培美曲塞

各种药物说明书 培美曲塞 1.注射用培美曲塞二钠 （1）适应证：适用于顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。 （2）规格：0.2g。 （3）用法用量：培美曲塞应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下，培美曲塞只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注溶液配制”的说明进行。 ① 恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m2，滴注10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时，应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注，接受顺铂治疗要有水化，具体可参见顺铂说明书： 大剂量顺铂给药期间和治疗后48小时内，至少应给与3000ml液体（静脉和口服）。水化的量应考虑病人的年龄和心肾功能状况。 1）治疗前首先应检查患者的血肌酐、电解质，如果血肌酐﹥180μmol/L或肌酐清除率﹤1.5ml/秒，应降低剂量。 2）使用顺铂前先给0.9%NaCl，1000ml。治疗期间液体总量应不少于3000ml；或化疗前30分钟应用还原型谷胱甘肽1.5g/m2，连用3天，可减少液体用量。 3）应用顺铂前30分钟给予止吐药，化疗后90分钟重复1次。具体方案如下： 胃复安 20mg im 或苯海拉明 地塞米松 5～10mg im 安定 10mg im 恩丹西酮 8mg 或格拉司琼 3mg iv 以上化疗前30分钟后90分钟实施。 4）用顺铂即刻给予20%甘露醇250ml，静脉注射；顺铂给药后再给予20%甘露醇250ml。 5）水化期间每天复查血肌酐，电解质和镁。 ② 预服药物： 1）皮质类固醇：未预服皮质类固醇药物的患者，应用培美曲塞皮疹发生率较高。 2）地塞米松：预服地塞米松（或相似药物）可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培米曲塞给药前1天，给药当天和给药后1天连服3天。 3）维生素补充：为了减少毒性反应，培美曲塞治疗期间必须服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行，叶酸给药剂量：350～1000μg，常用剂量400μg；维生素B12剂量1000μg。 【警告】 （1）肾功能下降的患者：培美曲塞主要通过尿路以原药形式排出体外。如果患者肌酐清除率＞45ml/min，培美曲塞无需剂量调整。对于肌酐清除率＜45ml/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率＜45ml/min的患者，不应给予培美曲塞治疗。 注：国外临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，为接受叶酸和维生素B12补充治疗，接受单药培美曲塞治疗后，死于药物相关毒性。 （2）骨髓抑制：培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、血小板减少和贫血，骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性，应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板和最严重非血液学毒性来进行剂量调整。 【白细胞生理】 正常人血液中白细胞的数目可因年龄和机体处于不同功能状态而变化。 （1）新生儿白细胞数较高，一般在15×109/L左右，婴儿期维持在10×109/L左右。新生儿血液中白细胞主要为中性粒细胞，以后淋巴细胞逐渐增多，可占70%，3～4岁后淋巴细胞逐渐减少，至青春期时与成人基本相同； （2）有昼夜波动，下午白细胞数较早晨稍高；（由于血液中嗜酸性粒细胞的数目有明显的昼夜周期性波动，清晨细胞数减少，午夜时细胞数增多） （3）进食、疼痛、情绪激动剂剧烈运动等可使白细胞数显著增多； （4）女性在妊娠末期白细胞数波动于（12～17）×109/L之间，分娩时可高达34×109/L； 注：嗜酸性粒细胞的胞质中含有较大的椭圆形嗜酸性颗粒，有较弱的吞噬能力。嗜酸性粒细胞的这种周期性波动可能与血液中肾上腺皮质激素含量的昼夜波动有关。当血液中糖皮质浓度增高时，嗜酸性粒细胞数目减少。 糖皮质激素对血液系统的影响：糖皮质激素可刺激骨髓的造血功能，使血液中红细胞和血小板的数量增加；同时可动员附着在血管边缘的中性粒细胞进入血液循环，故血液中的中性粒细胞计数增加。糖皮质激素还能抑制胸腺和淋巴组织细胞的有丝分裂，使淋巴细胞减少，并能抑制T淋巴细胞产生IL-2。糖皮质激素还可使嗜酸性粒细胞被收留在脾和肺内，故外周血中嗜酸性粒细胞数目下降。 【白细胞的生理特性和功能】 （1）循环池：血管中的中性粒细胞约有一半随血液循环，通常白细胞计数即反映这部分中性粒细胞的数量； （2）边缘池：血管中的中性粒细胞中另一半附着在小血管壁；这部分细胞可以相互交换，保持动态平衡。在骨髓中还贮存有约2.5×1012个成熟的中性粒细胞，约为外周血液中性粒细胞总数的15～20倍。当机体需要时，贮存的中性粒细胞可大量进入血液循环。 【白细胞的分类】 （1）中性粒细胞：50%～70%（中性粒细胞在血管内停留时间平均只有6～8h，一旦它们进入组织，就不再返回血液）； （2）嗜酸性粒细胞：0.5%～5%； （3）嗜碱性粒细胞：0～1%； （4）单核细胞：3%～8%； （5）淋巴细胞：20%～40%。 【化疗所致中性粒细胞减少性发热处方】 （1）治疗前应考虑下列问题： ① 是否有肾损害/或曾用过肾毒性药物； ② 考虑有金黄色葡萄球菌感染； ③ 其他葡萄球菌感染； ④ 可能由绿脓杆菌感染； ⑤ 需住院治疗； ⑥ 可能是静脉导管感染； ⑦ 中性粒细胞计数500～1000μl 发热（≥38.5℃）+中性粒细胞减少（＜1000μl） ↓ 评价 ↓ ①→妥布霉素+抗假单胞菌的β-内酰胺酶（羟噻吩青霉素） ②→头孢他啶+抗假单胞菌的β-内酰胺酶 ③→头孢他啶 ④→万古霉素+妥布霉素+抗假单胞菌的β-内酰胺酶 ↓ 3天后 ↓ ① 不发热→巩固治疗 ② 仍发热→重新评价 注:有条件应进行细菌培养加药敏试验以指导临床用药。 （2）化疗所致中性粒细胞减少性发热处方： 如3天后发热，应再次进行细胞培养+药敏试验 ↓ ↓ 治疗后，感染未处理 有感染证据后发展 ↓ ↓ 继续巩固治疗 第4、5天更换抗生素 ↓ ↓ ↓ 如未用万古霉素可加万古霉素 ↓ ↓ 如上治疗7天后仍出现发热，不能控制 ↓ 两性霉素B治疗 注A：治疗同时应加用G-CSF（粒细胞集落刺激因子），该药使用的适应证为： ① 非骨髓肿瘤而接受细胞毒素药物化疗的病人； ② 大剂量化疗后骨髓移植病人； ③ 外周血干细胞（PBPC）动员和治疗的病人。 注B：G-CSF的推荐剂量： ① 化疗后的骨髓抑制：2～5mg/L，皮下注射，每日1次直至中性粒细胞绝对值达10×109/L。注意化疗后24小时内不能给予G-CSF。 ② 大剂量化疗骨髓移植后：10mg/kg/天，皮下注射或持续静脉滴注（维持24小时）。不要早于化疗后24小时前和骨髓移植后24小时前用G-CSF。 ③ 在PBPC采集和移植期间：10mg/kg/天，皮下注射或持续静脉滴注，每天一次，至少在第1次白细胞分离前4天起至最后一次白细胞分离的当天，PBPC移植后给予5mg/kg/天皮下注射，至ANC（中性粒细胞）达10×109/L。 （3）叶酸及维生素B12的补充治疗 接受培美曲塞治疗同时应接受叶酸及维生素B12的补充，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。临床研究显示，给予叶酸和维生素B12补充治疗的患者，接受培美曲塞治疗时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性感染。 （4）一般注意事项 培美曲塞应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用，应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行培美曲塞治疗，这也可以保证并发症的及时处理，临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。 培美曲塞是否导致体液潴留患者，可以考虑培美曲塞用药前进行体腔积液引流。 （5）实验室检查 所有准备接受培美曲塞治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100000cells/mm3。肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始培美曲塞的治疗。 （6）肝功能不全的患者 肌红素＞1.5倍正常上限的患者不纳入培美曲塞临床研究，无肝转移的患者，如果转氨酶＞3.0倍正常上限，不纳入培美曲塞临床研究，有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入培美曲塞临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见2。 （7）肾功能不全患者 培美曲塞主要通过肾脏排泄，与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加，有中度肾功能不全患者，顺铂与培美曲塞联合用药的安全性尚未确定。 （8）药物与实验室检查的相互作用 尚未确定。尚没有研究证明使用培美曲塞是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明培美曲塞可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。 【推荐剂量调整方法】 根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整，患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行，等待患者回复后，按照表1、2、3的要求进行治疗。 表1：出现血液学毒性时培美曲塞（单药和联合用药）和顺铂的剂量调整 中性粒细胞最低值＜500/mm3和血小板最低值＞50000/mm3 原剂量的75%（两药） 血小板最低值＜50000/mm3无论中性粒细胞最低值如何 原剂量的50%（两药） 如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度转氨酶升高），应停止培美曲塞治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平，再次开始治疗，按照表2的要求进行治疗。 表2:出现非血液学毒性时培美曲塞（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整ab 培美曲塞剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2） 除粘膜之外的的任何3度c或4度非血液学毒性 原剂量的75% 原剂量的75% 需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻 原剂量的75% 原剂量的75% 3度或4度粘膜炎 原剂量的50% 原剂量的100% aNCI的CTC标准 b不包括神经毒性 c不包括3度转氨酶升高 出现神经毒性，培美曲塞和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。 表3:神经毒性所致培美曲塞（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整 CTC分级 培美曲塞剂量（mg/m2） 顺铂剂量（mg/m2） 0～1 原剂量的100% 原剂量的100% 2 原剂量的100% 原剂量的100% 如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高）、应停止培美曲塞治疗。如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。