急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制研究进展

ing t rauma[J ] . J Trauma ,2009 ,66 (4) :989. [11 ] Friedrich JB ,Shin A Y. Management of forearm compart2 ment syndrome[J ] . Hand Clin ,2007 ,23 (2) :245. [12 ] 余学东 ,蒋电明 ,安洪. 屈肌滑移术治疗前臂缺血性肌挛 缩[J ] .重庆医学 ,2003 ,32 (4) :483. [13 ] 李中檀 ,李炳万 ,李锐. 前臂缺血性肌挛缩症挛缩期的手 术方法及其疗效[J ] . 解剖与临床 ,2005 ,10 (3) :175. [14 ] Ercetin O ,Akinci M. Free muscle t ransfer in Volkmann′s ischaemic contracture [J ] . Ann Chir Main Memb Super , 1994 ,13 (1) :5. [15 ] 李中檀 ,李炳万 ,李大村 ,等 .前臂缺血性肌挛缩症畸形固 定期的手术方法及其疗效 [J ] . 解剖与临床 ,2005 ,10 (3) : 178. [16 ] Ultee J , Hovius SE. Functional result s after t reatment of Volkmann′s ischemic contracture : a long2term follow up study[J ] . Clin Orthop Relat Res ,2005 ,431 (2) :42. [17 ] Domanasiewicz A ,Jablecki J , Kocieba R ,et al . Modified Colzi method in the management of established Volkmann contracture22the experience of Trzebnica Limb Replanta2 tion Center (p reliminary report ) [ J ] . Ortop Traumatol Rehabil ,2008 ,10 (1) :12. [18 ] 韦加宁. 手外科图谱 [ M ] . 北京 :人民卫生出版社 ,2003 : 641. [19 ] Hankins SM ,Bezwada HP , Kozin SH. Corrective osteoto2 mies of the radius and ulna for supination contracture of the pediat ric and adolescent forearm secondary to neuro2 logic injury[J ] . J Hand Surg ,2006 ,31 (1) :118. [20 ] Ruhmann O , Hierner R. Z2plasty and rerouting of the bi2 ceps tendon with interosseous membrane release to re2 store pronation in paralytic supination posture and con2 t racture of the forearm [ J ] . Oper Orthop Traumatol , 2009 ,21 (2) :157. [21 ] 顾玉东. 如何治疗肱骨髁上骨折防治前臂缺血性肌挛缩 [J ] . 中华手外科杂志 ,2007 ,23 (3) :129. (收稿日期 :2009212218 　修回日期 :2010202209) △　通讯作者 ,电话 :13330235734 ; E2mail :xqzhng @yahoo. com。 ·综 　　述 · 急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制研究进展 宋孟龙 综述 ,张献全△审校 (重庆医科大学附属第二医院肿瘤科 　400010) 　　关键词 :一氧化碳中毒迟发性脑病 ;发病机制 ;细胞凋亡 ;信号转导 doi :10. 3969/ j. issn. 167128348. 2010. 18. 067 中图分类号 :R595. 1 ;R742 文献标识码 :A 文章编号 :167128348 (2010) 1822528203 　　一氧化碳 (carbon monoxide ,CO) 是碳氢化合物不完全燃 烧产生的一种无色无味的剧毒性气体 ,是工业和生活中气体吸 入性中毒的重要原因。CO 中毒后对机体尤其是脑和心血管 造成极大的损伤 ,有 3 %～30 %的患者抢救成功后经过约 3～ 60 d“假愈期”出现以神经精神障碍为主 ,伴有学习记忆障碍、 锥体及锥体外系功能障碍的迟发性脑病临床症状 ,称为急性 CO 中毒迟发性脑病 (delayed encephalopathy after acute car2 bon monoxide poisoning ,DEACMP) [123 ] 。