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结核性脑膜炎的治疗进展
陈弟莉 综述,陈阳美 审校
(重庆 医科大学附属第二医院神经内科 400010)
(收稿 13期 :2007—08—02)
关键词:结核性脑膜炎;治疗;抗结核药;地塞米松;脑脊液置换;手术
中图分类号 :R529.3 文献标识码 :A 文章编号 :1671—8348(2OO8)04—0434—04
结核性脑膜炎(简称结脑)是结核杆菌侵入蛛网膜下腔所
引起的脑膜结核性炎症改变,病变除累及软脑膜外,蛛网膜、脑
实质,脑血管也常常受累,是常见最严重的肺外结核病。据英
国医学研究委员会的分类方法l_1],结脑可分为以下 3期,I期 :
无特异性症状和体征、无意识模糊、无神经系统功能受损;Ⅱ
期:脑膜刺激征、轻度神经系统功能受损(如脑神经麻痹)、运动
功能异常;Ⅲ期 :惊厥或抽搐、昏睡或昏迷、严重神经系统功能
受损(如轻瘫或全身麻痹)。结脑患者如果用药不及时,则病死
率很高。因此,早期和彻底治疗是争取良好预后的关键。本文
就近年来结脑 的治疗作 一简单综述 。
1 抗结核治疗
抗结核治疗不必等待确诊之后再开始,只要有典型的临床
现和脑脊液(CSF)改变,有明显的脑膜刺激征或有其他部位
结核病的证据而不能排除结脑,即暂时尚未查到病原菌也应先
作出结脑的临床诊断,尽早抗结核治疗 [=2]。
1.1 治疗原则 一方面要遵循早期、联合、适量、规律、全程的
化疗原则;另一方面要选择具有杀菌作用且能透过血脑屏障,
在脑脊液中有较高浓度的药物_3]。
1.2 常用药物及用法
1.2.1 异烟肼(H) 对于胞内、外代谢活跃连续繁殖或近乎
静止的结核菌均有杀菌作用,早期杀菌作用最强,易透过血脑
屏障。以往应用 H成人每日o.6g,但疗效欠佳,由于中国人有
8O 属 INH快代谢型,其血及脑脊液药物浓度仅为慢代谢型
的 2O ~5O ,因此,为提高脑脊液中的药物浓度需增加至
900mg/d。由于儿童排泄异烟肼较成人快很多,故需要较成人
更高的剂量以维持相当的血药浓度。Schaaf指出目前儿童的
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重庆医学 2008年 2月第 37卷第4期
推荐剂量为 10mg/kg,对大多数病例是安全的。
应为肝脏损害及周围神经病变。
其主要不良反 成 ,减少胶原合成,导致骨形成障碍,骨丢失增加。
1.2.2 利福平(R) 为广谱抗生素,对胞内、外代谢旺盛和偶
尔繁殖的结核菌均有杀菌作用,但不能或不易透过血脑屏障,
只有部分通过炎性血脑屏 障,CSF是 血 中浓度 的 1O ~2O ,
但 已超过最低抑菌浓度 。成人 45O~600mg/d,儿童 1O~20mg
· kg ·d-。,空腹顿服。其主要不良反应为肝、肾功能损害、
胃肠道反应 、流行性感 冒(流感 )样综 合征及 白细胞 、血小板 减
少 。
1.2.3 吡嗪酰胺(z) 能自由通过血脑屏障,对处于酸性环境
中缓慢生长的吞噬细胞内的结核杆菌来说,z是 目前最佳杀菌
药物,这种特性是其他药物不具有的。因耐 z的结核菌为数不
多,故有学者提出应全程应用 z,可明显提高疗效。成人 1.5g/
d,儿童 1O~20mg·kg ·d 。主要不 良反应为肝脏损害及
尿 酸增 高致关节痛 。
1.2.4 链霉素(s) 对碱性环境下细胞外结核菌有杀灭作用,
