剂,可导致角鲨烯聚集及麦角甾醇合成受阻,因而影响真菌胞质膜的结构和功能 抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制 吡 咯 类 抑制真菌麦角甾醇生物合成中C-14脱甲基过程,导致麦角甾醇合成中间物羊毛甾醇累积,破坏真菌胞质膜的完整性 棘 白 菌 素 类 为真菌细胞壁合成抑制剂 真菌细胞壁主要以ß-(1,3)-葡聚糖等成分组成 卡泊芬净和阿尼芬净是 ß-(1,3)-葡聚糖合成酶抑制剂 尼可霉素是几丁质合成酶抑制剂 帕地霉素则为甘露聚糖-蛋白复合物抑制剂抗真菌药研究进展抗真菌药研究进展 1、对现有抗真菌药剂型的改进： 两性霉素B多种脂质体 两性霉素B脂质体 两性霉素B脂质复合物 两性霉素B胶体分散体 均为静脉给药，降低了两性霉素的毒性 如： 两性霉素B脂质体肾毒性发生率仅是 原普通制剂的六分之一。 抗真菌药研究进展抗真菌药研究进展伊曲康唑的环糊精剂型 伊曲康唑以羟丙基制成ß环糊精剂型 空腹吸收快，血浆浓度高 生物利用度提高至55% 对深部真菌、曲霉菌感染有效。2、真菌细胞壁抑制剂的研发2、真菌细胞壁抑制剂的研发卡泊芬净 商品名科赛斯，被称为抗真菌的青霉素 对念珠菌和曲霉菌感染有效 疗效及耐受性好，毒性低 与氟康唑、伊曲康唑合用治疗有协同作用； 抗真菌药研究进展抗真菌药研究进展抗真菌药研究进展西洛芬净 对念珠菌和曲霉菌感染有效 其溶血作用仅为棘白霉素的1/10； 3、三唑类抗真菌药进展 3、三唑类抗真菌药进展代表药有氟康唑、伊曲康唑和活力康唑； 其特点为----抗真菌谱广、血浆半衰期长、可在角化组织及肺/脾中蓄积； 因而用于甲癣和全身真菌感染治疗。抗真菌药研究进展 真菌感染分类 真菌感染分类①浅部感染： 又称为“癣”和灰指（趾）甲，真菌主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高。 ②深部感染： 又称为系统性真菌感染，真菌主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，常可危及生命。引起浅表（浅部）感染的主要真菌引起浅表（浅部）感染的主要真菌各种皮肤癣菌 表皮癣菌属、小孢子菌属、毛癣菌属 糠秕马拉色菌 念珠菌 null浅表（浅部）真菌感染常用药null一、灰黄霉素： 【抗菌作用】对各种皮肤癣菌（表皮癣菌属、小孢子菌属和 毛癣菌属）有较强的抑制作用，但对深部真菌 和细菌无效。其化学结构类似鸟嘌呤，故能竞 争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真 菌核酸合成，抑制其生长。 【临床应用】主要用于治疗上述真菌所致的头癣、体癣、股 癣、甲癣等。 【不良反应】常见有恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少 null二、制霉菌素（nystatin） 【抗菌作用】与两性霉素B基本相同，但毒性更大， 不作注射用。 【临床应用】口服用于防治消化道念珠菌病，局部 用药对口腔、皮肤、阴道念珠菌病有效。 【不良反应】较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。 局部用药刺激性小，个别阴道用药可见 白带增多。null三、吡咯类抗真菌药 为合成的抗真菌药。抗菌作用与两性霉素相似，它能选择性抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。 本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在肾功能不全时不需改变剂量。 主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等 。 null1．克霉唑（clotrimazole） 不良反应多见，目前仅局部用于治疗浅表真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。 2．咪康唑（miconazole） 抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。在两性霉素B不能耐受时，作为替代药。局部用药治疗浅表皮肤粘膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素。 null3．酮康唑（ketoconazole）局部外用，对表浅癣菌有强大抗菌力。不良反应有胃肠道反应，血清转氨酶升同，偶有严重肝毒性及过敏反应等 4．氟康唑（fluconazole）局部外用，对表浅癣菌有抗菌力，但不及酮康唑，不良反应在本类药中最低，有轻度消化系统反应，过敏反应，头痛、头晕、失眠。null5.伊曲康唑：口服混悬液和胶囊用于浅表和皮下的真菌感染；不良反应有轻微的消化道不适，如腹泄、恶心、呕吐等；本品在国内应用曾引起肝损害数十例，一开始表现为胃纳不佳，恶心等类似传染性肝炎症状，及时停药可恢复。少数患者仍继续服药，导致肝损害发展，并在停药后继续恶化，造成数名死亡。故应在用药期间监测肝功能。有肝病史者禁用本品。妊娠禁用。本品对肝酶的影响较酮康唑为轻，但仍应警惕发生肝损害。