β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识

·最新网上医讯· β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗 的中国专家共识 中国医师协会、中国医师协会循证医学专业委员会 　　近年来发表的大型临床试验如 ASCOT 和 LIFE 研究 ,以及瑞典学者 Lindholm 等 2005 年发表的荟萃 分析 ,对β肾上腺素能受体阻滞剂 (β阻滞剂) 在降血 压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响 提出了质疑。2006 年 6 月英国国家健康和临床优化 研究所 (NICE) 和英国高血压学会 (BHS) 共同发布了 《成人高血压治疗指南》的更新版 (以下简称英国指 南) ,提出了“β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选 降压治疗药物”,并将β阻滞剂作为第四线的降压药 物 ,由此在学术界引起了不同的反响。鉴于β阻滞剂 目前在高血压临床治疗中应用非常广泛 ,而且在冠心 病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位 ,国内众 多专家对英国指南有关β阻滞剂的修订给予了高度 关注 ,并通过广泛讨论达成以下共识。 1 　从高血压的发病机制看β阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患 者血压升高的重要机制之一。表现为中枢交感活性 输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌 肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再 摄取减少。交感神经系统的激活 ①首先通过增加肾 血管阻力 ,促进肾素释放 ,后者进一步激活肾素 - 血 管紧张素系统 (RAS) ; ②促进抗利尿激素分泌导致水 钠潴留 ; ③使血管壁的张力和对钠的通透性增加 ,并 使血管对收缩血管物质的敏感性增加 ,从而增高外周 血管阻力 ; ④产生对心脏的正性变时、变力作用从而 导致心输出量增加。 β阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激 活而发挥降压作用 ,同时还通过降低交感神经张力而 预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经 激素和 RAS的激活而发挥全面心血管保护作用 ,包 括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值 , 预防猝死等。因此 ,β阻滞剂用于高血压的治疗有着 坚实的理论基础。 2 　关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑 211 　2006 年英国成人高血压治疗指南关于β阻滞剂 的论述 2006 年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数 高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐 :在高 血压患者的初始药物治疗中 ,对于 55 岁以上患者 ,首 选钙通道阻断剂 (CCB)或噻嗪类利尿剂治疗 ,而对于 55 岁以下患者 ,首选 ACE抑制剂 (ACEI) ;如果单药治 疗不满意 ,第二步应采用 CCB + ACEI 或利尿剂 + A2 CEI治疗 ;第三步将 ACEI、CCB 和利尿剂三种药物联 合使用 ;如果三药联合治疗仍然不能控制 ,考虑采用 第四步治疗 ,具体包括增加利尿剂剂量、换用其 它利尿剂、β阻滞剂或α阻滞剂。同时 ,英国指南工 作组进行了健康经济模型分析 ,五类药物的价 - 效分 析在临床结果方面虽未显示出统计学差异 ,但β阻滞 剂对卒中事件的影响与其他降压药物相比处于明显 劣势。由此 ,不推荐β阻滞剂作为高血压的初始治疗 药物。然而 ,英国指南也同时指出 ,对于年轻高血压、 存在 ACEI/ ARB 应用的禁忌证、交感神经系统活性明 显升高或怀孕的患者 ,应考虑使用β阻滞剂。指南还 指出 ,由于既往β阻滞剂的绝大部分研究数据均来源 于阿替洛尔 ,而其它β阻滞剂治疗高血压的研究资料 很少 ,所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的β 阻滞剂 ,还存在着不确定性 ,因此 ,需要设计良好的应 用其他β阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前 的指南。 212 　β阻滞剂与糖、脂代谢 β阻滞剂影响糖、脂代谢的确切机制并未被完全 阐明。既往研究显示 ,β阻滞剂通过阻断β2 受体抑制 胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解 并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取 ,从而干扰糖、脂代 谢的过程 ,升高血糖、胆固醇和甘油三酯 ;但很多研究 显示 ,β阻滞剂长期治疗对基线和刺激后的血浆胰岛 素的水平并无显著影响。从理论上讲 ,β阻滞剂对β1 ·741· 　《心脑血管病防治》2008 年 6 月第 8 卷　第 3 期　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 受体的选择性越高 ,其对糖、脂代谢的影响越小 ,但随 着用药剂量的增大 ,选择性β阻滞剂仍然存在剂量依 赖性的β2 受体阻断作用。 