不易透过血脑屏障,脑膜炎时 CSF是血 中浓度的 2O%。成人
0.75~1.0g/d,儿童 15mg·kg ·d ,1次肌肉注射。主要
不良反应为听神经及肾脏损害。
1.2.5 乙胺 丁醇 (E) 抑菌 药 ,结脑时 CSF中浓度 是血 液浓
度的1O ~5O ,主要不良反应为球后视神经的损害。
1.2.6 氨苯硫脲(T) 在一些发展中国家属一线药 ,其优点
是价廉,口服。可阻碍结核菌的核酸合成,还可能与铜生成一
种活性复合物起抑菌作用。一般多用于对 H、s耐药的患者,
剂量成人为 1O0~150mg/d,分 2~3次 口服 ,儿童 50mg/d。常
见的不 良反应有消化道反应、溶血性贫血、粒细胞减少、神经炎
和肝肾损害等。
1.3 抗结核化疗
近年来,临床上对两种常用的化疗方
案进行了大量的研究。第 1种方案为 2sHRz/4HR,最早出现
于新加坡 ],其有效性及低毒性在其他 国家 的许 多研究 中得 以
证实 ,目前普 遍用 E代 替 S(2EHRZ/4HR)以避免 HIV 的传
播。第 2种方案为 2sHRz/6TH,这种方案只使用了少量的
R和 z,因为其成本相对较高。然而在 HIV感染的患者,所
有的药物不良反应都更严重,且由 T诱导的 Stevens—Johnson
综合征发生率也更高,故常用 E替代 T (2EHRZ/6HE)。目
前 WHOl5 推荐的
化疗方 案为 2EHRZ/4HR。Jindani
等_6]也指出 6个月的治疗方案优于 8个月的治疗。
当前,结脑最适合的疗程仍未取得一致意见,美 国胸科
(ATS)和疾病控制中心(CDC)推荐结脑疗程最少 12个月,如
果 CSF结核杆菌培养阳性,或症状缓解较慢,疗程应延长至 18
个月 ;香港主张 I期 和 Ⅱ期 9~12个月 ,Ⅲ期 至少 12个 月 ,一
般 18个月 ;国内主张总疗程为 12~18个月 ,强化 期 多主张不
少于 3个月 ,有不少 学者主张应延长至 4~6个月 ,个别提 出可
延长至 9个月 。
2 激素的应用
肾上腺皮质激素作为结脑治疗的辅助用药早在 1950年就
开始使用,但至今仍存在争议 ,Schoeman等 指出结脑患者口
服泼尼松龙后,脑脊液中的蛋 白含量和球蛋白水平明显下降,
说明激素对于脑脊液的改善有一定意义 。蔡高秀等Is]也在对
57例结脑患儿的临床分析中发现:其中 16例重症患者在病程
早期经加用激素全部治愈。但使用激素也会加重潜在的结核
病或中枢神经系统以外的机会菌感染,激素还可抑制成骨细胞
的胰岛素样生长因子一1和胰岛素样生长因子结合蛋白一5的生
435
临床上对激素的应用应注意以下几点 :(1)剂型宜选择生
理作用强,对下丘脑一垂体一肾上腺轴抑制作用小,对脑水肿有
显著疗效的地塞米松。Thwaites等 通过比较接受地塞米松
治疗的 24例结脑患者 ,与 19例接受安慰剂治疗的患者,60d
后的 MRI结果显示:接受地塞米松治疗患者脑水肿发生率低
于对照组(P一0.217),且脑梗死发生率也只为对照组的一半
(P一0.130)。(2)应选择达到发挥其疗效而不良反应最小的
适宜剂量为妥,临床上一般 10 mg/d,采用晨间静脉 1次给药
为好 ,一般首剂 3~5周开始 减量 ,总疗程 8~12周 。(3)应用
激素的同时应补充维生素 D和钙剂。总之,激素对于结脑治
疗的作用是肯定的,但在激素减量过程中,必须仔细观察病情
