幽门螺旋杆菌致病机制与治疗研究进展

幽门螺旋杆菌致病机制与治疗研究进展 王见义1 ,康正祥2 (1. 上海中医药大学 ,上海 　200032 ;2.上海曙光医院 ,上海 　200021) 作者简介 :王见义 (1972 - ) ,男 ,上海中医药大学在读硕士研究生 ,主要从事脾胃病的临床与研究。 　　摘 　要 : 幽门螺旋杆菌 ( HP)已被世界卫生组织定为导致慢性胃炎、胃癌等胃部疾病的主要致病因 素。但对 HP 的确切致病机制及有效的治疗仍在不断研究和探索之中 ,进一步研究 HP 的致病机制和最 佳治疗至为重要。 关键词 : 幽门螺旋杆菌 ;病机 ;治疗 ;综述 中图分类号 : R516 　文献标识码 : A 　文章编号 : 1003 - 8450 (2000) 04 - 0036 - 03 　　早在一个世纪前 ,就有人报道 :人胃内存在细 菌 ,但一直未能受到重视〔1〕。直到 1984 年澳大利 亚学者 Warren 和 Marshall 首次报道了在慢性胃炎 病人粘膜活检中发现并培养出幽门螺旋杆菌 ( He2 licobacter Pyloyi , HP)〔2〕后 ,引起了国际上的广泛 关注 ,并推动了研究 HP 的热潮。大量研究资料表 明 , HP 感染与诸多消化系统疾病的发病关系密 切 ,并针对 HP 治疗获得良好疗效。本文就 HP 的 临床研究进展作一综述。 1 　HP 的致病物质及可能致病机理 111 　HP 的粘附与定植 　 HP 呈螺旋形 ,具有鞭毛结构 ,可在粘液中自 由泳动 ,同时鞭毛尚能使其与粘液层发生亲和性 吸附。HP 在粘液上具有靶位 ,可与上皮细胞及粘 液的糖蛋白和糖酯靶位结合 ,较稳定地栖居在粘 膜上皮局部。HP 与胃粘膜上皮细胞直接粘附〔3〕, 这种粘附方式有两种 :一种是细菌与上皮间保持 一定的间距 ,借众多的细胞细丝网状结构使两者 相互粘附 ;另一种是 HP 的部分细胞壁与上皮细胞 的细胞膜直接粘附 ,形成“接触垫座样”结构 ,使微 绒毛脱落 ,细胞骨架破坏〔4〕。 112 　HP 的酶类致病物质及致病机制 HP 可产生多种酶类及代谢产物 ,形成对人体 胃粘膜上皮细胞的破坏。 112. 1 　尿素酶 HP 能产生大量尿素酶 ,其活性比普通尿素酶 强 10～100 倍 ,尿素酶基因存在多形态 ,不同的 HP 菌株产生的尿素酶水平不一 ,胃癌患者中分离出 的 HP 菌株产生高水平尿素酶。尿素酶可将尿素 分解成氨和 CO2 ,氨围绕在 HP 周围以中和胃酸 , 使其能在高酸环境中正常生存。尿素酶对粘液和 胃细胞都有直接损害作用 ,而分解的氨的集聚又 可破坏胃粘液层的梯度 ,使 H + 向胃粘膜返流 ,导 致组织损伤 ,同时能增强空泡毒素的毒性 ,引起胃 粘膜微循环障碍 ,诱发胃粘膜细胞自杀 ,与 HOCL (Cl 和活性嗜中性 WBC 释放的 O2·的化合产物)化 合生成对粘膜细胞有直接毒性的 NH2CL 。 112. 2 　细胞毒素与细胞毒相关基因 A〔5〕 由 HP 产生的细胞毒素是一个 100 KD 的大分 子 ,又称空泡毒素 (Vacuolating Cytotoxin VacA) ,是 引起细胞空泡变性的毒性蛋白。CagA 的确切作用 尚不清楚〔6〕,根据 HP 能否表达 VacA 和 CagA 可 以把 HP 菌株分为 Ⅰ型和 Ⅱ型 , Ⅰ型菌株能表达 VacA 和 CagA , Ⅱ型则不能表达。所有 HP 菌株均 含 VacA 基因 ,但仅部分菌株表达 VacA 蛋白。 112. 3 　过氧化氢酶 体外提纯的过氧化氢酶与 H2O2 在辅助因子 如氯化物等卤族元素作用下形成醛类后具有很强 灭菌能力。但 HP 产生的过氧化氢酶则是一种主 要的保护酶 ,它能使 H2O2 被分解成水 ,为其创造 生成环境 ,免遭杀灭。 112. 4 　磷脂酶 ( PL) 细胞膜含磷脂双层 ,HP产生 PLA 和 PLC ,前者 分解磷脂第 2 个碳原子上的长链脂肪酸 ,后者分解 第 3 个碳原子上的磷酸盐 ,分解后的产物均不能组 成正常的磷脂双层 ,从而影响上皮细胞的完整性 , 使细胞受损 ,同时胃粘膜表面的疏水性降低。 