肝切除术后伴高危因素联合索拉非尼治疗肝癌(中文图)

肝切除术后伴高危复发因素联合索拉非尼治疗肝细胞癌内容 肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要性 肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入PAP的条件肉眼观肿瘤切除干净，无明确残留 肿瘤有高危复发因素，术后可能发 生早期复发 肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义姑息性手术≠减瘤手术术后早期复发的影响因素 肿瘤个数（≥3个） 肿瘤大小（≥5cm） 分化程度（Ⅲ、Ⅳ级别） 脉管侵犯（肉眼及镜下癌栓） AFP浓度 肿瘤破裂 手术方式（解剖性or非解剖性） 切缘距离（＜1cm）—肿瘤细胞残留可能为主要原因综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发*BCLC分期SurgicalresectionimprovesthesurvivalofselectedhepatocellularcarcinomapatientsinBarcelonacliniclivercancerstageC消融术0期PST0,Child–PughA级极早期（0）1HCC<2cm原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期PST0–2,Child–PughA–B级手术切除在肝癌治疗中的实际应用多吉美®超出推荐的手术治疗范围的扩展是否真的能为HCC患者带来生存获益，又该如何正确评估中晚期HCC手术切除治疗的风险获益比超指南手术在肝癌临床治疗中普遍应用中晚期患者选择接受手术的比例A期B期D期我国中晚期肝癌患者多见C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中国肝癌特征和治疗现状调查2008-2009年抗癌协会主持的一项全国肝癌患者治疗的现状调查数据显示，我国中晚期肝癌患者接受手术治疗的比例非常高。其中BCLCB期62.3%，C期33.61%判别证据的主体不同医生的技术水平不同患者的需求不同原因分析我国国情不能照搬使用BCLC分期我院BCLC分期B、C期患者手术切除结果 n=551，平均随访27.8月 1，3，5年OS:69.9%，41.2%，30.5% 1，3，5年DFS:48.2%，30.3%，24.0%SurgicalresectionforadvancedhepatocellularcarcinomaaccordingtoBarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)stagingYangT,etal.JCancerResClinOncol2012;138:1121-9台湾长庚医院B、C患者手术切除结果 n=478，平均随访25.9个月 1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7% 1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20术后伴高危复发因素多为早期复发 我院StageB+C（n=551)，平均随访27.8月373例复发（73.0%），平均复发时间10.5个月 台湾长庚医院资料StageB+C（n=478)，平均随访25.9个月331例复发（69.2%），平均复发时间6个月BCLC分期C期患者不同治疗手段结果 Study n Mediansurvival（month） Resection（n=68) NonResection（n=255) Supportive（n=88) WangJH(2012) 411 33.4 8.1 3.9早期肝癌术后生存情况（EHBH,n=2367,φ≤5cm）Chart1 93.1 77.1 66.1 90 72.3 58.21年生存率3年生存率5年生存率Chart2 93.1 77.1 66.1 90 72.3 58.21年生存率3年生存率5年生存率Sheet1 <3cm 3-5cm 93.1 77.1 66.1 90 72.3 58.2Sheet2 Sheet3 早期肝癌通过早诊后可以及时获得早期处理，病人可获得较理想的效果。我院1999至2003年共收治2367例，φ≤5cm的肝癌患者，手术切除后病人获得了较好的生存。其中<3cm患者的5年生存率达到了66。1%，而3-5cm肝癌患者的5年生存率达到58。2%。这是一例小肝癌的患者的切除示意图，肿瘤获得完整切除。 术后5年复发率≥80% 早期复发：术后2年内占2/3；肿瘤细胞残存 晚期复发：术后2年以上肝炎病毒活动，肿瘤再发术后复发仍是影响肝癌治疗效果的最大问题综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发*早期复发晚期复发分子病理学研究早期复发癌多为单克隆起源,肿瘤转移;晚期复发癌为常为多克隆起源,新生肿瘤可能。哪些原因是造成复发率高？肝癌非根治性手术存在隐忧——术后复发率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62. 非根治性切除术存在的问题 复发率 病理切缘阳性病灶1 1年内82% 术后DSA造影有残存阳性病灶2 1年内87.2% 合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓3 4个月78.3% 病理证实淋巴结转移4 2年100% 肝肿瘤破裂，临近器官侵犯5 1年61% 肿瘤数目≥3个6 6个月60% 术后2个月AFP未降至正常范围7 4个月80%非根治术后患者如果不加其他治疗，半年的复发比率要高于50%*AFP异常肿瘤数目≥3合并脉管癌栓和/或胆管癌栓肝肿瘤破裂切缘（+）DSA造影残存病灶淋巴结转移生存期短上述一系列问题导致姑息术后患者复发率高，生存期短*上述七种危险因素导致了姑息性切除手术的复发率增高，进而造成生存期变短切除术后伴高危复发因素抗复发治疗至关重要 多学科联合有助于提高治疗效果 目前根治性切除术后预防复发的措施 术前TACE 术后TACE 系统化疗 免疫调节 干扰素效果？