变化,尽量避免减量过早过快 ,防止临床症状的复出和颅压增
高的反弹现象。
3 CSF置 换及 鞘内注药的应用
CSF置换及鞘内注药是治疗结脑的一种有效方法 ,对有颅
压增高现象的患者,适当“放液”,可以降低颅内压,引流出含高
浓度蛋白质的脑脊液,可缓解头痛、呕吐等症状达 36 h左右。
放出病变的脑脊液而置换温生理盐水,起“清洗”作用,可继续
有效降低脑脊液内的蛋白浓度。同时灌洗的过程可促进脑脊
液循环,减轻颅底蛛网膜的粘连。鞘 内注入异烟肼、地塞米松
等,有助于药物直接作用于脑室内膜及软脑膜,使脑池、蛛网膜
下腔中走行的颅神经和血管局部药物浓度增高,能有效地控制
结脑的炎性反应 。有学 者 曾对 6O例结脑 患者 采用 CSF置换
及鞘内给药 (氧氟沙星 8~10mg,地塞米松 2mg),治愈率为
100 ,提示该法是治疗结 脑的一种 有效方 法 ,但对脑 疝患 者 ,
脑脊液置换法应列为禁忌。
具体方法为常规腰穿成功后,先测脑脊液压力,然后放出
脑脊液 4~5ml后,注入等量生理盐水作为置换液 ,如此重复置
换 3~4次,每次间隔 10min,置换完后缓慢注入异烟肼 50mg
和地塞米松 1~2mg(婴幼儿酌减),每周作 2~3次,直至脑脊
液检测结果正常或接近正常并稳定 2周以上。近来有报道丁
胺卡那霉素与其他 1O种抗结核药之间无交叉耐药,在椎管内
作用胜过 SM 与 KM,鞘内注射丁胺卡那霉素(0.05~O.1g)对
耐药病例或中晚期 TBM患者可取得 良好疗效,但需要注意其
耳毒性,若出现耳鸣或听力下降应停药或换用氧氟沙星(8~
10mg),有学者认为鞘内注射氧氟沙星同样有效。
4 耐药结脑的治疗
耐多药结核病 (MDR-TB)指 的是结 核菌 至少 同时耐 异烟
肼和利福平或者结核菌同时对一线抗结核药中的 3种或 3种
以上药物产生耐药性。贫困、健康水平低下、不规则或不合理
化疗 、疾病监测 和公共卫 生监督 力度的削弱是引起结核菌耐药
产生的主 要原 因。 目前 全世 界 有 2/3的结 核 患 者 处 于发 生
MDR—TB的危险之中Eli]。2002年,我国卫生部调查,获得性
耐药率为 17.1 ,初始耐药率为 7.6 。Patel等 统计 1999
~ 2002年南非确诊结脑的 350例中有 3O例(8.6 )患者至少
对异 烟肼 和利 福平 耐药 ,其 中 17例患者死 亡 ,这也提示 了治疗
耐药结脑 的难 度大 、疗效 差 、死 亡率 高的特 点 。wH0 耐多药
结核病治疗指南
:根据既往用药史及耐药性测定结果,最
好选用 4~5种药物 ,其 中至少选用 3种从 未用 过的药物 ,如卷
曲霉素(CPM)、氟喹诺酮类药、对氨基水杨酸异烟肼(Pa)等。
可在有效 的化疗基础上加用各 种免疫治疗 以提高疗效,如
IFN、IL一2、沙利度胺等。
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436
4.1 喹诺酮 类药 物 对 耐多 药结 核 具有 明显 疗效 ,Valerio
等n。 曾报道 2O例由于耐药性或不能耐受有些一线抗结核药
物治疗的肺 结 核 患者 采 用 6个 月 INH、RFP及 左 氧氟 沙 星
(5mg/kg,400mg/d)的治疗 ,发现疗 效与含 HRZ的治疗相 同,
而且耐受性亦佳 研究表明喹诺酮类药物具有体内抗结核活
性 ,且 与 现 有 的抗 结 核 药 物 间 无 交 叉 耐 药 性 。Pracharktam