3 　β阻滞剂临床应用的循证医学证据 英国指南对β阻滞剂治疗高血压的推荐主要基 于Lindholm 等 2005 年发表在 Lancet 杂志上的荟萃分 析。该文收集了β阻滞剂治疗高血压的 20 项临床研 究 ,结果显示 ,与其它降血压药物相比 ,β阻滞剂治疗 使卒中的相对危险性增加 16 % ,使 2 型糖尿病的发 病也显著增加。分析此荟萃结果 ,有以下几点应予以 注意 : ①所入选的 20 项研究中 17 项为阿替洛尔的临 床研究 ,仅 3 项为非阿替洛尔的临床研究 ,部分研究 (如 MRC 及 MRC2O)为单盲研究 ; ②不合理地剔除了 MAPHY研究 ,这是一项包括了 3234 例患者、关于美 托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动脉粥样硬化 的研究 ,与利尿剂相比较 ,美托洛尔治疗显著降低了 患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的发生率。 ③对荟萃分析中 17 项阿替洛尔临床研究的分析显 示 ,与其它降压药物相比 ,阿替洛尔使卒中的相对危 险性显著增加达 26 % ,所有原因死亡增加 8 % ;由于 非阿替洛尔的β阻滞剂的临床试验太少 ,包括卒中在 内的心血管终点的发生率与其它降血压药物相比 ,并 没有显著差别。实际上 ,Carlberg 等 2004 年对阿替洛 尔与安慰剂或其它降血压药物比较的荟萃分析已经 显示 ,阿替洛尔在降血压的同时 ,并不能减少心血管 事件的发生率和病死率 ,并指出阿替洛尔不应再作为 抗高血压研究的活性参照药物。因此 ,从阿替洛尔临 床研究得到的结论 ,不能类推至其它的β阻滞剂。④ 荟萃分析中入选的 ASCOT - BPLA 研究是β阻滞剂 + 利尿剂与 ACEI + CCB 两种治疗之间的比较。研 究结束时仅有 1413 %和 818 %的患者分别接受氨氯 地平或阿替洛尔单药治疗 ,因此该研究并非是β阻滞 剂与其它降压药之间的直接比较。 311 　β阻滞剂用于治疗高血压 β阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转 归 ,包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率。许 多大规模临床治疗试验 ,如 STOP2H、MAPHY、UKPDS、 CAPP、STOP22 研究 ,已经提供了充分的证据。国际高 血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性 BPLTTC 荟 萃分析均显示 ,β阻滞剂在降低血压和降低心血管危 险方面与 CCB 或 ACEI无显著差别。在 MAPHY研究 中 ,对 3234 例轻中度高血压患者平均 412 年的随访 显示 ,美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效 ,但总 死亡率、心原性死亡和心原性猝死发生在美托洛尔组 显著低于利尿剂组 ( P 均 < 0105) 。基于β阻滞剂多 年来治疗高血压的大量循证医学证据 ,国内、外的高 血压治疗指南均将β阻滞剂推荐作为治疗高血压的 有效药物。 312 　心肌梗死后β阻滞剂的应用 β阻滞剂治疗急性心肌梗死 (AMI) 的临床疗效更 是被大量的临床研究所证实。来自 PAMI、Stent2PA2 MI、Air2PAMI及 CADILLAC研究的资料提示 ,β阻滞剂 用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率。因此 ,各 个国家或地区的指南均将β阻滞剂作为 AMI 患者挽 救生命的一线用药。2004 年 ACC/ AHA 指南中指出 , 在心肌梗死早期 ,如果没有禁忌证 ,无论患者是否接 受溶栓治疗或直接 PCI ,均应立即给予口服β阻滞剂 ( I ,A) ;对于 ST段抬高的 AMI 患者 ,特别是出现心动 过速或高血压时 ,如无禁忌证 ,可以迅速给予静脉β 阻滞剂 ( II ,B) 。2004 年 ESC 专家共识也给予了同样 的推荐 ,并指出β阻滞剂可以缩小梗死面积 ,减少威 胁生命的心律失常 ,缓解心绞痛 ,降低病死率 (包括心 原性猝死) 。 β阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到 公认。1998 年美国心血管协作对包括 201 752 例心肌梗死后患者进行长达 2 年的随访发现 ,应用β 阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病死率。对包括 315 万例心肌梗死后存活者的一系列大型、长期研究 进行分析发现 ,在心肌梗死后患者 ,β阻滞剂通过降 低心原性死亡、心原性猝死和再发心肌梗死 ,可使患 者的存活率提高 20～25 %。对 82 项随机临床研究 (其中 31 项经过长期随访) 的荟萃分析发现 ,长期使 用β阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事件发生 率 ,即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及 ACEI 的情况下 ,获益依然存在。深入分析这些研究可以发 现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛尔等脂溶性β 阻滞剂治疗时 ,而水溶性β阻滞剂如阿替洛尔则未见 此作用。 313 　β阻滞剂治疗心力衰竭 β阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统 ,减 慢心率 ,抑制儿茶酚胺的心脏毒性 ,在数项收缩性心 力衰竭的临床试验中 (CIBISII、COPERNICUS 和 MER2 IT2HF) ,均显示β阻滞剂的治疗可使患者的病死率降 低 35 %。