*目前姑息性手术后的治疗方式局限于联合局部治疗，包括TACE，肝动脉化疗灌注，单侧肝动脉结扎+TACE。联合后的生存期为16个月左右，有一定效果。肝癌的分子靶向治疗索拉非尼既往随机对照研究表明索拉非尼在一定程度上延长晚期肝癌病人的生存时间，但对肝癌术后抗复发方面的作用尚待进一步证实索拉非尼中位OS:10.7月(周)安慰剂中位OS:7.9月08081624324048566472700SHARP研究风险比HR:0.69(95%CI:0.55,0.87)p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月风险比HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间索拉非尼治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的随机、对照、Ⅲ期临床研究（SHARP研究）。主要研究终点为总体生存(OS)和至症状进展时间(TTSP)。共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。结果显示：索拉非尼显著延长晚期肝细胞癌患者的总体生存和至疾病进展时间。对321例死亡事件(索拉非尼组143,安慰剂组178例)的分析显示,索拉非尼组对安慰剂组的OS危险比(HR)为0.69[95%可信区间(CI)为0.55~0.87,P=0.0006],这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义。一项在中国大陆和台湾地区以及韩国进行的亚太区多中心、随机临床研究(Oriental研究)业已完成，晚期肝癌患者以2：1的比例随机接受索拉非尼(多吉美)单药治疗或安慰剂治疗以探讨索拉非尼(多吉美)对亚洲人群肝癌治疗的安全性和其生存期改善的情况。尽管Oriental研究中患者的病情分期比SHARP研究更晚，Oriental研究仍获得了与SHARP研究基本一致的结果，索拉非尼(多吉美)组患者的生存期延长了近1倍，表明索拉非尼(多吉美)同样可以显著延长亚洲HCC患者的OS及TTP，从而进一步印证了SHARP研究结果。索拉非尼治疗HCC临床获益显著LlovetJM,etal.SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinoma.NEnglJMed2008;359:378–90.ChengA-L,etal.EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia-Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphaseIIIrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.LancetOncol.2009,10:25-34. Asia-Pacific研究 SHARP研究 OS的风险比P值OS延长百分比 0.68(0.50,0.93) 0.69(0.55,0.87) 0.01447％ <0.00144％ TTP的风险比P值TTP延长百分比 0.57(0.42,0.79) 0.58(0.45,0.74) <0.00174％ <0.00173％晚期HCC的标准治疗——索拉非尼多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选推荐索拉非尼为BCLCC期HCC患者的标准治疗索拉非尼是第一个被证实可改善晚期HCC患者生存的药物亚太地区肝脏学会全球主要指南的推荐奠定了多吉美在肝癌治疗中的地位*手术切除、TACE、分子靶向药物等多手段联合已成为中晚期肝癌的重要治疗策略 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR*病例2治疗经过 2010年7月6日，行TACE治疗 2010年7月10日开始口服Sorafenib 此后一直未行其它治疗，肝内病灶稳定 14月后复查肝内病灶仍稳定，但右肺出现一直径1cm转移灶 总生存2年 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR*治疗前CT表现病例2治疗10个月后CT表现TACE+索拉非尼治疗15个月后的CT表现TACE+索拉非尼病例3 术后3月双肺多发转移，肝内无明显病灶 服Sorafenib1月后，肺内病灶缩小、减少 目前仍在随访中一月后 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR*病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.