等[】 检测了 109株临床分离的结核杆菌(其 中耐多药株 47
株)发现氧氟沙星与左氧氟沙星对敏感株的 MIC90各为1.0
mg/L及 0.5mg/L,对耐多药株 的 MIC90各 为 2.0mg/L及1.0
mg/L。Walwaiker等[】 认为,氟喹喏酮类药物已被 wH0认
定对结核杆菌有低度的杀菌效果,可以在耐多药的患者中长期
使用
4.2 卷曲霉素 是由链丝菌培养液中分离的多肽类。具有抗
结核活性 ,MIC为 1~8mg/L,其抗 结核 活性相 当于 链霉 素 的
一 半 ,对耐链霉素结核 杆菌仍 敏感 。近年来 ,由于耐药及 耐多
药结核病增多,CPM在耐药结核病治疗中受到关注。有作者
报道 172例结核病患者临床分离株(159例 HIV+),对 cPM
全部敏感,在 46株耐药株中,耐 CPM 者 2O 。
4.3 对氨基水杨酸异烟肼 是由异烟肼和对氨基水杨酸组成
的分子化合物 ,Pa对部分 耐异 烟肼或 对氨基 水杨 酸菌株 仍敏
感 临床上分别服用等量的异烟肼和本品后发现,12h异烟肼
的浓度仅有 0.03mg/1 ,本品仍有 2.6mg/L,这不仅增强了药
物 的杀菌作用 ,同时也延长 了药物细菌耐药性 的产 生。
4.4 IFN一 是一种异型糖蛋白,可刺激巨噬细胞产生活性氮
媒介物,从而杀伤和抑制分枝杆菌生长。有学者在患者对抗痨
治疗无明显反应时,加用 IFN-7雾化吸人治疗 MDR-TB,患者
临床症状有 明显改善 。
4.5 IL-2 是保障机体免疫功能的重要物质,能诱导 T淋巴
细胞增殖。Greinert等 研究发现 IL-2还可以增强 IFN一 的
生成 ,是一种有效 的辅助用药 。
4.6 沙利度胺 Tsenova等 在实验中发现:抗结核药物加
用沙利度胺可以有效提高实验结脑兔的存活率(50VS73),同
时可以降低 CSF中增多的白细胞及血清中 TNF的释放水平。
Schoeman等[】 通过研究 4例对标准的药物及手术治疗无效
的顽固性结脑患者,经辅用沙利度胺后,其临床及影像学均得
以明显改善,提示辅用该药对难治性结脑患者有一定作用 ,但
在此领域还需进一步研究 。
5 结核瘤 的治疗
颅内结核瘤多继发于身体其他部位结核病,是结核杆菌血
行播散于脑实质、脑室及脑膜而形成的慢性肉芽肿,以单发多
见,多发仅占 1 5 ~34 ⋯2 ,国外曾有统计报道,就脑结核瘤
本身来说 ,其 占中枢神经系统结 核感染 的 24 ,在发 达国家是
一 种少见的颅内占位性病变,而在发展中国家 占颅 内病变的
5 ~3O 。文献报道我国脑结核瘤的发病率为 I.4 ,占颅
内占位病变的2 ~5 。
临床上,在接受正规抗痨治疗时并发颅 内结核瘤非常罕
见 ,只有大约 I 结核 患者发生颅 内结核瘤 。对此部分 患者 的
治疗仍存在争议,有学者认为颅内结核瘤经过有效抗结核治
疗,病灶可在 I~4个月内缩小,3~12个月内消失[2 ,大部分
预后良好,很少遗留后遗症。化疗方案以选用透过血脑屏障较
好的药物为主,如 H、R、z等,疗程不应低于 I.5年 ,以免复发。
但 Bas等[2。 指出:以下情况为外科手术治疗指征:(1)体积较
大的孤立、局限病灶,占位效应明显者;(2)引起梗阻性脑积水,
重庆医学 2008年 2月第 37卷第 4期
内科治疗无效,且进行性加重者;(3)有严重颅神经损害,如失
