药物流行病学

药物流行病学 在药品上市后研究中的应用 北京大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系 詹思延 看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效 看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR. 上市前临床试验 65,00048,00030,0001/10,000 13,0009,6006,0001/2,000 6,5004,8003,0001/1,000 6504803001/100 3例2例1例 需观察的病例数 ADR发生率 欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度) 上市前临床试验的局限性 „ 观察对象样本量有限 „ 观察时间短 „ 病种单一 „ 多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群 的不良反应难以发现，需要开展 药物上市后监测和药物流行病学研究 药物流行病学 pharmacoepidemiology „ Pharmacology: 研究药物与人体相互作用的规律和机 理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。 „ Epidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及其 影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布 的重要因素之一。 „ 应用流行病学知识、和推理研究人群中药物的应 用及效果⇒药物流行病学(Porta & Hartzema， 1987). 主要用途（1） 1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率 (1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。 主要用途（2） 2. 获得上市前研究不可能得到的新信息 (1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。 3. 总体贡献 (1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务 分析性研究 研究方法 原始研究 二次研究 观察性研究 描述性研究 横断面研究 病例报告，病例系 列 生态学研究 监测 病 例 对 照 研 究 队 列 研 究 实验研究 随机对照试验 非随机对照试 验 Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 用于产生假设 用于检验假设 常用研究方法 „ 描述性研究是观察性流行病学研究中的一种类型， 主 要用于描述疾病或者某种特征在不同时间、地点、人 群中的分布（三间分布）以及发生、发展的规律。 „ 描述性研究常用的方法有： „ 病例报告，病例系列 „ 生态学研究 „ 横断面研究 „ 监测 描述性研究 病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药 源性疾病（DID）的初次报道多来自医生 的病例报告。 ¾ 病例报告的作用有多大？ BMJ 2006;332:335-9. Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes 52/63 83%缺乏 进一步的 证实 BMJ 2006;332:335-9. 该研究的结论 „ 病例报告价值有限，因为可疑的反应极少得 到证实性的调查。 „ 病例报告提示的警告信号未被系统纳入通常 使用的药物信息资源。 BMJ 2006;332:335-9. 不同意见: •Case reports were dismissed too quickly •Case reports generate signals efficiently 病例报告 ¾ 病例报告没有对照组，不能进行因果关系 的确定； ¾ 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医 生和病人的过度报告，导致偏性结论； ¾ 对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系 ，在个体水平很难探测，因此病例报告的 作用较小。 Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems? Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998 （De Bruin, M. L， 2002） 生态学研究 生态学谬误 „ 生态学研究中，我们并不知道每个个体的暴露 与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素，因 此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结 果解说时必须慎重。 „ 生态学上某疾病与因素分布一致，可能是该因 素与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平 二者毫无联系，此即所谓的生态学谬误 (ecological fallacy)。 横断面研究 „ 是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素 与疾病或健康状况的关系。 „ 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状 态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。 „ 了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。 横断面研究 ADR监测方法 „ 自愿报告（spontaneous reporting system; SRS） „ 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） „ 重点医院监测（intensive hospital monitoring） „ 重点药物监测（intensive medicines monitoring） „ 速报制度（expedited reporting） 分析性研究 „ 描述性研究，由于没有事先专门设计的对照组，所以 此方法不能确定暴露与效应之间的联系。 „ 分析性研究，事先设计了相应的对照组，通过比较研 究组与对照组之间在各种分布的差异，可筛选与检验 病因假设。 „ 分析流行病学主要包括两种研究方法： „ 病例对照研究 „ 队列研究 病例对照研究 患病情况 队 列 研 究 因 素 患病 (病例) 不具有 (非暴露) 具有 (暴露) 不患病 (对照) A DC B 病例对照研究 (case-control study) 在研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无分成病例 和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物 暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物 流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例： „ 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 „ 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 „ 经期使用月经棉与中毒性休克综合症 „ 口服避孕药与心肌梗塞 „ 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 时间 病例组 对照组 研究开始 暴露 暴露 非暴露 非暴露 调查方向 图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002） 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 研究示意图 反应停与短肢畸形的病例对照研究 服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.9 xs 表 5-1 病例对照研究部分资料 母亲年龄 母亲吸烟 此次怀孕出血 以往流产史 此次怀孕时使用过雌激素 母亲哺乳 此次怀孕时照 射过 x 线病 例 号 病例 四个 对照 平均 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 1 25 32 有 2/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 0/4 否 1/4 2 30 30 有 3/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 1/4 否 0/4 3 22 31 有 1/4 有 0/4 否 1/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 4 33 30 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 有 2/4 否 0/4 5 22 27 有 3/4 否 1/4 否 1/4 否 0/4 否 0/4 否 0/4 6 21 29 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 否 1/4 7 30 27 否 3/4 有 0/4 有 1/4 有 0/4 有 0/4 否 1/4 8 26 28 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 有 1/4 合计 7/8 21/32 3/8 1/32 6/8 5/32 7/8 0/32 3/8 3/32 1/8 4/32 平均 26.1 29.3 Χ2 自由度为 1① 0.53 4.52 7.16 23.22 2.35 0 P 0.50 <0.05 <0.01 <0.00001 0.20 (不显著②) (不显著) (不显著) (不显著) OR 5.7 8.0 10.5 28.0 10.0 3.0 注 ① 用 Pike 与 Morrow 的配对对照Χ2检验公式。 ② 配对 t 检验，=1.7 岁。 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 Cases Controls Unadjusted Adjusted Estimates1 (n=702) (n=1376) No. % No. % Matched OR Matched OR LCL2 p- value No use3 664 94.6% 1310 95.2% -- -- -- -- Any PPA4 27 3.8% 33 2.4% 1.67 1.49 0.93 .084 Cough/cold 22 3.1% 32 2.3% 1.38 1.23 0.75 .245 Appetite 6 0.9% 1 0.1% 11.98 15.92 2.04 .013 Unadjusted Adjusted Estimates1 Cases Controls No. % No. % Matched OR Matched OR LCL2 p- value No use3 664 94.6% 1310 95.2% -- -- -- -- Current use4 21 3.0% 21 1.5% 1.98 1.61 0.93 .078 First use5 8 1.1% 5 0.4% 3.20 3.14 1.16 .029 Not-first 13 1.9% 16 1.2% 1.62 1.20 0.61 .329 Prior use6 6 0.9% 12 0.9% 1.01 1.16 0.47 .393 (Ralph I. Horwitz, Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, 2000) 苯丙醇胺(PPA)与出血性中风的相关性 出血性中风项目(HSP)最终报告 队列研究(cohort study) „ 队列研究主要用于检验病因假设。 „ 在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与 未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况， 以判断药物与不良反应之间的关联. „ 如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征 等的关联就是通过队列研究确证的. N目标人群 代表性 样本 Y E Ē 时间顺序 暴露 结局 Y N 时间顺序 过去 现在 将来 历史性队列 双向性队列 前瞻性队列 回顾性收集已有的历史资料 继续前瞻性收集资料 前瞻性收集资料 研究类型 表 1 氧氟沙星和左氧氟沙星 ADR 发生率及因果关系评价表 氧氟沙星 左氧氟沙星 ADR 例数 发生率% 例数 发生率% 肯定 8 1.9 9 0.3 很可能 26 6.3 65 2.4 可能 7 1.7 26 1.0 有 可疑 3 0.7 5 0.2 无 371 0 2556 0 合计 415 10.6 2661 3.9 有无 ADR：χ2=34.51 P<0.05 ½ADR症状及其发生率 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 发 生 率 % 消 化 系 统 皮 肤 反 应 静 脉 炎 神 经 系 统 白 细 胞 降 低 心 悸 发 热 其 他 症状 图1 氧氟沙星组和左氧氟沙星组ADR表现示意图 左氧氟沙星 氧氟沙星 ½ADR的处理与转归 两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药， 两组间差异无显著性（P>0.05）。 两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处 理ADR，两组间差异有显著性（P<0.05）。 两组中ADR的转归均为治愈或好转，两组间无显著性 差异（P>0.05）。 ½ADR影响因素 9 影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数 9 影响左氧氟沙星ADR发生的因素有： 表2 影响左氧氟沙星ADR发生的多因素分析 变量 β Wald值 P值 OR值 95%CI 用药不合理 0.822 14.705 0.000 2.276 1.495~3.465 年龄（≥60 岁） 0.752 10.947 0.001 2.120 1.359~3.310 合并用药（有） 0.549 7.020 0.008 1.731 1.153~2.597 既往过敏史（有） 0.752 4.352 0.037 1.576 1.028~2.415 用药合理性评价 表 4 氧氟沙星组和左氧氟沙星组临床用药合理性评价 氧氟沙星 左氧氟沙星 合理性评价 例数 % 例数 % 合理 149 35.9 922 34.6 基本合理 172 41.4 1209 45.4 不合理 94 22.7 530 19.9 合计 415 100.0 2661 100.0 χ2=2.76，P>0.05 BMJ 2007;334;242 通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的 219 088名 处方venlafaxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin的患者。 结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。 未调整混 杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整 混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。 嵌入式病例对照研究 临床试验（clinical trial） 随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT) 随机临床试验(Randomized Clinical Trial, RCT) 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为 ¾ 设计：由ＷＨＩ组织实施随机对照初级预防实验，随 访期８.５年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医 疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验 ¾ 干预措施：对实验组（８５０６人）给予每日一片的组合 片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（８１０２人） 给予安慰剂 Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002) 主要观察结局 ¾ 冠心病(CHD) ¾ 侵入性乳腺癌 ¾ 脑卒中 ¾ 肺栓塞(PE) ¾ 子宫内膜癌 ¾ 结肠直肠癌 ¾ 髋部骨折 ¾ 其它原因所致死亡 ¾ 全结局指标 Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002) 结果事件 AR% HR 95%CI 共发生例数 冠心病 29% 1.29 1.02-1.63 286 乳腺癌 26% 1.26 1.00-1.59 290 脑卒中 41% 1.41 1.07-1.85 212 肺栓塞 115% 2.13 1.39-3.25 101 子宫内膜癌 / 0.63 0.43-0.92 112 结肠直肠癌 -37% 0.83 0.47-1.47 47 髋部骨折 -24% 0.66 0.45-0.98 106 其它原因死亡 / 0.92 0.74-1.14 331 全结局指标 15% 1.15 1.03-1.28 1347 临床结局 z 针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理 和综合原始文献的基础上进行 z 综合大量类似研究，是循证决策的良好依据 z 综述过程依照一定的标准化方法 NEJM,2007;356 „2007年7月30日美国FDA组织专 家投票表决，认为效益>风险。 „2007年10月18日，欧洲药品管理 局（EMEA）在利弊评估后，认为 这些抗糖尿病药物在其适应症范围 内仍然效益大于风险。但建议修改 罗格列酮产品信息，并建议采取措 施进一步提高对罗格列酮和吡格列 酮安全性的认识。 „ 药物流行病学可以根据研究目的使用以 上各种方法，尤其在重大药害事件的调 查中可以灵活运用多种流行病学研究方 法确定药物与不良反应的关系。 《SARS期间预防用药及其问题研究》 „ 系统性综述 „ 药物不良事件监测资料分析 „ 定性研究 „ 横断面调查 „ 病例对照研究 „ 卫生经济学评价 药物流行病学设计原则 „ 明确本次研究的目的和研究推论的总体人群； „ 根据研究目的选择正确的研究方法； „ 在研究设计过程中要始终坚持四项原则 „ 代表性 „ 可靠性 „ 可比性 „ 显著性 药物流行病学特殊问题 明确定义药物暴露 „ 对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程 给予明确的规定; „ 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述; „ 出示药品包装，查阅病历及原始处方; „ 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。 药物流行病学特殊问题 明确定义异常结局 „ 疾病发生的时间要明确定义 „ 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病 例； „ 还要考虑疾病的严重程度。 药物流行病学特殊问题 注意控制混杂因素 „ 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、 性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪 曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研 究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。 药物流行病学特殊问题 正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求， 如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、 分组不正确，可能得出错误的结论。 药物流行病学特殊问题 谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避 免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物 不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合 理地解说，以免引起公众不必要的混乱。 展望 „ 研究内容日益拓展 „ 药物经济学评价 „ 药物对生命质量影响的评价 „ 循证评价 „ 研究领域日趋纵深 „ ADR监测从群体水平深入到分子水平 „ 研究设计逐渐完善 „ 病例交叉设计 „ 病例-时间-对照设计 „ 研究手段不断丰富 „ 药物基因组学和药物遗传学的应用 Thanks!