口服降糖药物的应用

口服降糖药物的应用 口服治疗糖尿病药物分类 磺酰脲类—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂—— 瑞格列奈，那格列奈 双呱类—— 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂—— 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮 口服抗糖药适应证 用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者 口服药的选择原则 （1）安全、有效 （2）依从性佳 （3）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （4）降低HbA1c （5）避免严重低血糖 （6）个体化，合理选择病人 磺酰脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物药代动力学 化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮 达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半衰期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间 16-24 10-20 8-12 / 8-12 清除途径尿50％粪50％ 尿60-70粪20 尿90粪10 尿90粪10 尿5粪95 代谢物 代谢物有降 抑制血小板 抑制血小板 / / 糖作用 降血脂 降血脂 磺脲类降糖药剂量及用法 日剂量 常用日服次数 格列本脲 1.75/15 mg 1－2次 格列吡嗪 2.5-30mg 1－2次 格列齐特 40－240 mg 1－2次 格列喹酮 15－120mg 2－3次 格列美脲 1－8mg 1次 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）--- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意 磺脲类药物－ 适用于B细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用 非磺脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈 那格列奈 备注：因那格列奈在国内尚未上市，仅重点介绍瑞格列奈 结合位点：（瑞格列奈）诺 和 龙 的 作 用 机 理 是 关 闭 胰 腺 b 细 胞 膜 上 ATP 敏 感 的 钾 离 子 通 道 ， 抑 止 钾 离 子 从 细 胞 内 向 细 胞 外 流 动 ， 使 细 胞 膜 去 极 化 ， 细 胞 外 钙 离 子 向 细 胞 内 流 动 ， 导 致 细 胞 内 钙 离 子 浓 度 增 加 ， 从 而 刺 激了 胰 岛 素 的 分 泌 。 诺 和 龙 与 磺 脲 类 的 根 本 不 同 是 ： (如 图 所 示 )在 b细 胞 膜 上的 结 合 位 点 不 同 瑞格列奈药代动力学 起效时间：0－30分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 92% 经粪胆途径排出， 小于8％经肾脏排出 备注：首先让我们看一下诺和龙的药代动力学：诺和龙起效时间为0-30分钟，达峰时间为1小时，足见其起效迅速；诺和龙的半衰期也约为1小时，足见其代谢迅速 。 诺 和 龙 这 种 快 速 吸 收 快 速 代 谢 的 药 理 特 点 ，确 保 患 者 在 进 餐 时 服 用 诺 和 龙 可 有 效 促 进 餐 时 胰 岛 素 分 泌 的 迅 速 增 加； 并 且 因 为 可 以 被 较 快 地 代 谢 ， 不 在 体 内 畜 积， 而 使 两 餐 间 无 药 物 的 持 续 刺 激 作 用 ， 胰 岛 素 分 泌 恢 复 到 餐 前 空 腹 水 平 。 从 而 模 拟 出 生 理 性 的 胰 岛 素 分 泌 应 答 。 瑞格列奈剂量及用法 推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用 0.5 mg a.c. 新患者或HbA1c<8% 1.0 mg a.c. 以往曾使用口服降糖药 2.0 mg a.c. 或HbA1c 8% 最大剂量: 4mg/次,16mg/日 瑞格列奈疗效 瑞格列奈 – 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8% 瑞格列奈疗效与其他药物比较 二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪 曲格列酮 a 糖苷酶抑制剂 备注：诺 和 龙 不 仅 显 效 迅 速 ， 而 且 疗 效 显 著 。 一 系 列 的 临 床 试 验 显 示 ： 在 饮 食 治 疗 失 效 转 用 药 物 治 疗 的 2 型 糖 尿 病 患 者 中 ，与 安 慰 剂 比 较 ： 诺 和 龙 对 HbA1c 的 降 低 作 用 明 显 优 于 其 它 药 物 ， 因 此 诺 和 龙 为 2型 糖 尿 病 患 者 带 来 良 好 的 血 糖 控 制 瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正 瑞格列奈－总结 由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 研究发现这类药物不加速B细胞功能衰竭 双胍类药物 种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 二甲双胍药代动力学 摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为1－2小时 半衰期为4－8小时 从肾脏中清除 二甲双胍剂量 常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day 双胍类药物不良反应 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 双胍类药物－总结 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖 噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮 噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位 备注：PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 TZD的常用剂量 药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 15－45mg(1-2次/天） TZD的代谢与排泄（罗格列酮） 经肾脏排泄占64％ 经粪胆途径排泄23％ 噻唑烷二酮类药物的不良反应 头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少 治疗时需监测肝功能 α-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 伏格列波糖 α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要不良反应为消化道反应，结肠部位 未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致 腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸 口服抗糖药失效 主要指磺酰脲类药物失效。 原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物1个月后未见降糖效应 继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制 口服药物的联合应用 联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应 口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 双胍类 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类