在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能 受损的患者 ,β阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的 ·841· 　Prevention and Treatment of Cardio2Cerebral2Vascular Disease 　J un 2008. 　Vol 8. 　No 3 　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 长期预后。在心力衰竭治疗中 ,β阻滞剂与 ACEI 联 合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率 , 是慢性心力衰竭药物治疗方案中的重要组成部分。 国内外的心力衰竭指南一致推荐 ,对于无禁忌证 的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA II2IV 级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用β阻滞 剂治疗 ( I ,A) 。对 AMI 后左心室收缩功能受损、有或 无症状的心力衰竭患者均应长期使用β阻滞剂 ,以降 低病死率 ( I ,A) 。 314 　预防心原性猝死 动物实验提示β阻滞剂预防心室颤动的作用取 决于进入中枢神经系统的β阻滞剂的量 ,故脂溶性β 阻滞剂 (如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔)预防猝死 的作用可能优于水溶性β阻滞剂 (阿替洛尔) 。而脂 溶性的β阻滞剂则已经在高血压、AMI 和心肌梗死后 二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明 能显著降低患病率和病死率。并且β阻滞剂是唯一 被证明能够降低猝死的药物 ,其作用是现有其他药物 所不能替代的。 β阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭治疗中 ,对病死 率的降低主要来源于对猝死发生率的降低。Framing2 ham长达 26 年的前瞻性研究表明 ,心原性猝死中 90 %与心律失常相关 ,而心律失常性猝死中 ,80 %与 室性快速性心律失常相关。β阻滞剂抗心室颤动、降 低猝死的机制包括 : ①使心室颤动阈值升高 60 %～ 80 % ; ②阻断中枢交感神经 ,使外周交感神经兴奋性 减弱 ,迷走神经兴奋性增强 ; ③降低心率 ,稳定心电活 动。 在各种临床指南及治疗原则中都将β阻滞剂作 为心原性猝死的一级和二级预防药物。对于 AMI、心 力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者 ,β阻 滞剂是首选的预防心原性猝死的药物。 从上述β阻滞剂在心血管领域中的广泛应用的 循证医学证据可以看出 ,脂溶性β阻滞剂具有全面的 心血管保护作用 ,尤其是预防心原性猝死这一作用是 现有任何药物都不能取代的。抗高血压治疗的目标 不仅是控制血压水平 ,降低患者心血管事件发生率和 长期的病死率是降血压治疗的最终目的 ,β阻滞剂 (尤其是脂溶性β阻滞剂)除公认的降压作用外 ,在心 肌梗死、心力衰竭、猝死预防等方面的疗效已成不争 事实。药物的疗效和安全性需要经历循证医学的考 验 ,同类药物的理化属性不同 ,其疗效和副作用可能 会有差异 ;即使同一药物不同剂型 ,治疗作用也有不 同。单纯因为阿替洛尔被证实无心血管保护作用而 取消所有的β阻滞剂抗高血压的一线用药地位是缺 乏科学依据的。 4 　中国专家的共识与推荐 通过对既往β阻滞剂用于高血压及其相关疾病 治疗的大规模临床研究的回顾 ,对近年来临床试验和 荟萃分析的解读 ,以及对英国 NICE/ BHS 成人高血压 指南的分析 ,中国专家对β阻滞剂用于治疗高血压达 成以下共识 : 411 　β阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效、安全 的药物 ,是临床上常用的降血压药物之一。 412 　鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题 ,除 一些特殊人群 (飞机驾驶员) ,一般不将其作为降 血压治疗的首选用药。 413 　目前使用β阻滞剂进行治疗的患者 ,如血压稳 定控制 ,应当继续使用 ,不宜换药。 414 　β阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代 的地位 ,应当首选 :快速性的心律失常 (如窦性心动过 速、心房颤动) 、冠心病 (稳定/ 不稳定型心绞痛、心肌 梗死后) 、心力衰竭合并高血压患者 ;交感神经活性增 高患者 (高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应 激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循 环动力状态如甲亢、高原生活者等) ;禁忌使用或不能 耐受 ACEI/ ARB 的年轻高血压患者 415 　在临床用药中 ,注意尽量选用无内在拟交感活 性、对β1 受体选择性较高、或兼有α受体阻断作用的 β阻滞剂 ,以减少长期用药的不良反应。选择性β1 受 体阻滞剂和兼有α受体阻断作用的β阻滞剂不同于 传统非选择性β阻滞剂 ,它们对糖、脂代谢的影响、以 及对外周血管的影响相对较小 ,可以较安全、有效地 应用于糖尿病合并高血压患者。 