药源性疾病

null药 源性疾病 药 源性疾病 一、概述一、概述 药源性疾病:是药物作用到人体发挥药理作用时,有时产生一些与治疗作用无关的反应,进而造成机体产生某些病理性变化,在临床上表现出各种症状,这种疾病叫做药源性疾病。 四环素牙。 链霉素耳聋。 吗啡依赖性。 青霉素过敏性休克一、概述一、概述1 国内外发生的药害事件： 1870～1890年氯仿麻醉造成猝死事件。 1922年 砷凡钠明造成黄疸。 1937年 美国有107例死于磺胺醑剂。 1961年 震憾世界的反应停(Thalidomide)事件 1998年 PPA事件 2001年 拜斯亭事件 2002年 梅花K事件一、概述一、概述2 药源性疾病发生增加的原因 （1）化学药物日益增多。 （2）临床用药不合理。 3 相应法规的制定 各国政府都相继制定法规,加强新药临床前毒理学研究和上市后的监督。 我国从1979年以来制定过一系列药政管理法试行,通过实践参考外国的管理经验,结合我国实际情况,终于在1985年7月颁布了我国的新药审批办法。二、药源性疾病与临床用药的合理性二、药源性疾病与临床用药的合理性1 不合理的临床上用药： 滥用、选药不当和误用。 2 合理用药需要考虑的几个问题： （1） 选药前首先应全面考虑用药物治疗的利和弊。 （2） 选药时还必须考虑合并用药的问题。合并用药的原则是为了获得疗效的协同或副反应的拮抗。 （3）在选药时,还有一个剂型选择的问题,特别是口服剂型一定要对被选择的药物的生物利用度充分了解。三、药源性疾病的分类三、药源性疾病的分类（一）量效关系密切型(即所谓甲型) 1.药物类型的差异 2.影响药代动力学的因素 (1) 遗传药理学的因素 (2) 重要器官的病理变化,如心、肝、肾和 甲状腺 3. 影响药效学的因素 (1) 肝脏疾病 (2) 水和电解质平衡失调三、药源性疾病的分类三、药源性疾病的分类（二）量效关系不密切型（即所谓乙型） 1. 免疫反应 (1)机体免疫功能的差异 (2)药物的免疫因素 （三）长期用药致病型 1.机体的适用性 2.反跳现象 3.其它 三、药源性疾病的分类三、药源性疾病的分类（四）药后效应型 1.药物的致癌性 2.药物的生殖毒性 (1)抗生育 (2)致畸性 (3)乳汁中药物的不良反应四、量效关系密切型药源性疾病四、量效关系密切型药源性疾病1.药效学和药代动力学的差异。 2.药物治疗指数的差异。 3.药物制剂学的差异。 4.遗传药理学的差异。 5.肝脏疾病。肝功能不全，影响药物的代谢和排泄。肝硬化时,肝脏合成白蛋白能力低,对临床合理用药的关系很大。 6. 心脏病。充血性心力衰竭影响药物体内代谢。四、量效关系密切型药源性疾病四、量效关系密切型药源性疾病7. 肾脏疾病。在肾功能不全某些药物会产生毒性。减小用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。 （1）因肾功能不全而药物在体内的分布明显改变者,应调整用药量。地高辛在肾功能不全的病人心脏的分布减少1/3。 （2）多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长,药物半衰期也长,所以应减量。 （3）单位时间内药物被清除的少,维持剂量应减少或给药次数减少。 （4）在严重肾损伤时,血浆的蛋白量低,所以药物与白蛋白结合的量少,用药量应减小。四、量效关系密切型药源性疾病四、量效关系密切型药源性疾病8.甲状腺疾病。甲状腺功能亢进时,肝脏代谢药物的能力增强；甲状腺功能低下时,则肝脏代谢药物的能力下降。 9.水和电解质平衡失调。水和电解质失调也能改变某些药物的药效。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病1.药物的变态反应 药物的变态反应：用药后产生的与药理特性无关不良反应,有速发性的,有迟发性的；与药物剂量无线性关系。可认为是免疫反应。 临床表现：皮疹,红斑,血清病,荨麻疹,哮喘,血管性水肿等。 1.1药物：大分子如蛋白质(疫苗),多肽(胰岛素),多糖类和右旋糖酐等本身就是免疫原。具有刺激机体免疫机制的能力而产生抗体IgG、IgM和IgE。小分子化合物(分子量500～1000)可以看做半抗原与体内蛋白载体如白蛋白、变性DNA、细菌代谢产物等结合后形成抗原复合物,才具有抗原性。小分子化合物,具有苯核和嘧啶核的化合物,抗原性较强。青霉素的半抗原的决定簇主要是在打开青霉素分子的β－内酰胺环后,形成的青霉噻唑结合物。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病1.2病人：有过敏病史的病人和存在组织相容性抗原（HLA）DR-4型的病人,很容易产生变态反应。 2.药物变态反应的机制和类型 药物的变态反应可分为四型。 2.1一型反应(速发型)：药物或其代谢物在体内与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体分子结合,使之释放药理活性的介质,如组胺,激肽,5－羟色胺和花生四烯酸衍生物等,这些介质可导致变态反应,典型的表现是鼻炎,荨麻疹,支气管哮喘,血管性水肿和过敏性休克。引起这些反应的药物常见的有青霉素,链霉素,局麻药,含腆化物等。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病2.2二型反应(细胞毒型)：药物(半抗原)与循环中IgG、IgM或IgA的抗体结合后,再与细胞膜蛋白质形成抗原-抗体复合物,在补体作用下细胞溶解。主要表现在血液学方面,如血小板减少症、白细胞减少症和溶血性贫血等。奎尼丁,奎宁,地高辛和利福平易引起血小板减少。免疫性白细胞减少细胞毒性白细胞减少难以区别,但保泰松,卡比马唑,甲苯磺丁脲,抗痉药,氯磺丙脲,甲硝唑等易引起免疫性白细胞减少,青霉素,头孢菌素,利福平,奎宁,奎尼丁易产生溶血性贫血。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病2.3三型反应(免疫复合物型)：药物(半抗原)与循环中IgG抗体结合后,在补体作用下损伤血管内皮细胞,血清病就是这类型反应的典型表现,临床表现是发烧,关节炎,淋巴结肿大,荨麻疹,皮疹,哮喘等。引起这种反应的药物有青霉素,链霉素,磺胺和抗甲状腺药。 2.4四型反应(细胞介导或迟发型)：药物与蛋白质形成的抗原复合物致敏了T-淋巴细胞,被敏化了的淋巴细胞一旦与其相应的抗原相接触,则产生炎症反应。这种炎症反应多见于因局部用药而引起的皮炎,如局部药膏,抗组胺药膏,局部应用抗生素和抗霉菌药。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病从临床实际看,变态反应常见的有下列几种。 (1)药热：应用青霉素,苯妥英钠,肼屈嗪,奎尼丁产生的药热与其它症状无关,病人常常无其它临床症状,只是低热,停药后低烧渐消。 (2)药疹：由于药源性皮疹和临床上常见的皮疹难以鉴别，而至今未见统一的分类法。 常见的几种药疹如下： 1）中毒性红斑:这是一种常见的药疹,病变呈斑丘疹,类似麻疹或猩红热丘疹,有时类似多红斑,偶见荨麻疹。常见于下列药物青霉素,磺胺,链霉素,利尿剂,保泰松等。 五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病2)荨麻疹：常见于青霉素,阿司匹林,可待因,右旋糖酐及X线造影剂等。 3)多发型红斑:常见于四肢伸侧,呈疱疹,严重者出现在口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘膜,又名斯-约综合征(Stevens-Johnson Syndrome),常见于青霉素,磺胺类,巴比妥,保泰松等。