112. 5 　蛋白酶 正常胃表面不溶性粘液是以蛋白为支架附着 许多糖链的粘蛋白。将胃粘膜表面的粘液与 HP —63— 第 17 卷 第 4 期 2000 年 12 月 　　　　　　　 甘 肃 中 医 学 院 学 报 J1GANSU COLL EGE OF TCM 　　　　　　　Vol. 17 　No14Dec1 2000 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 过滤液共同孵育后可出现降解的粘蛋白。表面 HP滤液含有蛋白酶 ,此酶能破坏胃粘液层的完整 性 ,使粘液易于溶解 ,疏水性胃粘膜易被胃酸和胃 蛋白酶损害。 113 　HP 的诱导与激化作用 HP 感染后 ,HP 与宿主相互作用 ,诱发局部炎 症 ,激发自身免疫反应。诱导胃粘膜上皮细胞增 殖和凋亡 ,影响一些胃肠激素的合成、分泌和释 放 ,破坏损伤因子和防御因子间的平衡。 113. 1 　炎症反应 HP 感染诱导胃粘膜上皮细胞产生 IL - 8。 HP 产生的趋化因子和 IL - 8 趋化中性白细胞、单 核巨噬细胞等炎性细胞浸润。炎性细胞产生和释 放包括活性氧等在内的炎性介质 ,在其邻近的胃 上皮细胞产生氧化应激 ,VitC 等抗氧化剂可中和 这种氧化应激。但 HP 感染时胃液中 VitC 含量却 降低 ,这种氧化物与抗氧化物的不平衡可影响基 因表达和诱导 DNA 损伤。强烈的炎症反应不能 清除细菌 ,相反可造成胃粘膜损伤。炎症所致的 胃粘膜损伤可导致胃粘膜萎缩、肠化以及与胃癌 发生有关基因的突变〔7〕。HP 感染后胃粘膜中炎 症反应的程度与 HP 菌株毒力和缩主的反应性密 切相关。 11312 　抗原模拟 有研究表明 ,胃炎患者的胃粘膜中有抗体包 裹的 HP ,并有中性粒细胞浸润。可见慢性胃炎的 组织病理学改变与机体对 HP 的免疫反应有关。 HP产生的低分子多肽趋化因子体外能吸引单核 细胞和中性粒细胞 ,在吞噬细胞接触到 HP 的脂多 糖后 ,能表达主要组织相容性复合物 Ⅱ类抗原和 IL - 2 受体。 113. 3 　细胞增殖和凋亡 HP 感染可诱发胃上皮细胞不同的增殖和凋 亡。这种增殖和凋亡的改变可能是造成不同疾病 结局的原因〔8〕,即细胞增殖/ 凋亡速率保持平衡时 仅产生单纯胃炎 ,细胞凋亡水平增高可产生萎缩 或溃疡 ,反之则可能发生癌肿。在慢性浅表性胃 炎 —萎缩性胃炎 —肠上皮化生 —异常增生 —癌变 的过程中 ,HP 可能在前期诱导胃粘膜上皮细胞凋 亡 ,而在后期则呈现出抑制上皮细胞凋亡的倾向。 113. 4 　细胞因子和胃肠激素 细胞因子是指机体的免疫细胞和非免疫细胞 合成和分泌的一组具有广泛生物活性的分子多 肽 ,它们调节机体多种细胞的生理功能。近年来 研究表明 ,众多细胞因子如 IL - 1 , 6 , 8 , 10 , 12 , TFN - a , IFN - r 等参与 HP 的致病过程 ,其中 IL - 1 , IL - 8 , TNF - a 主要参与炎症反应。IL - 1 是 一系列炎症反应中最早产生的细胞因子 ,为强有 力的胃分泌抑制剂 , IL - 8 是在 IL - 1、TNF、脂多 糖等刺激下产生的细胞因子 ,对炎症具有双向调 节功能 ,既有促炎作用 ,又有抗炎作用 ,其功能的 发挥取决于所处的位置以及与粘附分子间的作 用〔9〕。TNF - a 通过与其受体结合而发挥作用 ,为 一种促炎症蛋白 ,在 HP 致炎过程中起重要作用。 另外亦有报导提示在慢性萎缩性胃炎患者体 内 NO 代谢异常 ,氧化和抗氧化平衡严重失调 ,氧 自由基反应和脂质过氧化反应病理性加剧 ,且与 HP 检出量呈正相关〔10〕。 总之 , HP 感染致病的机理是一个综合的较为 复杂的过程 ,是多因素作用的结果。 2 　HP 的治疗 211 　HP 治疗的指征 HP 在普通人群中的感染率很高 ,但并不是所 有 HP 阳性者均应接受 HP 根除治疗 ,有些人终身 携带 HP ,但并未发现有发病的临床表现 ,只有在 下列情况下 HP 阳性者才需根除治疗 :消化性溃 疡、慢性活动性胃炎、MAL T 淋巴瘤、功能性消化 不良患者症状严重者、胃癌高发区的慢性萎缩性 胃炎。 