416 　β阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具 有重要意义。β阻滞剂与长效二氢吡啶类 CCB 或α 阻滞剂的联合 ,不仅能获得协同降压作用 ,可以抑制 CCB 或α阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋 ;从靶器 官保护的角度来讲 ,β阻滞剂与 ACEI 或 ARB 的联合 是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标 准治疗 ,ACEI或 ARB 对糖代谢的有利作用可能抵消 β阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。 417 　在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者 ,应避免 大剂量β阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合 ,以减少 引起糖、脂代谢紊乱的可能性。 ·941· 　《心脑血管病防治》2008 年 6 月第 8 卷　第 3 期　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 418 　对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或 心肌梗死或快速性的心律失常 (如窦性心动过速、心 房颤动)的高血压患者 ,以及 60 岁以上的老年患者 (注 :不存在第 4 条中提及的情况) ,不推荐β阻滞剂 作为初始治疗的用药选择。 5 　小结 交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之 一 ,循证医学证据表明β阻滞剂具有明确的降压疗效 和心血管保护作用。荟萃分析显示 ,阿替洛尔在降低 血压的同时 ,对心血管事件患病率和病死率的影响不 如其他降压药物 ,因此 ,一般不建议将其作为降血压 治疗的首选用药。武断地将阿替洛尔的研究结论推 广到所有的β阻滞剂是缺乏科学证据的。鉴于β阻 滞剂对心血管系统明确的保护作用 ,在获得进一步研 究证据之前 ,β阻滞剂仍可作为高血压患者药物治疗 的选择 ,尤其适用于有心肌梗死病史、心绞痛、快速心 律失常 (如心房颤动)及心力衰竭的患者。 参考文献 (略) (本刊编辑部摘自心血管网 http :/ / www. 365heart. com) (本刊欢迎广大读者就此专家共识发表自己的看法或谈 谈目前临床医生在使用β受体阻滞剂治疗中存在哪些问题) 介绍 2008 年新版《中国 2 型糖尿病防治指南》 中对抗血小板治疗的建议 郑海农 ,蒋爱敏 (浙江省心脑血管病防治研究中心 ,浙江 杭州 　310013) 　　早在 2004 年《中国糖尿病防治指南》中的慢性并发症部分就已提及阿司匹林可应用于糖尿病心血管并发 症的治疗及二级预防。近年来 ,随着大量循证医学证据的积累 ,抗血小板治疗已受到越来越多的关注。2008 年新版的《中国 2 型糖尿病防治指南》中在糖尿病慢性并发症部分单列出一个专题 ,对糖尿病患者的抗血小板 治疗进行集中和系统的阐述 ,以便于临床医师全面掌握治疗要点。同时 ,基于国内外循证医学证据 ,新指南对 糖尿病患者的抗血小板治疗提出了以下具体建议 (见表 1) 。 表 1 　2008 新版《中国 2 型糖尿病防治指南》抗血小板治疗建议 情 　况 治 疗 建 议 二级预防 具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林 75～162 mg/ d 作为二级预防措施。 一级预防 心血管危险增高的糖尿病患者应用阿司匹林 75～162 mg/ d 作为一级预防措施 ,心血管危险包括年龄超过 40 岁 或合并下列任何一项危险因素 :心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿 ;30～40 岁的糖尿病患者 , 尤其是伴有其他心血管危险因素的人群 ,也应考虑阿司匹林治疗。 其他抗血小板 药物的联合 或替代治疗 对于严重和进展性心血管疾病患者 ,可联合应用阿司匹林和氯吡格雷。对阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗 凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者 ,可使用氯吡格雷等其他抗血小板药物作为 替代治疗。 21 岁以下人群 阿司匹林的 应用问题 由于 21 岁以下人群应用阿司匹林与发生 Reye 综合征风险增高有一定相关性 ,因此不推荐此类人群应用阿司匹 林。目前尚缺乏 30 岁以下人群应用阿司匹林的研究资料。 　　根据 2008 年版的《中国 2 型糖尿病防治指南》,中华医学会糖尿病学分会杨文英主任委员等学者推荐一种 临床应用简化方案[1 ] : ①对于 40 岁以上、无禁忌证的糖尿病患者推荐使用阿司匹林 ; ②对于 30～40 岁有心血管危险因素的糖尿病患者 ,也应推荐使用阿司匹林 ; ③对于急性冠脉综合征和冠脉支架置入者 ,需要早期联合使用阿司匹林和氯吡格雷。 参考文献 [1 ]杨文英. 糖尿病抗血小板治疗新看点.《中国医学论坛报》第 34 卷 ,第 18 期 (2008 - 05 - 15) :C9. ·051· 　Prevention and Treatment of Cardio2Cerebral2Vascular Disease 　J un 2008. 　Vol 8. 　No 3 　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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