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病4)结节型红斑：见于磺胺类,口服避孕药。 5)皮肤脉管炎：呈现可触性紫癜,水泡,脓泡,坏死性溃疡。常见于磺胺,保泰松,利尿剂,吲哚美辛,苯妥英钠,别嘌醇等。 6）紫癜:凡能引起血小板减少的药物都能引起紫癜,如奎宁,奎尼丁,虽然有些药物不引起血小板紫癜,但能损害毛细血管的脆性者,也可以造成紫癜。如皮质固醇类药物,利尿剂,甲丙氨酯等。 7）剥脱性皮炎和红皮病：呈现红色鳞状剥脱性皮肤损伤，有时皮炎较广泛，常见于下列药物:金剂，保泰松，异烟肼，卡马西平。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病8）光敏反应：下列药物可使皮肤对光线敏感,出现皮疹,如磺胺,利尿剂,四环素,胺碘酮,吩噻嗪类等。 9)固定性皮疹:皮疹呈现界限清楚,圆形,红斑皮疹,局部有色素沉着。常见于巴比妥，磺胺，四环素和酚酞等。 10）中毒性皮肤坏死症(赖氏综合征LyellFs Syndrome):这种严重性上皮脱落性皮炎,呈鳞片状的脱落,常见于苯妥英那钠,磺胺,金剂、四环素,别嘌醇和保泰松等。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病(3)结缔组织病：类似红斑狼疮综合征。常常波及到关节,常见于下列药物,普鲁卡因胺,肼屈嗪,苯妥英钠和乙琥胺。慢乙酰化病人应用肼屈嗪和普鲁卡因胺时,最容易发生红斑狼疮。关于药源性红斑狼疮和自发性红斑狼疮的区别见表1。 (4)血液系统障碍:血液系统的障碍表现在血小板减少, 白细胞减少,粒细胞减少,溶血性贫血以及再生障碍性贫血(详见二型反应)。 (5)呼吸系统病症：最常见的是哮喘,特别是由阿司匹林引起的哮喘。五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病表1 自发性与药源性红斑狼疮特性的区别 自发性 药源性 年龄与性别 常见于青年妇女 无区别 肾损害 常见 少见 血清 补体低 正常 DNA抗体 常见(DNA双链) 不常见五、量效关系不密切型的药源性疾病五、量效关系不密切型的药源性疾病3遗传药理学的变异引起毒性反应与剂量无关 由于遗传药理学的异常,药效学的变化一般说来与用药剂量无关。其原因多是由于某些生化物质的缺陷,造成机体对某些药物特别敏感。六、长期用药致病型六、长期用药致病型 这种类型的药源性疾病与用药的时间,用药剂量或两者都有密切相关。 1 机体适应性： 机体对药物的适应性差，用药时间长, 就会形成慢性疾病。此外戒断现象也是适应性的一种表现。 2 反跳现象： 长期用药时,身体容易产生依赖性,突然停止用药,结果产生反跳现象。 3 其他： 药物与黑色素亲合,存留在角膜上皮上,产生角膜病；如存留在视网膜上则发生色素性的视网膜病,该病虽较严重但少见。长期服用含有非那西丁镇痛合剂,可以引起乳头状和髓状的肾坏死。七、药后效应型七、药后效应型1 药物的致癌性 一般说来,药物引起癌变有三种可能性。 1.1 激素 妇女用雌激素治疗更年期综合征,有增加子宫内膜癌的可能,在怀孕期为了控制流产,常用己烯雌酚,明显地增加下一代女性阴道腺癌,口服激素避孕药能增加肝脏的良性瘤的发生。 1.2 遗传因子毒性 某些化合物分子与细胞核DNA大分子结合后，改变基因表达，引起细胞生长异常，结果产生肿瘤,这些事实可以用遗传因子毒性这一概念来概括。另外免疫反应的抑制也是一个重要环节。七、药后效应型七、药后效应型1.3 抑制免疫反应 病人接受免疫抑制剂治疗时,发生淋巴瘤的危险性大大地增加。此外，也常有肿瘤发生。 2 药物的生殖毒性 药物对生殖的影响最重要的有三个方面。 