多年来 ,国内外对其 发病机制进行了大量的研究 ,但至今仍未完全阐明。本文仅对 近年来的研究情况综述如下。 1 　CO 气体及中毒毒理机制 机体内 CO 分为外源性和内源性 2 种。外源性的 CO 是 中毒的主要原因 ,其来源较多 ,如锅炉设备不完全燃烧、生活用 煤炉、汽车废气甚至吸烟等。内源性的 CO 是重要的血管活性 因子 ,在机体系统平衡中起着重要的作用如抗氧化、抗凋亡、抗 炎等 ,主要通过有机分子的氧化及血红蛋白的分解产生。 CO 经呼吸道入血后 ,与血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素 a3 等结合从而引起细胞和组织缺氧 ,进而引起细胞组织及间质水 肿。由于缺氧和脑水肿后的脑血液循环障碍 ,可促使血栓形 成、缺血性软化及广泛脱髓鞘病变 ,致使一部分急性 CO 中毒 患者经假愈期后又发生多种神经精神症状的迟发性脑病。 2 　DEACMP 大多数急性 CO 中毒患者经积极抢救后恢复意识 ,但有 3 %～30 %患者在约 3～60 d 后出现如痴呆、癫痫、定向力障 碍、行为异常、意识障碍等神经精神症状 ,临床表现与老年性痴 呆、帕金森病类似 ,称为 DEACMP。 3 　DEACMP 发病机制 3 . 1 　缺血缺氧机制 　这是最早提出的学说 ,理论根据是 CO 入血后与血红蛋白结合的亲和力是氧气的数百倍 ,同时抑制组 织中氧合血红蛋白的解离 ,影响细胞内呼吸 ,造成机体组织严 重缺氧 ,从而引起多器官系统平衡紊乱 [4 ] 。而大脑是对缺氧最 敏感的器官 ,其氧耗量占全身的 20 %以上 ,缺氧时神经细胞会 出现各种功能障碍甚至死亡。CO 与细胞色素 a3、P450 ,细胞 色素氧化酶等结合后影响细胞内呼吸的正常进行。Cevik 等 [5 ]报道通过比较 CO 中毒患者临床过程变化与碳氧血红蛋 白 ( HbCO)浓度的关系 ,发现测定血液中 HbCO 浓度可以一定 程度上反映病情的轻重及迟发性脑病的发病率和预后。 但随着研究的深入 ,单纯用缺血缺氧已不能解释 DEAC2 MP 的发生。近年来研究发现内源性 CO 对机体具有积极的保 护作用 ,如利用对器官局部缺血再灌注损伤的保护作用而用于 移植器官的保护 [6 ] 。 3 . 2 　细胞凋亡机制 　程序性死亡是细胞主动决定自身命运的 死亡形式 ,涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用 ,包括 凋亡与非凋亡性程序性死亡 (含自噬性死亡与程序性坏死) 。 细胞凋亡是程序性死亡中最经典的类型 ,细胞凋亡过程通常涉 及一类能特异性切割靶蛋白天冬氨酸羟基肽键的半胱氨酸蛋 8252 重庆医学 2010 年 9 月第 39 卷第 18 期 白酶 (caspase)的激活。经典的凋亡发生信号途径通常可分为 内源性和外源性 2 种 ,内源性起源于线粒体释放细胞色素 C , 激活 caspase29 ;而外源性起源于细胞膜表面的死亡受体被活 化 ,从而激活 caspase28。自噬性死亡与 c2jun 氨基末端激酶信 号途径有密切的关系 ,而程序性坏死许多并不依赖于 caspase。 国内外研究表明 ,对迟发性脑病患者行 MRI 或 CT 检查 时发现在海马回、大脑皮质、纹状体等部位均有异常信号 ,而这 些部位的作用正是与 DEACMP 临床症状密切相关。在动物 实验中同样发现实验大鼠急性 CO 中毒后在相同部位出现了 明显的神经细胞凋亡 ,并表现出类似的临床症状 ,虽然对神经 细胞凋亡的发生及与认知功能障碍的发生、临床治疗方法进行 了一定研究 ,但具体机制目前尚未完全明确 [729 ] 。 实验表明活体神经细胞暴露在 CO 环境中可引起凋亡 ,应 用抗氧化剂进行预处理后可以减少神经细胞凋亡率 ,说明氧自 由基损伤在细胞凋亡中也起到一定的作用 [10 ] 。研究表明谷氨 酸及 N2甲基2D2天冬氨酸 (NMDA) 等兴奋性氨基酸能够引起 神经细胞产生凋亡 ,而纳洛酮能抑制其神经毒性作用 ,临床研 究证实应用纳洛酮治疗急性 CO 中毒患者可以减少 DEACMP 的发生率及减轻临床症状 ,表明兴奋性氨基酸可能参与 DEACMP 神经细胞凋亡 [11 ] 。 3. 3 　炎症及免疫损伤机制 　随着研究的深入 ,人们逐渐发现 许多炎症免疫损伤包括体液免疫和细胞免疫在 DEACMP 发 病机制中具有重要的意义。炎症反应与免疫应答是密切相关 的 ,炎症反应是一个复杂的动态过程 ,包括一系列的炎症细胞 及炎症因子的参与。当病原体或异物侵入人体后 ,激发人体内 的淋巴细胞产生体液免疫和细胞免疫。炎症与免疫是机体本 身的一个自我防卫功能 ,但是过度应激反而对自身造成较大的 伤害。 国外研究表明黄嘌呤氧化还原酶在 CO 中毒神经病理性 损伤中起着基础作用 ,而黄嘌呤氧化还原酶与免疫反应密切相 关 [12 ] 。