高血压与糖尿病

高血压与糖尿病 出自：中华医学会高血压临床新进展 协和医科大学阜外心血管病医院 刘国仗 于江民 七、治疗 降压目标：高血压合并糖尿病或慢性肾病患者的血压应降到<130／80 mmHg；无上述合并症的高血压患者的血压应降到<140／90mmHg)。 降糖目标：空腹血糖应控制在4．4—6．1 mmol／L；餐后2小时血糖应控制在4．4—8．0mmol／L；糖化血红蛋白(HbAic)应控制在(6．5％)(2002年亚太地区2型糖尿病政策组制定的)。 2．非药物治疗 非药物治疗是指对行为和生活方式的优化，应当成为高血压合并糖尿病治疗的基础和早期血压升高的干预措施。JNC 7指出：SBPl20-139 mmHg或DBP 80-89 mmHg为高血压前期，应改善生活方式以预防心血管疾病(CVD)。非药物干预包括： (1)减肥，保持正常体重，使体重指数保持在18．5—24．9之间；(2)采用终止高血压膳食疗法(DASH)饮食，DASH指富含钾和钙的饮食方法，多摄入水果、蔬菜以及低饱和脂肪和总脂肪含量少的低脂奶产品；(3)限制钠的摄人，每日摄人量不超过100mEq／L(2．4g钠或6 g氯化钠)；(4)体力活动，参加规律的有氧运动如快步走(每周多数天中至少每天30分钟)；(5)节制饮酒，男性每日饮酒不超过2次(30ml酒精)，女性和低体重者每日饮酒不超过1次；(6)戒烟；(7)缓解心理压力，保持乐观心态。调整生活方式能降低血压，提高降压药物的疗效，降低心血管危险。目前主张进行非药物干预至多3个月，如无效则开始药物治疗。 3． 药物治疗 (1)对治疗高血压药物的评价：利尿剂：常为抗高血压复方制剂的组成部分，其对糖的代谢有不良作用，如双氢克尿噻，能抑制胰岛β细胞释放胰岛素，使血糖升高，糖耐量下降，并且会影响脂质代谢和引起电解质紊乱，主要是钾的丢失，对糖尿病控制不利。欧美许多临床试验如EWPHE、SHEP、STOP、MRC等通过应用小剂量噻嗪类利尿剂(如：双氢克尿塞<25 mg／d、速尿<20mg ／d)，发现比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。在大多数已发表的临床试验中，噻嗪类利尿剂是基本的抗高血压药物，降血压和降血脂预防心肌梗死临床试验(ALLHAT)证实利尿剂能有效地预防高血压引起的心血管并发症，再次肯定了其作为一线降压药的地位。对于此类药物，JNC—7推荐的强制适应证为：心力衰竭、冠心病高危因素、糖尿病和预防中风复发。另外，噻嗪类利尿剂还有助于延缓骨质疏松患者的矿物质脱失。此类药物慎用于痛风或有明显低钠血症史的患者。吲达帕胺作为非噻嗪类利尿剂，除利尿作用外还有钙拮抗作用，降压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且对糖、脂质代谢无不良影响，为一长效理想降压药。醛固酮拮抗剂和保钾利尿剂会导致高钾血症，应避免用于服药前血清钾超过5．0 mEq／L的患者。对于醛固酮拮抗剂，JNC—7推荐的强适应证为：心力衰竭和心肌梗死后。 (2)β—阻滞剂：常与利尿剂或双氢吡啶类钙拮抗剂合用，有良好的降压效果。高血压病人常伴心率增快，此类药物具有有效的减慢心率作用。对于伴有糖尿病的患者，由于非选择性β—阻滞剂如安能干扰交感神经功能，减少胰岛素分泌，长期大剂量应用可降低胰岛素敏感性，增加肝糖输出，会对糖代谢产生不利影响，并且在阻断β1—受体同时会阻断β2—受体，从而阻断了β2—受体兴奋促使肌糖原分解的作用，引起糖尿病患者有时出现的低血糖不易恢复，并可诱发血压明显升高，所以不适用于此类患者。但选择性β1—受体阻滞剂不会导致上述现象，并且小剂量选择性β1—受体阻滞剂对脂肪、糖代谢无明显影响，同时可降低糖尿病患者冠心病事件。对于此类药物，JNC 7推荐的强制适应证为：心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素和糖尿病。此类药物禁用于哮喘、反应性气道疾病、EⅡ度或Ⅲ度心脏传导阻滞。 3)钙拮抗剂(CCB)：此类药物降压安全有效，其降压幅度较其他类降压药大，不影响血糖、血脂代谢，有保护靶器官作用。Bakris等对52例伴有高血压和肾损害的2型糖尿病患者进行了6年的观察．发现肌酐清除率(Ccr)的下降在使用非双氢吡啶类钙拮抗剂(维拉帕米或地尔硫卓)组和赖诺普利组没有区别，都明显低于阿替洛尔组；而且尽管三组血压下降水平相同，只有前两组减少了尿蛋白。Smith等在一项对21例2型糖尿病患者21个月的观察中，证实地尔硫卓显著地减少了尿蛋白．并进一步发现这与其降低肾小球滤过膜通透性有关。Parving等总结了糖尿病患者使用CCB的情况．认为除短效的双氢吡啶类钙拮抗剂外，其他CCB对早期糖尿病肾病患者均能减少微白蛋白尿、保护肾功能。