明、听力障碍或病灶靠近脑干、影响呼吸循环中枢者;(4)顽固
性癫痫者;(5)难以和其他肿瘤相鉴别者。在现今的显微神经
外科技术条件下,已经可以对脑任何部位的肿瘤进行微侵袭性
的全切除,而对脑组织的损伤减少到最小。在结核瘤的手术中
要注意以下几点:(I)尽量完整摘除病灶,防止结核播散,术中
可用I:1 000链霉素冲洗术野;(2)多发性结核瘤只切除引起
颅高压的主要病灶;(3)由于结核瘤术后脑水肿一般比较重,手
术减压要充分;(4)术前、术后均应行抗结核治疗;(4)由于脑
皮层的炎性刺激和手术中炎症的扩散形成瘢痕粘连容易诱发
癫痫,术后应给予抗癫痫治疗。
总之,自有效的化疗以来,结脑的治愈率已大大提高,但其
转归和预后的好坏受病期、年龄、类型、意识状态及有无合并症
等诸多因素的影响,因此,早期和彻底治疗仍是提高治愈率,减
少 后遗症 的重要环节 。
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(收稿 日期 :2007—09—13)
(上接第 412页)
3.2 心脏破裂的抢救原则是迅速解除心包填塞,控制出血,补
充血容量。抢救成功的关键是紧急开胸手术。文献报道,急诊
室开胸术(emergency room thoracotmy,ERT)能提高抢救 成功
率。心包填塞型在解除心脏压迫后 ,循环状况会很快改善。失
血性休克型处理较为困难 ,院前转运过程中死亡率高。送达医
院后,救治也非常困难,在低血容量严重休克下进行手术,患者
对麻醉和手术的耐受性差 ,易出现心跳骤停,且复苏 困难。如
何提高此类患者的抢救成功率仍是临床救治工作中的难题,有
待于进一步探索。
3.3 合并 大血 管伤的 3例患 者全 部死 亡 。其中心包膜完整 的
上腔静脉及右房不规则撕裂 1例,手术前 CT发现心包腔中量
积液。如果手术中采用上腔静脉转流或体外循环 ,有可能抢救
成功 。
心脏穿透伤的诊断主要根据受伤史、受伤部位、有否失血
休克和心脏压塞表现。最可靠的诊断依据是伤 口位置在心脏
投影区_2 ],结合伤者有动脉压下降、脉压差减小、心音遥远、
窒息感、苍 白或发绀等全身情况,基本可确诊。床边胸部 B超
及 x线的检查,对于早期明确诊断有一定的帮助,但不能因依
赖检查而浪费宝贵的抢救时间。近年有国外学者主张放弃一
些诊断价值有限的辅助检查_4]。
抢救成功的关键在于早期诊断和紧急开胸手术 。凡胸前
区双侧锁骨中线以内的穿透伤,伴有休克和(或)心包填塞的表
现,都应想到心脏损伤的可能。用心包穿刺明确心脏外伤也不
可取,分析其原因有以下几点:(1)心脏损伤位置、伤口大小各
不相同,未必都有大量心包积血,有些血液直接涌入胸腔,即使
心包积血亦常形成血块,穿刺未必抽出血性积液。(2)心包穿
刺不能有效减轻心脏压塞 ,反而会因心包压力骤变导致出血增
多及心律紊乱。(3)心包穿刺可引起心肌刺伤及冠状动脉损
伤,本组病例中心包穿刺只有 4例抽出血性积液(21 ),对明
确诊断无太大帮助,亦不能有效缓解心脏压塞。石应康等_5 将
心脏穿透伤分为亚临床型、失血休克型及心脏压塞型,对穿透
性心脏损伤的救治有指导意义。
参考文献 :
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(收稿 日期:2007—09—20)
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