Thom 等 [13 ]经过动物实验研究提出 :急性 CO 中毒后 血小板引起中性粒细胞的激活 ,同时氧化应激引起过氧化物酶 的释放 ,而这些正是免疫介导的神经病理损伤 ,认为血管内炎 症反应、免疫损伤在 DEACMP 中占据着重要的作用 ;同时还 发现大鼠 CO 中毒后通过级联免疫反应引起脂质过氧化反应 , 并影响髓磷脂碱性蛋白 (MBP) 的表达。在实验大鼠脑小胶质 细胞中出现了 MBP 的增殖反应 ,这和巨噬细胞及 CD4 + 淋巴 细胞有一定的耦联。而经过免疫耐受处理后不出现淋巴细胞 的增殖和小胶质细胞的激活 ,且不会出现学习记忆能力的下 降。所以 Thom 等 [14 ]认为 CO 中毒造成的神经病理损害不能 单纯用缺氧应激来解释 ,CO 中毒迟发性脑部病理改变与 MBP 的免疫应答有关。 国内也有临床研究表明炎症因子如 IL22、IL24、IL26、IL210 及 C 反应蛋白等可能参与了 DEACMP 患者的发病和病情进 展。如王秋华等 [15 ] 通过检测 DEACMP 患者血清 IL210 水平 在治疗前后及与急性 CO 中毒未发生 DEACMP 患者、痴呆患 者、正常人比较后 ,认为 DEACMP 的整个疾病周期中机体的 炎症反应过度 ,造成假愈期后的迟发性脑病 ,DEACMP 的发生 机制与炎症反应有关 ,而细胞因子参与了疾病的免疫学机制。 3. 4 　血管及循环因素机制 　近年来国内外通过对急性 CO 中 毒后血管及循环变化研究表明 ,血管功能及血液循环障碍可能 在 DEACMP 发病中起到了重要的作用。血管在缺氧时出现 通透性增高、血管内皮活性因子释放、炎症因子游离、炎症细胞 活性增强、游离等 ,从而造成一系列继发性的损伤。 Ozyurt 等 [16 ]发现在急性 CO 中毒患者局部脑血流量存在 着异常 ,急性期脑血流灌注量不足 ,这些表现集中在额叶、颞 叶、顶叶 ,与迟发性脑病病变部位吻合。唐彤丹等 [17 ]通过动物 实验发现大鼠血脑屏障损伤和血浆中 TXB2 水平升高时间与 迟发性脑病的发生有一定时间相关性 ,因此认为 CO 中毒大鼠 TXA/ P GI的平衡被打破 ,脑组织毛细血管内皮细胞损伤、血脑 屏障破坏 ,脑组织微血栓形成 ,可能与 DEACMP 的发生有关 。 同时临床研究表明 ,急性 CO 中毒患者的病情严重程度水 平与血清细胞间黏附分子21、超氧化物歧化酶、血浆溶血磷脂 酸及血浆神经元特异性烯醇酶水平也具有一定的相关性。有 研究表明血清 S100β在急性 CO 中毒患者血清中的表达水平 监测有助于判定疾病的严重程度 [18 ] 。 3 . 5 　CO/ 一氧化氮 ( nit ric oxide ,NO) 信号转导机制 　NO 是 一种重要的内源性神经递质 ,由一氧化氮合酶 ( nit ric oxide synthase ,NOS)催化 L2精氨酸形成 ,在体内炎症、免疫、神经传 递、血管调节等多种生理和病理过程中发挥着重要的作用 ,其 作为一种信号转导信使也在较多领域里大量研究。NO 在体 内合成受 NOS 调节 , NOS 是 NO 体内生物合成的主要限速 酶 ,包括神经元型 (nNOS) 、内皮型 (eNOS) 和诱导型 (iNOS) 3 种类型。前两者在生理状态下即有表达 ,iNOS 的表达则受内 毒素、IL21 等的诱导 ,一旦表达可持续合成高浓度的 NO ,而产 生和释放过多都会对神经细胞造成明显的损伤 ,其可能的机制 主要是 NO 及其代谢产物干扰线粒体功能而导致能量代谢障 碍所造成的。此外 ,它们还可能会干扰突触传导 ,甚至直接损 伤神经元细胞体和树突。近年来对 NO/ NOS 系统在 DEAC2 MP 中的作用也进行了一系列的研究。王伯良等 [19 ]通过观察 急性 CO 中毒患者血浆中 NO 在应用纳洛酮治疗前后的变化 认为 NO 可能参与了 CO 中毒后疾病的病理生理过程 。Hara 等 [20 ]认为 NO/ NOS 系统可能在急性 CO 中毒大鼠纹状体内羟 基增殖中发挥作用。 近年来 CO 作为一种新的血管活性因子和细胞信使的身 份已经基本确立 ,内源性 CO 的产生与血红蛋白加氧酶 ( HO) 系统密切相关。HO 在体内有 HO21、HO22、HO23 共 3 种同工 酶。CO 的作用机制与 NO 有许多类似之处 ,但由于二者在体 内的作用靶分子同为血红蛋白辅基的铁分子 ,而有竞争性抑制 影响 [21 ] 。CO 信号转导途径有 c GMP 途径、NO 途径、Ca2 + 转 换途径、过氧化物酶、细胞靶机制等。CO/ HO 系统能够给激 活并调节许多蛋白激酶如酪氨酸激酶、蛋白激酶 A、促分裂原 活化蛋白激酶等 ,而这些酶与大脑神经细胞的损伤有较明确的 关系。国外在对老年性痴呆、帕金森病、癫痫及缺血缺氧性脑 病的研究中发现在大脑皮质及脑血管中 HO21 活性表达增强 , HO21 对抑制氧化应激、抗兴奋性氨基酸及大脑的神经性毒性 具有很大的作用 ,而这些病与 DEACMP 临床表现、病变部位 及病理变化有类似之处 [22 ] 。但 CO 作为细胞信使分子在 DEACMP 中的作用机制研究较少 ,但作为一种新的研究方向 正在不断进展中。 