一月后 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR*抗复发治疗仍是目前肝癌治疗中的研究热点PAP探索姑息手术后早期应用索拉非尼能否延缓肿瘤复发、提高生存率综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发*理论依据：HCC术后复发机制 肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤 种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息术仅能处理部分局部问题，却无法针对残余的“种子”和“土壤”发挥作用索拉非尼可弥补姑息性切除术的不足***IsaiahJ.Fidler,etal.Thepathogenesisofcancermetastasis:the‘seedandsoil’hypothesisrevisited.NatureReviewsCancer2003;3:453-458.Researchershavebeenstudyingmetastasisformorethan100years,andonlyrecentlyhavewegainedinsightintothemechanismsbywhichmetastaticcellsarisefromprimarytumoursandthereasonsthatcertaintumourtypestendtometastasizetospecificorgans.StephenPaget’s1889proposalthatmetastasisdependsoncross-talkbetweenselectedcancercells(the‘seeds’)andspecificorganmicroenvironments(the‘soil’)stillholdsforthtoday.Itisnowknownthatthepotentialofatumourcelltometastasizedependsonitsinteractionswiththehomeostaticfactorsthatpromotetumourcellgrowth,survival,angiogenesis,invasionandmetastasis.Howhasthisfielddevelopedoverthepastcentury,andwhatmajorbreakthroughsaremostlikelytoleadtoeffectivetherapeuticapproaches?索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成 VEGF PDGF抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）处理残余肿瘤细胞 微小病灶 循环肿瘤细胞抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）索拉非尼的双重抗肿瘤作用**SorafenibBlockstheRAF/MEK/ERKPathway,InhibitsTumorAngiogenesis,andInducesTumorCellApoptosisinHepatocellularCarcinomaModelPLC/PRF/5AngiogenesisandsignalingthroughtheRAF/mitogen-activatedprotein/extracellularsignal-regulatedkinase(ERK)kinase(MEK)/ERKcascadehavebeenreportedtoplayimportantrolesinthedevelopmentofhepatocellularcarcinomas(HCC).Sorafenib(BAY43-9006,Nexavar)isamultikinaseinhibitorwithactivityagainstRafkinaseandseveralreceptortyrosinekinases,includingvascularendothelialgrowthfactorreceptor2(VEGFR2),platelet-derivedgrowthfactorreceptor(PDGFR),FLT3,Ret,andc-Kit.Inthisstudy,weinvestigatedtheinvitroeffectsofsorafenibonPLC/PRF/5andHepG2HCCcellsandtheinvivoantitumorefficacyandmechanismofactiononPLC/PRF/5humantumorxenograftsinseverecombinedimmunodeficientmice.SorafenibinhibitedthephosphorylationofMEKandERKanddown-regulatedcyclinD1levelsinthesetwocelllines.SorafenibalsoreducedthephosphorylationlevelofeIF4Eanddown-regulatedtheantiapoptoticproteinMcl-1inaMEK/ERK–independentmanner.ConsistentwiththeeffectsonbothMEK/ERK–dependentandMEK/ERK–independentsignalingpathways,sorafenibinhibitedproliferationandinducedapoptosisinbothHCCcelllines.InthePLC/PRF/5xenograftmodel,sorafenibtosylatedosedat10mg/kginhibitedtumorgrowthby49%.At30mg/kg,sorafenibtosylateproducedcompletetumorgrowthinhibition.Adoseof100mg/kgproducedpartialtumorregressionsin50%ofthemice.Inmechanismofactionstudies,sorafenibinhibitedthephosphorylationofbothERKandeIF4E,reducedthemicrovesselarea(assessedbyCD34immunohistochemistry),andinducedtumorcellapoptosis(assessedbyterminaldeoxynucleotidyltransferase–mediatednickendlabeling)inPLC/PRF/5tumorxenografts.TheseresultssuggestthattheantitumoractivityofsorafenibinHCCmodelsmaybeattributedtoinhibitionoftumorangiogenesis(VEGFRandPDGFR)anddirecteffectsontumorcellproliferation/survival(Rafkinasesignalingdependentandsignaling-independentmechanisms).(CancerRes2006;66(24):11851-8)HCC术后复发机制–肿瘤细胞增殖研究发现肝癌部分切除后，再生肝脏中肝细胞生长因子HGF、转化生长因子TGF-α等表达显著升高1HGF、TGF-α可激活残存肝癌细胞内Raf-MEK-ERK信号通路导致细胞增殖这是肿瘤细胞增殖的关键通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.HCC术后复发机制–肿瘤血管生成血管内皮生长因子VEGF、PDGF等可促进肿瘤血管生成高VEGF水平与HCC疾病进展及不良预后相关高基线血清VEGF水平与较短的复发时间DFS,及OS呈相关性1这是肿瘤血管生成的关键通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.HCC术后高复发转移率中，新生血管是关键原因引起促进新生血管因子VEGF、PDGFR等这是肝细胞血管生成的关键通路 HCC细胞组织缺氧又可导致HIF-1α表达上调 HIF-1α调节细胞增殖、凋亡、转移扩散等HIF-1α是机体在缺氧条件下产生的一种重要的氧依赖转录激活因子，其通过与低氧反应元件（HRE）结合，影响红细胞生成、血管发生等生理及病理过程*血管内皮细胞肿瘤细胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109索拉非尼：同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成索拉非尼抑制小鼠肝癌切除术后复发及转移索拉非尼减少术后复发率：索拉非尼组复发率低于对照组，复发时间长于对照组FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼显著抑制术后转移：对照组术后转移率大于治疗组腹部转移率复发率随访2年n=30一项双臂开放对照Ⅱ期研究：索拉非尼对肝癌切除术后早期复发的作用试验入组标准：分化不良单个肿瘤微血管侵润卫星灶对照组（n=16）对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患者存在卫星灶索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼组（n=14）手术后30天内索拉非尼400mgQD终点指标：无复发生存期索拉非尼降低肝癌患者术后复发率TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery两组无复发生存时间对数秩检验显示：索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组累积生存率索拉非尼提高肝癌患者术后生存期TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼组患者复发率大幅降低索拉非尼组患者生存率大幅上升复发率%累积无复发生存率%Chart1 63 21系列1Sheet1 系列1 对照组 63 索拉非尼组 21 若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。Chart1 26.4 66.7系列1Sheet1 系列1 对照组 26.4 索拉非尼组 66.7 若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。索拉非尼有效抑制复发与转移肝癌肝再生ERK信号过度激活索拉非尼抑制复发、转移FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼双重作用：弥补姑息性切除术的不足XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9. 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR*小结 非根治性（姑息）手术有一定疗效 肿瘤细胞残存导致术后早期复发率高 索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成 临床上治疗肝细胞癌已显示出良好效果 动物实验及临床初步研究显示出良好效果姑息手术后早期应用索拉非尼有可能延缓肿瘤复发综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发*早用联用，更多生存获益！肝癌治疗新模式+手术和多吉美双剑合璧，能为患者带来更多生存获益。