不稳定性心绞痛的循证治疗

不稳定性心绞痛的循证治疗 不稳定性心绞痛的循证治疗 胡大一 一 定义和发病情况      不稳定心绞痛不是一独立疾病，而是一临床综合征，指介于稳定心绞痛和急性心肌梗死之间的、一系列有症状心肌缺血征候群。其临床谱包括三种类型心绞痛：一是初发劳力性心绞痛，即心绞痛起病于近4-8周内，严重程度在CCS（Canadian Cardiovascular Society）Ⅲ级或以上；二是恶化劳力性心绞痛，在以往稳定心绞痛基础上，发作更频繁、更易诱发、症状更重、持续时间更长、硝酸甘油不易缓解；三是静息心绞痛，指在安静状态或情绪平静时发病，持续时间在15-20分钟以上。变异性心绞痛（Prinzmetal 心绞痛）常在休息时起病，呈发作性胸痛，程度重，常伴有明显的ST段抬高和室性心律失常，是不稳定心绞痛的另一类型。急性心肌梗死后早期（四周内）心绞痛的病理生理与不稳定心绞痛相似，预后不良，归入不稳定心绞痛有助于治疗。      仅以症状描述对不稳定心绞痛分类，并以此指导治疗和危险评价是不全面的。综合有无ST段改变、心肌损伤标志物（如TnI，TnT）以及基础冠心病，有利于进行有针对性而非经验性治疗，对预后分析更有价值。更详尽的分类应包括心绞痛等同症状、用药情况、胸痛程度、临床背景、诱发因素、粥样硬化病变程度、冠脉阻塞的动力性变化、左室功能等对治疗决策和危险评估可能更有帮助。此外，根据不稳定心绞痛的5个独立致病因素（即血栓形成、冠脉阻塞、冠脉收缩或痉挛、炎症和心肌耗氧量增加）进行分类，并将其整合到现有分类系统，对指导治疗可能会有更大帮助。       如病人有较严重静息时胸痛伴心电图异常，如无心肌酶检测结果，很难鉴别不稳定心绞痛和演变中的非Q波心肌梗死。通常心肌酶升高超过正常上限二倍以上，可诊断急性心肌梗死，而非不稳定心绞痛。TnT和TnI对诊断心肌坏死的特异性和敏感性更高。轻度TnT或TnI升高，即使CK正常，也提示预后不良。不稳定心绞痛患者的心电图常有ST段和T波异常，且ST-T改变可提高诊断急性心肌缺血的可靠性并提示预后不良。但许多患者心电图正常，因此心电图异常不是诊断不稳定心绞痛的必需条件。Langer等报道了196例以不稳定心绞痛住院的病人，包括恶化劳力性心绞痛、静息心绞痛和缺血性胸痛持续时间20分钟以上，而无急性心肌梗死证据的患者。经详细检查，135例确诊。其中25％病人入院时心电图现为ST段压低，16％ST段抬高，既有ST段压低又有ST段抬高者占4％，55％患者无ST段改变。       不稳定心绞痛诊断依据：1 有不稳定性缺血性胸痛，程度在CCSⅢ级或以上；2 明确的冠心病证据：心肌梗死、PTCA、冠脉搭桥、运动试验或冠脉造影阳性的病史；陈旧心肌梗死心电图表现；与胸痛相关的ST-T改变；3 除外急性心肌梗死。       在不稳定心绞痛的临床试验中，都试图明确界定不稳定心绞痛类型，要求入选病人必须有基础冠心病的客观证据。所有静息心绞痛均为入选，但非静息性胸痛入选情况和入选病人是否有心电图异常各试验差异较大。入选标准包括恶化劳力心绞痛，排除静息心绞痛的试验，要比重点观察静息心绞痛临床试验的缺血性事件终点少。既使用严格的诊断标准，很多试验也难免入选一些无冠心病的病人。       在美国，1990-1992年每年出院诊断为不稳定心绞痛患者超过70万人，与每年心肌梗死人数相近（其中近1/3是非Q波心肌梗死）。