212 　HP 的治疗 212. 1 　HP 的西医治疗 HP 根除的治疗 :在根除 HP 感染时 ,联合 用药的效果远较单味药效强 ,且复发率和耐药性 问题均下降。目前临床使用的方案较多 ,除标准 三联疗法 (铋剂 + 甲硝唑 + 四环素 14 天) 外 ,更流 行以质子泵抑制剂 ( PPI) 为基础的三联疗法 , PPI 具有强烈的抑酸作用 ,可使 HP 对克拉霉素等抗生 素高度敏感 ,增强其临床疗效。常用的治疗方案 有 :奥美拉唑 20 mg + 克拉霉素 500 mg + 甲硝唑 400 mg ,每天 2 次 ,共 7 天。奥美拉唑 20 mg + 阿 莫西林 1000 mg + 呋喃唑酮 100 mg ,每天 2 次 ,共 7 天。兰索拉唑 30 mg(每天 1 次) + 克拉霉素 250 mg(每天 2 次) + 替硝唑 500 mg (每天 2 次) ,共 7 天。 —73— 第 17 卷 第 4 期 2000 年 12 月 　　　　　　　 甘 肃 中 医 学 院 学 报 J1GANSU COLL EGE OF TCM 　　　　　　　Vol. 17 　No14Dec1 2000 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 212. 2 　HP 的中医治疗 HP 与中医发病 　祖国医学没有提及 HP 的概 念 ,依其感染后的临床表现可属于中医“胃脘痛”、 “胃痞”、“嘈杂”等范畴。多数学者认为 ,脾胃虚弱 是本病的重要基础 ,病邪乘虚而入 ,呈虚实错杂、 正虚邪恋之证。所谓“两虚相得 ,乃客其形”。陈 芸芸〔11〕等认为脾胃虚弱是本病发病的主要病机 , 局部病机是湿热中阻 ,发病特点是“本虚标实”。 有人认为脾胃虚弱为本 ,久之正气亏乏 ,行血无 力 ,致气虚血瘀是 HP 感染慢性胃病的主要病机。 单味中药的研究 　宋希仁〔12〕研究表明 :大黄 有很强抗 HP 作用 ,其醇提取物优于水提取物 6 倍 多 ,用大黄醇提片和痢特灵治疗 HP 相关性胃炎 73 例 ,其 HP 清除率分别为 88. 6 %和 70. 0 % ,临 床总有效率和症状缓解天数大黄都优于痢特灵。 张琳〔13〕等通过单味药抑菌实验 ,发现黄连、大黄、 桂枝对 HP 高度敏感 ,乌梅、延胡索呈中度敏感 ,三 七、厚朴、党参敏感。多种试验表明 ,清热解毒、去 湿化浊药如大黄、黄连等临床和实验都具有较好 的清除 HP 的作用。 HP 的辨证治疗 　俞兴群〔14〕将 86 例 HP 相关 萎缩性胃炎 ,辨证分为 4 型治疗。痰热互结型治以 清热化痰 ;肝胃气滞型治以疏肝和胃 ;脾虚湿蕴型 治以健脾渗湿 ;胃阴不足型治以养阴益胃。上述 四型均加木香、黄连。结果 : 显效 34 例 ( 70. 83 %) ,有效 11 例 (22. 92 %) ,总有效率 93. 75 %。 有人对 69 例 HP 相关萎缩性胃炎患者进行辨证论 治 ,脾胃虚寒型治以健脾和胃 ,温中止痛 ;胃阴不 足型治以滋养胃阴 ;肝气犯胃型治以疏肝理气 ,和 胃止痛 ;肝胃郁热型治以清肝和胃。结果 69 例中 疼痛缓解、诸症消失 63 例 (89. 9 %) , HP 清除者 6 例 (88. 4 %) 。 专方治疗 　①辛开苦降法 :柴可夫〔15〕用半夏 泻心汤治疗 HP 相关性胃炎 72 例 ,并与西药痢特 灵组对照 ,结果半夏泻心汤组疗效高于痢特灵组。 戴爱英〔16〕用半夏泻心汤胶囊治疗 HP 相关性胃炎 82 例 ,对照组用丽珠得乐胶囊 ,治疗 45 例 ,结果在 症状疗效方面 ,治疗组总有效率为 89. 0 % ,对照 组为 53. 4 % ;胃镜及病理改变方面 ,治疗组有效 率为 79. 3 % ,对照组为 77. 8 % ; HP 清除方面 ,治 疗组有效率为 73. 2 % ,对照组为 57. 8 %。②清热 解毒法 :马明伟〔17〕等用红藤愈萎理胃汤治疗 HP 阳性慢性萎缩性胃炎 30 例 ,结果萎缩性胃炎总有 效率为 83. 