*PAP计划入组标准 肝肿瘤破裂，临近器官侵润 病理切缘阳性病灶 病理证实淋巴结转移 术后DSA造影有残存阳性病灶 合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓 肿瘤数目〉=3个 术后2个月AFP未降至正常范围 术中或术后病理证实 术后病理证实 术中或术后病理证实 术后DSA证实 术前影像学（CT、核磁、B超）或术中、术后病理证实 术前影像学（CT、核磁、B超），术中B超或术后病理证实 术前和术后的AFP化验单复印件入组标准支持材料Thanks！综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发*SurgicalresectionimprovesthesurvivalofselectedhepatocellularcarcinomapatientsinBarcelonacliniclivercancerstageC超出指南推荐的手术治疗范围的扩展是否真的能为HCC患者带来生存获益，又该如何正确评估中晚期HCC手术切除治疗的风险获益比2008-2009年抗癌协会主持的一项全国肝癌患者治疗的现状调查数据显示，我国中晚期肝癌患者接受手术治疗的比例非常高。其中BCLCB期62.3%，C期33.61%早期肝癌通过早诊后可以及时获得早期处理，病人可获得较理想的效果。我院1999至2003年共收治2367例，φ≤5cm的肝癌患者，手术切除后病人获得了较好的生存。其中<3cm患者的5年生存率达到了66。1%，而3-5cm肝癌患者的5年生存率达到58。2%。这是一例小肝癌的患者的切除示意图，肿瘤获得完整切除。综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发*非根治术后患者如果不加其他治疗，半年的复发比率要高于50%**上述七种危险因素导致了姑息性切除手术的复发率增高，进而造成生存期变短*目前姑息性手术后的治疗方式局限于联合局部治疗，包括TACE，肝动脉化疗灌注，单侧肝动脉结扎+TACE。联合后的生存期为16个月左右，有一定效果。索拉非尼治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的随机、对照、Ⅲ期临床研究（SHARP研究）。主要研究终点为总体生存(OS)和至症状进展时间(TTSP)。共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。结果显示：索拉非尼显著延长晚期肝细胞癌患者的总体生存和至疾病进展时间。对321例死亡事件(索拉非尼组143,安慰剂组178例)的分析显示,索拉非尼组对安慰剂组的OS危险比(HR)为0.69[95%可信区间(CI)为0.55~0.87,P=0.0006],这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义。一项在中国大陆和台湾地区以及韩国进行的亚太区多中心、随机临床研究(Oriental研究)业已完成，晚期肝癌患者以2：1的比例随机接受索拉非尼(多吉美)单药治疗或安慰剂治疗以探讨索拉非尼(多吉美)对亚洲人群肝癌治疗的安全性和其生存期改善的情况。尽管Oriental研究中患者的病情分期比SHARP研究更晚，Oriental研究仍获得了与SHARP研究基本一致的结果，索拉非尼(多吉美)组患者的生存期延长了近1倍，表明索拉非尼(多吉美)同样可以显著延长亚洲HCC患者的OS及TTP，从而进一步印证了SHARP研究结果。全球主要指南的推荐奠定了多吉美在肝癌治疗中的地位* 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR* 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR* 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR* 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR*综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发****IsaiahJ.Fidler,etal.Thepathogenesisofcancermetastasis:the‘seedandsoil’hypothesisrevisited.NatureReviewsCancer2003;3:453-458.Researchershavebeenstudyingmetastasisformorethan100years,andonlyrecentlyhavewegainedinsightintothemechanismsbywhichmetastaticcellsarisefromprimarytumoursandthereasonsthatcertaintumourtypestendtometastasizetospecificorgans.StephenPaget’s1889proposalthatmetastasisdependsoncross-talkbetweenselectedcancercells(the‘seeds’)andspecificorganmicroenvironments(the‘soil’)stillholdsforthtoday.Itisnowknownthatthepotentialofatumourcelltometastasizedependsonitsinteractionswiththehomeostaticfactorsthatpromotetumourcellgrowth,survival,angiogenesis,invasionandmetastasis.Howhasthisfielddevelopedoverthepastcentury,andwhatmajorbreakthroughsaremostlikelytoleadtoeffectivetherapeuticapproaches?