总之 ,目前虽然对 DEACMP 的发病机制在多方面进行了 大量的研究 ,但是其具体发病机制仍然没有完全阐明 ,而且机 制学说之间相互矛盾的地方也较多。随着研究的深入 ,相信在 信号转导 ( NO/ CO) 及细胞凋亡方面能够作为一个较好的突 破点。 参考文献 : [1 ] Prockop LD ,Chichkova RI. Carbon monoxide intoxication :an 9252重庆医学 2010 年 9 月第 39 卷第 18 期 updated review[J ]. J Neurol Sci ,2007 ,262 (122) :122. [2 ] 林萍. 一氧化碳中毒后迟发性脑病 38 例经高压氧治疗的 脑电图分析[J ] . 重庆医学 ,2006 ,35 (23) :2157. [3 ] Goldstein M. Carbon monoxide poisoning [ J ] . J Emerg Nurs ,2008 ,34 (6) :538. [4 ] Gorman D ,Drewry A , Huang YL ,et a1. The clinical toxi2 cology of carbon monoxide[J ] . Toxicology ,2003 ,187 (1) : 25. [5 ] Cevik AA ,Unluoglu I , Yanturali S ,et al. Interrelation be2 tween the poisoning severity score , carboxyhaemoglobin levels and in2hospital clinical course of carbon monoxide poisoning[J ] . Int J Clin Pract ,2006 ,60 (12) :1558. [6 ] Bojakowski K , Gaciong Z , Grochowiecki T ,et al. Carbon monoxide may reduce ischemia reperfusion injury :a case report of complicated kidney transplantation f rom a car2 bon monoxide poisoned donor[J ] . Transplant Proc ,2007 , 39 (9) :2928. [7 ] Ramona O H , Fu L M. Neuroimaging ,cognitive , and neu2 robehavioral outcomes following carbon monoxide poison2 ing[J ] . Behav Cogn Neurosci Rev ,2006 ,5 (3) :141. [8 ] Lindell K ,Weaver2Karen J . Carbon monoxide poisoning : risk factors for cognitive sequelae and the role of hyper2 baric oxygen[J ] . Am J Respir Crit Care Med ,2007 ,176 : 491. [9 ] Guan L ,Wen T ,Zhang Y ,et al. Induction of heme oxyge2 nase21 with hemin attenuates hippocampal injury in rat s after acute carbon monoxide poisoning [ J ] . Toxicology , 2009 ,262 (2) :146. [10 ] Tofighi R , Tillmark N ,Dare E ,et al. Hypoxia2independ2 ent apoptosis in neural cells exposed to carbon monoxide in vit ro [J ] . Brain Res ,2006 ,1098 (1) :1. [11 ] Chen M ,L u TJ ,Chen XJ ,et al. Differential roles of NM2 DA receptor subtypes in ischemic neuronal cell death and ischemic tolerance[J ] . St roke ,2008 ,39 :3042. [12 ] Han ST ,Bhopale VM , Thom SR. Xanthine oxidoreduc2 tase and neurological sequelae of carbon monoxide poi2 soning[J ] . Toxicol Lett ,2007 ,170 (2) :111. [13 ] Thom SR ,Bhopale VM , Han ST ,et al . Int ravascular neu2 t rophil activation due to carbon monoxide poisoning [J ] . Am J Respir Crit Care Med ,2006 ,174 (11) :1239. [14 ] Thom SR ,Bhopale VM ,Fisher D ,et al. Delayed neuropa2 thology after carbon monoxide poisoning is immune2medi2 ated[J ] . PNAS ,2004 ,101 (37) :13660. [15 ] 王秋华 ,王丽 ,暴党振. 