随着一级预防，二级预防和早期干预的概念越来越受重视以及健康教育的普及，心肌梗死和不稳定心绞痛住院率在增加。       现在仍无不稳定心绞痛发病率的准确数字。该综合征的临床表现和病情差异很大，广义的不稳定心绞痛包括所有初发心绞痛和所有心绞痛程度加重患者。如果用更严格的定义，并除外最终演变为心肌梗死者，不稳定心绞痛作为冠心病发病首要表现者仅占10％。多数不稳定心绞痛收住CCU病房治疗，但对临床症状较轻的病人，因受监护病床数量的限制和各地治疗常规的不同等诸多因素的影响，可能未收住CCU治疗。目前还没有对诊断标准和出院诊断进行标准化，因此会影响发病率统计数字的可靠性。如果能对CCU的不稳定心绞痛进行更严格的注册登记，会得到更准确可靠的数据，但现在对这些数据的归纳总结还很有限。 二 自然病程       不稳定心绞痛的自然病程取决于冠状动脉病变的程度和范围、是否有伴发病、年龄、缺血性疼痛的性质（从较轻的单纯初发心绞痛到严重的静息心绞痛）、是否有左室功能不全以及药物治疗的疗效。随着治疗学的进展，其转归已大为改观。在应用常规治疗（卧床休息、硝酸酯和β阻断剂）以前的年代，在不稳定心绞痛中，30天心肌梗死和死亡发生率达40％和25％；到70年代这一数字分别降至10％和2％；1979-1980年间，加拿大的一项研究显示汉米尔顿市所有因不稳定心绞痛住院患者，1年观察期内住院死亡率和1年死亡率分别是1.5％和9.2％。到80年代，临床研究的入选标准已趋向危险更高的病人，有些临床试验还包括了非Q波心肌梗死病人，所以在这些研究中，5天死亡和非致命性心肌梗死发生率的联合终点近10％。随着肝素和阿司匹林的使用，这一数字已降到4％。近期的不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死临床试验-心肌梗死溶栓治疗Ⅲa（the Thrombolysis In Myocardial Ischemia, TIMI Ⅲa）试验显示不稳定心绞痛6周非致命心肌梗死为6.5％，死亡率为1.2％。 三 发病机制和病理生理     不稳定心绞痛是急性心肌缺血的临床表现，这是活动性冠状动脉斑块内所发生的病理生理事件累积的结果。随着对这些病理生理过程认识的深入，仅单纯对冠状动脉造影所见斑块的形态学描述是不够的，更重要的是要探索斑块的细胞生物学行为。这一领域的知识已有长足发展，同时也促进了循证治疗的进步。      冠脉粥样硬化进展所致的管腔进行性狭窄是不稳定心绞痛发病机制之一。早期对不稳定心绞痛血管造影的研究几乎无一例外地观察到阻塞性粥样硬化病变的存在，这为冠状动脉血运重建提供了理论基础。然而，就病变血管的程度和数目来讲，不稳定心绞痛和稳定心绞痛及心肌梗死冠脉造影所见并无明显区别。不稳定心绞痛患者之间，冠脉病变程度的差异也很大，轻者可无明显的狭窄，重者可有左主干病变（占5-10％），也可是单支病变（占20％），双支病变（占30％）或三支病变（占40％）。相对于稳定心绞痛来讲，不稳定心绞痛血管狭窄程度常是轻中度狭窄，但侧支循环欠发达。因此，冠脉的固定狭窄程度不能完全解释不稳定心绞痛的成因。       粥样硬化斑块突然破裂，并在此基础上形成血栓，冠脉固定狭窄加重，在不稳定心绞痛发病中起关键作用。