**SorafenibBlockstheRAF/MEK/ERKPathway,InhibitsTumorAngiogenesis,andInducesTumorCellApoptosisinHepatocellularCarcinomaModelPLC/PRF/5AngiogenesisandsignalingthroughtheRAF/mitogen-activatedprotein/extracellularsignal-regulatedkinase(ERK)kinase(MEK)/ERKcascadehavebeenreportedtoplayimportantrolesinthedevelopmentofhepatocellularcarcinomas(HCC).Sorafenib(BAY43-9006,Nexavar)isamultikinaseinhibitorwithactivityagainstRafkinaseandseveralreceptortyrosinekinases,includingvascularendothelialgrowthfactorreceptor2(VEGFR2),platelet-derivedgrowthfactorreceptor(PDGFR),FLT3,Ret,andc-Kit.Inthisstudy,weinvestigatedtheinvitroeffectsofsorafenibonPLC/PRF/5andHepG2HCCcellsandtheinvivoantitumorefficacyandmechanismofactiononPLC/PRF/5humantumorxenograftsinseverecombinedimmunodeficientmice.SorafenibinhibitedthephosphorylationofMEKandERKanddown-regulatedcyclinD1levelsinthesetwocelllines.SorafenibalsoreducedthephosphorylationlevelofeIF4Eanddown-regulatedtheantiapoptoticproteinMcl-1inaMEK/ERK–independentmanner.ConsistentwiththeeffectsonbothMEK/ERK–dependentandMEK/ERK–independentsignalingpathways,sorafenibinhibitedproliferationandinducedapoptosisinbothHCCcelllines.InthePLC/PRF/5xenograftmodel,sorafenibtosylatedosedat10mg/kginhibitedtumorgrowthby49%.At30mg/kg,sorafenibtosylateproducedcompletetumorgrowthinhibition.Adoseof100mg/kgproducedpartialtumorregressionsin50%ofthemice.Inmechanismofactionstudies,sorafenibinhibitedthephosphorylationofbothERKandeIF4E,reducedthemicrovesselarea(assessedbyCD34immunohistochemistry),andinducedtumorcellapoptosis(assessedbyterminaldeoxynucleotidyltransferase–mediatednickendlabeling)inPLC/PRF/5tumorxenografts.TheseresultssuggestthattheantitumoractivityofsorafenibinHCCmodelsmaybeattributedtoinhibitionoftumorangiogenesis(VEGFRandPDGFR)anddirecteffectsontumorcellproliferation/survival(Rafkinasesignalingdependentandsignaling-independentmechanisms).(CancerRes2006;66(24):11851-8)HCC术后高复发转移率中，新生血管是关键原因引起促进新生血管因子VEGF、PDGFR等这是肝细胞血管生成的关键通路 HCC细胞组织缺氧又可导致HIF-1α表达上调 HIF-1α调节细胞增殖、凋亡、转移扩散等HIF-1α是机体在缺氧条件下产生的一种重要的氧依赖转录激活因子，其通过与低氧反应元件（HRE）结合，影响红细胞生成、血管发生等生理及病理过程* 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖 抑制血管内皮细胞及周细胞的VEGFR-2和PDGFR-β酪氨酸激酶，控制肿瘤血管生成索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成红X：索拉非尼抑制点黑色箭头/线：建立的通路粉红色箭头/线：索拉非尼影响的通路肿瘤细胞中，索拉非尼通过抑制RAS-RAS-MEK-ERK通路，导致细胞凋亡索拉非尼也通过RAF/MEK/ERK通路导致细胞凋亡，包括抑制eIF4E，Mcl1表达下调在血管内皮细胞中，索拉非尼抑制酪氨酸激酶，包括VEGF和PDGFR*综上所述：姑息性手术有一定的疗效，术后联合局部治疗可以增进疗效，然而局部治疗的联合无法解决全身问题，索拉非尼的双重抗肿瘤作用与手术完美结合抑制肿瘤复发*手术和多吉美双剑合璧，能为患者带来更多生存获益。*