急性一氧化碳中毒后迟发性脑病 患者血清白介素210 水平的对照研究 [J ] . 中华医学实践 杂志 ,2007 ,6 (3) :200. [16 ] Ozyurt G , Kaya FN , Kahveci F , et al. Comparison of SPECT findings and neuropsychological sequelae in car2 bon monoxide and organophosphate poisoning [J ] . Clin Toxicol ( Phila) ,2008 ,46 (3) :218. [17 ] 唐彤丹 ,王苏平 ,王心杰. 急性 CO 中毒大鼠血浆血栓素 和前列环素动态变化及病理研究[J ] . 中风与神经疾病杂 志 ,2007 ,24 (3) :340. [18 ] Alain D ,Marc B , Isabelle R ,et al. Serum S100β protein measurements : A tool for the early identification of hy2 poxic ischemic encephalopathy in carbon monoxide poi2 soning ? [J ] . FASEB J ,2007 ,21 :A1359. [19 ] 王伯良 ,仲月霞 ,曹义战 ,等. 纳洛酮对急性一氧化碳中毒 患者血浆一氧化氮、内皮素含量的影响 [J ] . 中华急诊医 学杂志 ,2005 ,10 (6) :1027. [20 ] Hara S ,Mukai T , Kurosaki K ,et al . Role of nit ric oxide system in hydroxyl radical generation in rat st riatum due to carbon monoxide poisoning ,as determined by microdi2 alysis[J ] . Toxicology ,2007 ,239 (122) :136. [21 ] Stefan WR ,Jawed A ,Augustine M K. Heme oxygenase21/ carbon monoxide :f rom basic science to therapeutic appli2 cations[J ] . Physiol Rev ,2006 ,86 :583. [22 ] Hung SY ,Liou HC , Kang KH ,et al. Overexpression of heme oxygenase21 protect s dopaminergic neurons against 12Methyl242Phenylpyridinium2Induced neurotoxicity [ J ] . Mol Pharmacol ,2008 ,74 :1564. (收稿日期 :2009212211 　修回日期 :2010202217) △　通讯作者 ,Email :lily_alan @sohu. com。 ·综 　　述 · 整合素与人乳头瘤病毒感染 柯吴坚 综述 ,车雅敏△审校 (天津医科大学总医院皮肤性病科 ,天津 300052) 　　关键词 :整合素 ;人乳头瘤病毒 ;相互作用 doi :10. 3969/ j. issn. 167128348. 2010. 18. 068 中图分类号 :R373 ;Q513. 2 文献标识码 :A 文章编号 :167128348 (2010) 1822530204 　　整合素 (integrin)是由不同α和β亚基组成的异二聚体跨 膜糖蛋白 ,属于细胞表面黏附分子 ,主要由胞外区 (ext racellu2 lar domain) 、跨膜区 ( t ransmembrane domain) 和胞内区 (int ra2 cellular domain) 3 部分组成。整合素通过双向信号传导通路介 导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质 (ext racellular matrix , ECM)间的黏附。人乳头瘤病毒 (human papillomavirus , HPV) 是一种具有高度宿主和组织特异性的 DNA 病毒 ,能引起人体 皮肤和黏膜的上皮细胞增殖 ,它通过细胞表面特殊受体感染宿 0352 重庆医学 2010 年 9 月第 39 卷第 18 期