不稳定粥样硬化斑块内胆固醇和胆固醇酯含量增多、纤维帽薄弱、结缔组织和平滑肌细胞减少以及炎症浸润是斑块脆弱易于破裂的内在固有因素；冠脉局部血流紊乱、压力变化等导致的剪切应力增加，引起斑块破裂。内皮von Willebrand因子和内皮下胶原暴露，血小板表面糖蛋白Ⅰb/ⅠX能识别von Willebrand因子，与之以受体-配基方式结合；GPⅠa/Ⅱa与胶原结合，引起血小板粘附。血小板粘附触发细胞内信号传递，胞浆钙含量增加，GPⅡb/Ⅲa构型发生变化，使之转变为激活形式。血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体能识别纤维蛋白原RGD序列并与之桥联，引起血小板聚集，并为血凝块形成提供了反应表面。粥样硬化斑块内存在大量组织因子，它与Ⅶa因子结合在血小板表面形成复合物，产生凝血酶，催化水解纤维蛋白原变为纤维蛋白。管腔不全阻塞，心肌血流减少，导致心肌缺血，但缺血尚未到引起心肌坏死的程度。另外血小板激活后，表面P-选择素表达增加，吸引趋化白细胞，促进局部炎症反应。血小板的激活和血栓形成是不稳定心绞痛发生的关键，这是临床上应用阿司匹林、肝素以及新开发的血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等抗栓治疗的重要理论依据。但对急性冠脉综合征的二个死亡尸检研究发现，有40％和46％的病例并无斑块破裂的证据，提示斑块破裂并不是血栓形成的必须条件，必定还存在冠脉内血栓形成的其它触发因素。另外，在非心源性死亡者尸检中，有10-25％患者有冠脉斑块破裂，但无血栓形成，提示斑块破裂和血栓形成的关系不像原来认为的那样密切。       冠脉粥样硬化是一炎症性疾病，这一理论近年来受到广泛关注。在不稳定心绞痛，炎症反应常很强烈。引起炎症的确切机制仍不清楚，部分原因可能是免疫性的。刺激炎症反应的候选抗原有修饰的LDL、巨细胞病毒、肺炎支原体等。对不稳定斑块的病理检查发现有大量单核-巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润。活动性斑块的炎症反应涉及细胞间的相互作用、基质降解蛋白的分泌（如金属蛋白酶等）、以及细胞因子、致炎物质和多种生长因子的表达。炎症能激活冠状动脉内皮细胞，内皮功能不良诱发血栓形成；同时炎症局部产生的蛋白水解酶可降解斑块纤维帽，使斑块更不稳定，易于破裂，使稳定心绞痛演变为不稳定心绞痛。二个临床研究显示对不稳定心绞痛进行大环内酯抗生素治疗，能改善预后。虽然尚不清楚抗生素的益处是其抗菌作用还是其抗炎作用，但该这一结果确实提示炎症在不稳定心绞痛发展中起一定作用。但其它研究也发现，非心源性死亡的稳定心绞痛病人，尸检也有炎症浸润。因此，尽管炎症反应在稳定心绞痛演变为不稳定心绞痛过程中起重要作用，但不是唯一原因。      内皮细胞功能不良扩血管作用减弱和血小板释放的血管活性物质所致的血管收缩使血流进一步减少。血管内皮脱失和功能不良，NO和PGI2等扩血管物质产生减少，此外内皮功能不良使某些扩血管活性物质（如乙酰胆碱）的扩血管效应逆转为缩血管效应；另一方面，血小板激活和血栓形成后，血小板释放和产生多种缩血管物质，如ADP、血栓素A2、5羟色胺、凝血酶、血管紧张素Ⅱ、内皮素等。缩血管效应的增强使冠状动脉在原有的固定狭窄基础上产生血管收缩，产生动力狭窄，冠脉血流进一步减少。 心肌耗氧量增加。