可出现低钾血症和水肿。 四、烯丙胺类抗真菌药四、烯丙胺类抗真菌药广谱抗真菌药。选择性抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，具有抗真菌药活性高和毒性低的特点。 1.萘替芬（Naftifine): 为浅表抗真菌药，兼有抗炎作用。 2. 特比萘芬（Terbinafine): 可外用治疗浅表足藓和股藓。引起系统性（深部）感染的主要真菌引起系统性（深部）感染的主要真菌念珠菌——其中白念常见，54%左右 曲霉菌——有增加趋势 隐球菌 组织胞浆菌null 常见真菌的显微镜观 念 珠 菌 黄曲霉菌 隐 球 菌 毛 霉 菌 烟曲霉菌各种念珠菌感染所占的比例各种念珠菌感染所占的比例null系统性真菌感染高危患者系统性真菌感染高危患者长期重度中性粒细胞减少(血液病/肿瘤) 干细胞移植 实体脏器移植 艾滋病患者 长期留置插管的免疫缺陷患者 高危环境 长期抗生素和/或皮质激素的应用（如肿瘤病人连续使 用头孢王3天，则可能继发真菌感染）系统性真菌感染患者逐年上升系统性真菌感染患者逐年上升美国NNIS系统统计的美国院内真菌感染的发病率变化趋势；北京协和医院感染科病房1980～2000年间真菌感染发病情况的变化趋势北京协和医院感染科病房1980～2000年间真菌感染发病情况的变化趋势中华内科杂志2002年7月第41卷第7期系统性真菌感染的治疗原则系统性真菌感染的治疗原则预防性治疗 中性粒细胞减少症患者 骨髓移植 肝脏移植 艾滋病 早期预治疗 特别是曲霉病，对预后非常必要 经验性治疗 高危因素，对广谱抗生素无反应的发热患者 确定性治疗 阳性真菌血培养、组织培养系统性（深部）真菌感染常用药系统性（深部）真菌感染常用药null一、两性霉素B： 静脉用药：开始静脉滴注时先试以1～5mg或按体重一次0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至一次0.6～0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。 鞘内注射：可取5mg/ml的药液1ml，加5%葡萄糖注射液19ml稀释，使最终浓度成250ug/ml。注射时取所需药液量以脑脊液5～30ml反复稀释，并缓慢注入。鞘内注射液的药物浓度不可高于25mg/100ml，pH值应在4.2以上。 null二、氟康唑： 静脉滴注，成人 （1）播散性念珠菌病：首次剂量0.4g，以后一次0.2g，一 日1次，持续4周，症状缓解后至少持续2周。 （2）食道念珠菌病：首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一日 1 次，持续至少3周，症状缓解后至少持续2周。根据 治疗反应，也可加大剂量至一次0.4g，一日1次。 （3）口咽部念珠菌病：首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一 日1次，疗程至少 2周。 （4）念珠菌外阴阴道炎：单剂量，0.15g。 （5）隐球菌脑膜炎：一次0.4g，一日1 次，直至病情明显好转，然后 一次0.2～0.4g，一日1次，用至脑脊液病毒培养转阴后至少10～ 12周。或：一次0.4g，一日2次，持续2天，然后一次0.4g，一 日1次，疗程同前述null三、伊曲康唑： 静脉滴注， 400mg/天，连续2天，之后200mg/天，连续5-12天，序贯服用口服液400mg/天，连续14天。null四、5－氟胞嘧啶(5-Flurocytosine) 常与两性霉素B或咪唑类药物联合应用，剂量50～150mg/d，分3～4次口服，亦可用1％5－氟胞嘧啶注射液静脉滴注。 治疗中需注意的几个问题治疗中需注意的几个问题 1、抗真菌应采取综合性治疗 清除感染灶 增强免疫（细胞免疫、营养代谢） 抗生素合用问题 有确凿证据为单纯真菌感染应停用抗生素！ 临床资料提示：大多为双重感染（有文献一组病例49例中双重感染45例，占91.8%，而另组50例均为双重感染）此时可并用窄谱抗生素。 null 2、毒副作用的监测 妊娠/授乳妇女：仅限于危及生命的深部真菌感 染，因大剂量抗真菌药可致畸。 2岁以下儿童： 不推荐使用。 严重肾功能不全者：禁用两性霉素B，可减量使用两性霉素B 脂质体；氟康唑用量应按肌酐清除率酌减；肌酐清除率<50ml/min禁止伏立康唑静注但可口服，<30ml/min禁用伊曲康唑。 null 中、重度肝功能不全者：慎用两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑；卡泊芬净,Caspofungin,首剂70mg/d,以后35 mg/d；长期用药者，如出现恶心、疲乏、伴灰白色粪便、棕色尿或黄疸等肝毒性症状时，应立即停药。 配伍禁忌/注意事项：不可同特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、米哒唑伦、三唑伦同期服用；利福平、苯巴比妥、苯妥英钠可使伊曲康唑血浆浓度降低；而伊曲康唑可使环孢菌素的血药浓度升高。 null 3、停药问题： 病灶被清除、体征消失、体温及白细胞计数与分类正常５天； 中枢感染至少用药半年； 使用两性霉素Ｂ者，总剂量３-５克。 null谢谢