4 % , HP 总有效率为 96. 7 % ;对照组 (丽珠得乐冲剂、庆大霉素片、甲硝唑) 30 例 ,萎缩 性胃炎总有效率为 83. 4 % , HP 总有效率为 46. 7 %。二组治疗萎缩性胃炎疗效相当 ,临床疗效有 非常显著差异。③益气活血法 :遵从“久病入络” 之说 ,有学者认为气虚血瘀为 HP 感染的病理基 础 ,主张以益气活血、调理脾胃为法 ,以改变胃粘 膜血循环 ,调节机体免疫力 ,改变 HP 的寄居环境。 钟伟润〔18〕等用衍化四君子汤并设对照组 (甲硝唑 和维酶素) ,结果治疗组 HP 清除率为 54. 1 % ,总 有效率为 88. 2 % ;对照组分别为 37. 5 %和 72. 2 % ,二者均有显著性差异 ( P < 0. 05) 。 212. 3 　HP 的中西医结合治疗 姚希贤〔19〕用“灭 HP 煎剂”(党参、木香、厚朴、 丹参、乌梅、黄连、牡丹皮等) 治疗消化性溃疡与西 药二联 (铋剂 + 痢特灵)对照 HP 清除率 ,结果根除 率为 87. 5 %与 75. 0 % ,疗效相同。中西药三联 (铋剂 + 甲硝唑 + 灭 HP 煎剂) 的疗效与西药三联 (铋剂 + 甲硝唑 + 阿莫西林) 组疗效亦相同 ,中西 药四联的疗效更佳 ,认为中西药合用可使疗效提 高 ,副作用减少 ,溃疡的愈合质量提高。常可敏〔20〕 用中药养胃冲剂和西药三联疗法 (庆大霉素 + 甲 硝唑 + 得乐) 治疗 HP 相关性胃炎 ,结果症状缓解 率 94. 5 % ,明显高于对照组 31. 25 %( P < 0. 01) , 治疗组 HP 根除率 74. 5 % ,对照组 73. 8 % ,差异 无显著性。 目前对 HP 感染引起消化系统疾病的研究已 深入到分子、基因水平 ,从病因、病理、病机、治疗 等多方面进行观察 ,使人们对 HP 致病有了一个系 统的认识。但是 ,许多具体的事情诸如 HP 感染的 致病危险性有多大、HP 感染的辨证标准、药物疗 效判断、对照组的可比性、动物模型的建立等均有 待进一步研究。随着对 HP 更深入的了解 ,临床中 应用中西医结合根治 HP 感染将具有广阔的前景。 参考文献 : 〔1〕郑芝田. 胃肠病学. 第二版. 北京 :人民卫生出 版社 ,1995. 〔2〕Marshall BJ . 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(收稿日期 :2000 - 07 - 18) 老年期痴呆病临床研究进展 钱 　斐 (天水市卫生学校 ,甘肃 　天水 　741000) 作者简介 :钱斐 (1974 - ) ,男 ,医学学士。从事老年病、中医内科疾病的防治研究工作。 　　摘 　要 : 从老年期痴呆的辨证论治的治法、针灸及其他疗法三个方面综述了其研究及应用的概况。 认为虽然在辨证论治上取得了独特疗效和优势 ,但目前应在科研、研究手段方面进行更深层次的研 究。 关键词 : 痴呆 ;老年期 ;综述 中图分类号 : R749. 1 　文献标识码 : A 　文章编号 : 1003 - 8450 (2000) 04 - 0039 - 03 　　老年期痴呆是一组慢性进行性精神衰退性疾 病 ,是获得性智能损害的脑器质性征。属祖国医 学“呆病”、“癫疾”或“郁证”等范畴。随着人口老龄 化的日趋明显 ,老年期痴呆的发病率有所上升 ,中 医药对本病的治疗取得了良好的效果 ,现将近年 来有关中医药临床治疗研究概述如下。 1 　辨证论治 对本病的辨证论治 ,通常分虚、实两类 ,实证 多为痰盛血瘀 ,虚证多责之于脾、肝、肾。王恒 松〔1〕分虚实两类六型 :脑髓不足证用补肾益髓汤 —93— 第 17 卷 第 4 期 2000 年 12 月 　　　　　　　 甘 肃 中 医 学 院 学 报 J1GANSU COLL EGE OF TCM 　　　　　　　Vol. 17 　No14Dec1 2000 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.