双氢吡啶类副作用主要有反射性心动过速，激活交感神经，头痛、面红外踝水肿等，但长效又控释剂的副作用轻微。非双氢吡啶类有抑制心脏作用、降低心率、维拉帕米负性传导作用较强。 对于此类药物，JNC—7推荐的强适应证为：冠心病高危因素和糖尿病。 (4)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)：通过抑制ATⅡ的生成，阻断肾素—血管紧张素系统RAS)达到降低循环血压的目的。此类药物除具有较强的降压作用外，还有降压以外的作用，能逆转血管壁、心脏的不良重塑，恢复其结构和功能，并能改善IR，对糖、脂肪等代谢无不良影响。业已证实．采用ACEI阻断RAS对高血压和正常血压的糖尿病患者均有益处。ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓1型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善预后，同样对2型糖尿病也有肾脏保护作用，可延缓糖尿病早期肾病(以微量蛋白尿为特征)向显性肾病(以蛋白尿为特征)和肾功能衰竭转化。临床试验表明ACEI降低蛋白尿并不依赖其对血压的降低作用。在6大美抗高血压药物中，只有ACEI覆盖了JNC—7所推荐的所有6个强制适应证，即心力衰竭、心肌梗死后冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防中风复发。基于以上原因，ACEI对于糖尿病高血压及糖病肾病患者应作为首选，即使无高血压的糖尿病患者也应服用小剂量ACEI，使血压适度下降或不下降，均可以预防并发症的发生，有肾功能损害的患者应选用双通道排泄的ACEI。此类药物的主要副作是干咳，有时还会导致高钾血症，这在糖尿病患者中应引起注意。此类药物不适于有血管性水肿病史的患者及准备怀孕的妇女，禁用于孕妇。 (5)ATⅡ受体拮抗剂(ARB)：其作用效果与ACEI大致相同。ARB拮抗ATⅡ受体较ACEI对RAS的阻断作用更为直接。其在AT1体水平阻断血管紧张素和受体耦联，且同时加强了AT2体作习，包括增强降压效应及纠正不良重塑等。此类药物对RAS的酶解过程无直接的干扰作用。与ACEI不同的是，ARB并不影响ATⅡ的产生和缓激肽的代谢。这种靶向明确的作用是其耐受性极寺的原因，副作用少，不引起干咳。JNC 7明确指出高血压患者伴糖尿病、心力衰竭和慢性肾病是ARB的强制适应证。此类药物不适于准备怀孕的妇女，禁用于孕妇。 (6)β受体阻断剂：能安全有效的降低血压，对目前公认的心血管疾病的危险因素，如血脂和血糖的代谢，无不良影响；不损害肾功能正常或受损的高血压病人的肾功能。但使用β受体阻断剂可能出现首剂反应，尤以体位性低血压多见，长期应用可能出现耐药现象，系β1受体长期阻断所致。此类药物还可治疗前列腺疾病。要获得降压的最大益处，降压药的选择除了要根据血压的高低，还应考虑有否心血管病危险因素、临床心血管病及靶器官损害等情况。对于糖尿病患者各种降压药均可应用，但需认真考虑其利弊，选择那些对血糖、血脂及对糖尿病并发症负面影响较小的药物。首选的有ACEI、ARB、CCB，需要时可加用小剂量噻嗪类利尿剂、β—阻滞剂，这些药物均有利于降低糖尿病患者CVD和中风发生率。CCB最好选用非双氢吡啶类，因双氢吡啶类钙拮抗剂(尤其是硝苯地平)常有反射性激活交感作用，对IR、肾功能不良者慎用。 新的WHO—ISH高血压处理在药物剂型上提倡1次／1 d的长效制剂，其优点在于：患者易于接受；比短效制剂降压更持续、更平稳，并有可能保护靶器官；服用长效制剂能避免服用短效药物患者因漏服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。 药物治疗应从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量，如仍未达到目标则提倡合理的联合用药，加用药物从小剂量开始。如果一个药物的疗效反应很差，或是耐受性差，可换另一类型药物，而非加大第一个药物剂量或加用第二个药物。 5．联合用药 单一用药有效率即使对轻度高血压也仅为50％—60％，满意降压多需联合用药。目．标血压越低，需联合用药的病人比例越大。为了达到目标血压，将血压降至140／90 mmHg以下，尤其将糖尿病或慢性肾病患者的血压降到<130／80mmHg，多数高血压患者需联合应用2种或更多的抗高血压药物。当足量的单药治疗不能使血压达标时，须加用另外一种降压药。当血压超过目标值20／10mmHg时，初始治疗应考虑使用2种药物，可搭配使用不同的药物，也可使用剂量固定的混合制剂。