冠状动脉固定性狭窄引起心肌供氧减少，在此基础上，如心肌耗氧量增加，如甲状腺机能亢进、感染、发热、心动过速等，会促使慢性稳定心绞痛发展为不稳定心绞痛。 四 治疗 （一）急性期治疗      急性期的治疗目标是缓解疼痛、解除焦虑和抗缺血，减少心肌梗死和猝死危险。治疗措施包括监护、抗缺血治疗、抗血栓治疗、血运重建和血流动力学支持。 1 临床评价和早期危险分层的概念      不稳定心绞痛的预后取决于是否有冠心病、缺血的严重程度和患者的基础状况。病人有某种不稳定心绞痛临床表现，不一定就患有冠心病。TIMI-3A试验对391例不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者进行了冠状动脉造影，主要血管狭窄≥60％分布情况如下：无狭窄者为15％，单支病变27％，双支病变31％，三支病变20％，左主干病变（狭窄≥50％）占4％。显然，危险较高者是哪些真正有冠心病的患者，所以病人患冠心病的机率同样也是预后的决定因素。      有心肌梗死病史、猝死复苏后、PTCA和CABG后、冠状动脉造影有固定狭窄等，是患有冠心病的明确证据。用力诱发典型缺血性胸痛，休息或硝酸甘油可缓解；或有与胸痛相关的明显ST-T改变；或胸痛时可听到暂时第三心音、第四心音或二尖瓣返流；这些均强烈提示冠心病的存在。相比之下，存在冠心病的其它危险因素不能提示患有冠心病。      另一影响预后的因素是缺血性疼痛的性质和心肌缺血相关的临床表现。长时间静息性胸痛（>20分钟）预后最差，恶化劳力性心绞痛次之，初发劳力性心绞痛无快速加重趋势者再次之。胸痛伴ST-T异常以及充分治疗后仍有疼痛发作或复发者预后较差。一项研究观察了1387例连续入院的急诊患者的转归，病人接受了包括CCU监护、硝酸酯类药、β阻断剂、钙拮抗剂、阿司匹林及肝素等在内的充分内科治疗。恶化劳力性心绞痛而无心电图ST-T改变者预后最好；有一过性ST-T异常者心肌梗死机率是无ST-T异常者的2倍；新近发生的静息心绞痛预后较差；长时间静息性胸痛伴心电图异常者住院心肌梗死发生率为17.7％，死亡率6.4％，预后最差。研究表明连续心电图监护发现ST段偏移很常见，对以后心肌缺血事件有很高的预测价值。但其预测价值是否优于入院时或与疼痛有关的心电图异常还不清楚。胸痛发作时如有左室功能不全表现（二尖瓣区收缩期杂音、S3、肺部罗音），则预后不良。 第三，评价冠心病病人的预后还受其它一些重要因素的影响，如左室功能不全、多支病变、年龄、以及糖尿病、慢性阻塞性肺病、肾功能衰竭、其它心血管疾病、恶性肿瘤等伴发病。      近来发现心脏特异性肌钙蛋白T（TnT）或肌钙蛋白I（TnI）和C反应蛋白(CRP)对不稳定心绞痛危险分层有重要意义。健康人血浆检测不到TnT和TnI，如在不稳定心绞痛血浆检测到TnT或TnI提示心肌有小灶性坏死。一组研究显示，不稳定心绞痛血浆最低TnI浓度（0-0.4ng/ml）患者的死亡率是最高者（>9.0ng/ml）的8倍。TIMI IIA研究观察了联合用TnT和CRP的预后价值，结果表明如TnT和CRP都正常（TnT阴性，CRP<1.55mg/ml），14天死亡率为0.4％；任何一项异常，死亡率升高近10倍；二项都异常，死亡率升高约20倍（9.1％）。测定TnT和TnI时限很重要，心肌损伤早期这些标志物尚未释放到血液，仅靠单次早期血标本测定会产生误导性结果。 