2.1 抗生育 细胞毒药物通过影响卵巢衰竭和无月经而达到不育的。男性避孕药是通过破坏生精功能而达到抗生育作用,但它们的作用有的是可逆性的,有的是不可逆性的。 2.2 致畸性 某些药物通过胎盘影响胎儿的生长发育,进而造成畸形。反应停事件的教训就说明药物是通过母体血液循环到胎儿身上的。表2即说明妊娠早期禁忌药物。表3说明妊娠晚期禁用或控制用药。七、药后效应型七、药后效应型妊妇应用某些药物时注意事项: (1)氨基苷类抗生素:非必要时,孕妇禁用,因第八对脑神经受损,耳聋。 (2)抗甲状腺药物:可用小剂量来治疗甲状腺低下症,孕妇用量应减半。 (3)阿司匹林:有人认为阿司匹林对早期妊娠有致畸作用,但未被证实。然而在晚期妊娠使用大剂量阿司匹林时,胎儿胆红素从血浆蛋白中被置换造成核黄疸。如在分娩前一周应用时,在分娩时母亲止血机制障碍,婴儿出血。 (4)苯二氮卓类:在围产期应用时,可产生松软婴儿症,表现为肌张力下降,低温,呼吸困难,吮吸困难。 (5)氯霉素:按儿童量计算给婴儿,由于婴儿肝脏发育不成熟,代谢氯霉素能力低下,容易造成周围血管衰竭,故妊娠期禁用。七、药后效应型七、药后效应型(6)口服抗凝剂：妊娠早期服用可以致畸,妊娠晚期服用可引起小头胎儿畸形或胎盘倒置出血,所以妊娠早期和晚期都禁用,肝素不能穿过胎盘,可以代替口服抗凝剂。 (7)口服磺酰脲类降糖药：围产期应用口服降糖药,可使婴儿低血糖,妊娠期可用胰岛素治疗糖尿病。 (8)哌替啶:分娩时应用哌替啶止痛,对婴儿无影响,但用量不能过大；如婴儿呼吸受抑制可用纳络酮对抗之,母亲对麻醉镇痛药有成瘾性,婴儿也有戒断现象。 (9)磺胺与新生霉素,应禁用于晚期妊娠,因磺胺和新生霉素都可以将胎儿的胆红素置换出来,游离的胆红素进入脑内并贮存在大脑背核里,造成核黄疸。临床上表现出各种神经异常症状：嗜睡,肌张力下降,食欲差,进行性痉挛,锥体外传导障碍等。七、药后效应型七、药后效应型(10)四环素：围产期禁用,它影响牙和骨骼的生长和发育。 (11)噻嗪类利尿药:此类药物容易造成婴儿血小板减少,可能是直接损害骨髓造血量功能,应在妊娠晚期禁用。 (12)其他：下列药物在围产期应用是安全的。如病人缺乏铁和叶酸时，可用铁剂和叶酸制剂补充之。妊娠早期呕吐时,应用氯苯甲嗪比较安全,解热镇痛药用对乙酸氨基酚比阿司匹林安全些,地西泮和催眠药对孕妇都不安全,所以要禁用。抗生素类青霉素较安全,妊娠高血压可以口服甲基多巴降压,对胎儿无影响,如效果不佳,则改用肼屈嗪,但每日不要超过300mg,其它降压药如可乐定应禁用。七、药后效应型七、药后效应型3 乳汁中药物的不良反应 婴儿从吸吮的乳汁中得到了药物,是否对婴儿造成不良影响,决定于：药物从母血到乳汁的过程,乳汁中药物浓度,吸乳量的多少以及婴儿排泄药物的能力等。 授乳母亲适用药物: 促肾上腺皮质激素 抗喘药(吸入) 肾上腺素 抗组胺药(H1拮抗剂) β受体阻断剂 肝素 甲基多巴 肼屈嗪 甲状腺素 丙米嗪 阿米替林 胰岛素 酰胺咪嗪 氯丙嗪 去甲替林 华法林七、药后效应型七、药后效应型授乳母亲禁用药物: 抗癌药 红霉素(静注) 锂 抗甲状腺药 青霉素 苯妥英钠 苯二氮卓 链霉素 甲哨唑 氯化物 四环素 萘啶酸 氯霉素 磺胺 呋喃妥因 皮质激素(大量) 异烟肼. 放射性碘 麦角生物碱 抗凝剂 维生素D 甲基麦角酰胺 口服避孕药 黄嘌呤 免疫抑制剂 口服降糖药八、药源性肝脏疾病 八、药源性肝脏疾病 药物所引起的肝损害的发生率为9.5%。常见的药源性肝病有肝细胞直接中毒型和间接中毒型,这种类型与用药量有关。另外一种类型是特异体质反应型, 与剂量反应的关系不密切。 1 中毒性肝病 是药源性疾病常见的肝病。（四氯化碳是直接损害肝细胞,肝细胞功能丧失；四环素肝脏的毒性多见脂肪肝）。 2 胆汁郁积性肝病 也是药源性肝病常见的。（氯丙嗪,用药后2～4周可以发生阻塞性黄疸）。 