联合使用1种以上药物作为初始治疗，能使血压尽快达标，但应特别注意体位性低血压的危险，如伴发糖尿病的患者、自主神经功能紊乱的患者以及一些老年患者。联合用药可以用两种或多种降压药，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以互相抵消或至少不重叠或相加。联合用药时所用的药物总数不宜过多，否则会产生复杂的药物相互作用。因此，药物的配伍应有其药理学基础。现今认为比较合理的配伍为：(1)ACEI(或ARB)与利尿剂；(2)CCB与β—阻滞剂；(3)ACEI与CCB；(4)利尿剂与β—阻滞剂；(5)β—受体阻断剂与β—阻滞剂。合理的配方应考虑到各药作用时间的一致性。 JNC 7推荐以噻嗪类利尿剂为基础的联合用药。该类利尿剂与ACEI及ARB有良好的协同作用，一方面利尿剂激活了RAS，而ACEI／ARB则抑制该系统；另一方面ACEI的轻度保钾作用又减少了噻嗪类利尿剂可能的低钾副作用，因此，两者合用既加强了降压作用，又减少了副作用，因此对于2期高血压(SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg)伴有包括糖尿病在内的6大强适应证的患者，ACEI与噻嗪类利尿剂的联合使用，无疑是十分合适的选择。 另外，对于高血压合并糖尿病的患者，不管有无肾病，如单一用药疗效欠佳，选择ACEI与CCB合用亦较为合适，其合理性体现在：(1)更有利于改善血管内皮功能；(2)减少内皮素—1(ET—1)的合成和分泌，并抑制其缩血管作用；(3)可发挥更强的抗动脉粥样硬化作用；(4)第三代CCB具有一定的改善胰岛素敏感性，减少IR的作用，而ACEI可增加胰岛素敏感性，合用后有利于血糖的控制；(5)在降低尿蛋白方面明显优于分别单用，更有利于对肾功能的保护； (6)ACEI有扩张静脉作用，可抵消CCB扩张动脉所致回流受阻，从而减轻踝部水肿。如二者合用控制血压仍不理想，可加用小剂量利尿剂，以双氢克尿噻或吲哒帕胺为佳。 6．慢性肾脏疾病： 肾脏也是糖尿病和高血压的受损靶器官，加强降压治疗能预防高血压糖尿病患者的肾脏损害。UKPDS研究显示：在即往无肾病的糖尿病患者中，严格血压控制组与一般血压控制组相比，新的微量白蛋白尿(≥50mg／L)的发生率可减少29％。同样，Syst—Eur研究亦指出，接受降压治疗的糖尿病高血压患者，发生蛋白尿的风险显著下降了71％，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在这方面的受益更大：阻断肾素—血管紧张素系统(RAS)和降低血压对延缓糖尿病肾病是两个最重要的相关因素。控制血压可减慢糖尿病肾病的进展速度已为一系列研究所证实，肾功能减退的速度依赖于血压的水平，若以血清肌酐水平的下降百分比来表示肾功能减退的速度，可发现后者与平均血压直接相关。ACEI和ARB有利于控制糖尿病和非糖尿病的进展，使用ACEI或ARB仅可使血肌酐水平较基线值升高55%，除非有高钾血症出现，否则不是停药指征，对于严重肾病(GFR<30ml／min／1．73 m2，相应血肌酐水平为221-265umol／L)，须增加利尿剂的剂量并联合应用其他类药物。 7．危险因素综合控制： 高血压不仅是血流动力学异常疾病，更是代谢紊乱疾病。超过80％的高血压病人合并有一种或几种危险因素。高血压糖尿病患者常常同时合并肥胖(BMI≥30)及血脂紊乱(甘油三脂升高和HDL—C降低)，称之为代谢综合征。其他的危险因素包括男性、年龄、家族史、左室肥厚、高尿酸血症、微白蛋白尿和心率增快等。这些因素相互关联，互相叠加作用，加速了并发症的发生发展。高血压的治疗应注意对血压和其他危险因素的综合控制，既要将血压降低到理想水平，更要对并存的危险因素进行积极干预，同时治疗存在的临床疾病也同样重要，对于高血压合并糖尿病的患者，应注意在严格控制血压的基础上干预并存的危险因素，包括积极控制高血糖、纠正脂质代谢紊乱、减肥等。如有冠心病、脑血管病或肾脏疾病合并存在时，经治医师应请有关专科检查，或者对上述疾病制订适宜的生活方式措施和药物治疗，这才能减少总的心血管病危险性。阿司匹林或其他抗血小板药物的应用已被证习可减少冠心病和脑血管病人的致死性和非致死性冠心病事件、脑卒中和心血管病死亡的危险。根据HOT研究，如果血压已得到严格的控制，或者是高危冠心病的高血压病人，且没有胃肠道和其他部位出血危险，可推荐较小剂量的阿司匹林治疗。由于未控制好血压的高血压患者服用小剂量阿司匹林出血的危险增加，只有在血压有效控制的前提下，才提倡小剂量阿司匹林治疗。 总之，高血压伴糖尿病具有复杂的，多因素构成的病理生理变化，有增加心脑血管病及其死亡的危险。严格控制血压能明显降低各种并发症的出现及死亡率，因此，在此类病人中应将降血压放在降血糖同样重要的位置上，同时要重视危险因素的综合控制。