3 病毒性肝炎样肝损伤 造成这样肝损伤的药物逐年增加,氟烷肝炎发生数也增加约1/2500,致命性肝坏死的发生数为1/35200,特别是重复应用危险性更大。八、药源性肝脏疾病 八、药源性肝脏疾病 4 胆红素代谢障碍 药物影响胆红素的代谢主要是干扰胆红素与血清白蛋白竞争性结合,取代胆红素,未结合的胆红素通过血脑屏障,进入大脑,造成核黄疸。（水杨酸类和磺胺类药物常见这种毒性反应）。 5 慢性活动性肝病 人们对于慢性活动性肝病却认识不足,近年来由于免疫毒理学的发展,对药物是半抗原,可从免疫反应去认识毒性反应,在药理学和毒理学界引起很大关注。 九、新的药源性疾病 九、新的药源性疾病 1 喹诺酮类药物 胃肠道的不良反应最为常见。中枢神经系统不良反应也有发生。总发生率约1.0%～4.4%,诺氟沙星为4.4%,环丙沙星为1.5%,氧氟沙星为1.0%,依诺沙星为1.2%。对肝功和肾功也有一定影响。 2 生物工程药物 由于分子生物学的建立和遗传基因工程技术的飞速发展,带动了医学和生物学的发展,使人们对人体生理活动和病理变化深入到分子水平上去认识。理论上讲这类药品是用基因工程技术模拟人体调节因子的特性制造而成的,不应该产生不良反应,但实际上从已上市的几种药物确实出现了一些与化学性药物不同的不良反应。 九、新的药源性疾病 九、新的药源性疾病 2.1 干扰素(IFN) 自从1957年以来,各种干扰素在临床上试用过程中,一种急性不良反应一流感样综合征(Flu-Like Syndrome)出现了,发生率约90%。多在用药后数小时或第一天,寒战发热,血压不稳,心悸,头痛,肌肉疼痛,胃肠功能紊乱等,一般不需要处理可自愈。连续用药2～4周发生的不良反应,典型症状有神经毒性。用药数月以上者可影响免疫能力。 2.2 白介素-2(IL-2) 白介素-2用于治疗肿瘤病人,常见不良反应有流感样综合征,发生率约60%～100%。如用碘制剂出现过敏现象。另一种不良反应表现为神经和精神功能障碍,肌肉痛和骨痛是一过性的。另一严重不良反应是血管渗漏现象。白介素-2也影响肝、肾功能和造血功能。 九、新的药源性疾病 九、新的药源性疾病2.3 集落刺激因子(CSF) 目前集落刺激因子有两种产品,一是粒细胞集落刺激因子(G-CSF),二是粒细胞-巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF),这两种产品都用于放疗和化疗所致白细胞减少症。由于这两种产品都具有动员白细胞的释放,促进骨髓造血细胞的增殖和分化之功能,如用量不当容易造成骨髓空虚衰竭,继发感染。两种集落剌激因子对肝、肾功能都有影响。 2.4 红细胞生成素(EPO) 红细胞生成素是肾衰病人进行透析时,维持血红蛋白和红细胞数量的常用药,常用剂量约有5%的病人也可能发生流感样综合征。该产品临床上不良反应主要是心血管功能障碍。 十、药源性疾病的诊断和处理原则十、药源性疾病的诊断和处理原则1．诊断原则：药源性疾病的诊断与一般疾病的诊断原则基本上类似。首先是询问病史,临床检查,样品化验,鉴别诊断等,鉴别诊断是一个复杂的问题,特别在诊断药源性疾病方面,医生应该把药物致病的可能性与病人出现的临床症状密切联系起来,不致误诊造成死亡。 2．处理原则：一旦发现病人是药物中毒,应立即停止用药,如遇致病药物是病人治疗措施中必需药品可更换其它药物。由于药源性疾病的过程有其自限性,只要除去病因,一般处理即可痊愈。十一、药源性疾病的监督十一、药源性疾病的监督 1．药源性疾病监督的目的：保证病人使用药物安全有效的同时为健康、优质、幸福的人类社会创造条件。 2．监督内容： （1）新药研制过程毒理学监督。 （2）病人用药的安全监护。 （3）新药上市后安全性监督。 3.监测方法:回顾性报告；自愿有组织报告(黄卡)；事件详尽报告；病例组和对照组研究等。