2 一般处理      单纯初发心绞痛或轻度恶化劳力性心绞痛患者，如无静息心绞痛发作，亦无心电图改变或血流动力学异常，应对病情进行认真评估，提供初步治疗，并进行健康教育，制订出随访，一般不需住院。但发病初期应限制活动。高危病人应收住CCU病房，直到胸痛缓解至少24小时。中等危险患者，可依医疗设施情况和有无其它特别危险因素，住CCU或普通病。      急性心肌缺血的病理生理基础是心肌供氧和需氧失衡。限制活动和卧床休息可减少心肌耗氧量，通便药也有帮助。心情抑郁会增加心肌耗氧量，良好的就治环境和，限制探视，控制疼痛（止痛药和硝酸酯），保证病人充分的睡眠等措施可把心肌耗氧量降到最低限度。虽然没有证据表明氧疗对无呼吸衰竭和血流动力学紊乱者有益，但仍应常规鼻导管吸氧。 3 抗缺血治疗     硝酸甘油和长效硝酸酯制剂是治疗不稳定心绞痛的主要药物，但这类药物治疗方案并无严格的安慰剂对照试验。静脉用硝酸甘油治疗不稳定心绞痛的研究多是小样本的序贯或病例对照研究，而且不同临床试验所用剂量范围亦较大，常可部分缓解心绞痛，偶能完全解除症状，很少无效。但是这些试验观察期短，常常仅几天，而且有硝酸酯耐药和心绞痛复发问题。所以对非急性期不稳定心绞痛，硝酸酯疗效并不可靠。一项比较硝酸酯和地尔硫的研究结果提示地尔硫在控制心绞痛和预防缺血事件方面比硝酸酯更有效，但该研究并不能反映现有临床治疗方案，因为目前把静脉用硝酸甘油或长效硝酸酯与β阻断剂或能减慢心室率的钙拮抗剂联用。总的来说，在临床上广泛使用硝酸酯类药物（片剂、贴剂和针剂）治疗不稳定心绞痛是基于病理生理观察的理论推测、病例序列研究、轻度降低急性心肌梗死的病死率以及临床经验。 β阻断剂是60年代引入临床的药物，因对稳定心绞痛高度有效而被广泛用于不稳定心绞痛的治疗。但在其广泛用于治疗不稳定心绞痛之前，并无多少有效的客观证据。随后在几个设计规范的临床试验评价了其疗效。 Muller等把126例因不稳定心绞痛住院的病人，在原有治疗的基础上，随机分入硝苯吡啶或心得安＋硝酸异山梨醇酯组，观察14天，主要终点是胸痛缓解48小时以上。结果显示二治疗组之间无显著性差异；但对59例入院时未用β阻断剂病人的事后（post hoc）分析发现，β阻断剂/硝酸异山梨醇酯在缓解胸痛方面比硝苯吡啶更有效（P<0.001）；相反，对入院时已用β阻断剂的患者（占67％），硝苯吡啶比β阻断剂＋硝酸异山梨醇酯效果更好（P=0.026）。 荷兰美托洛尔和硝苯吡啶联合试验（Holland Interuniversity Nifidipine/Metropolol Trial，HINT)研究对比了美多心安和硝苯吡啶对静息心绞痛的效果，这是一随机、双盲、安慰剂对照试验。338例入院时未用β阻断剂的不稳定心绞痛患者被随机分入硝苯吡啶、美多心安、二药都用和二药都不用4组。观察治疗48小时内发生急性心肌梗死和伴ST改变的复发性心绞痛频数如下：安慰剂组37％，硝苯吡啶组47％，美多心安组28％，硝苯吡啶＋美多心安组30％，美多心安疗效明显优于硝苯吡啶（P<0.05）；177例入院时已用β阻断剂的病人随机分入硝苯吡啶或安慰剂组，安慰剂在治疗失败率为51％，硝苯吡啶组为30％（P<0.05）。 Gottlieb等研究了81例静息心绞痛10分钟以上的患者，所有病人已用"最佳"剂量的硝酸酯和硝苯吡啶，但未能控制心绞痛，在此治疗基础上，他们被随机分入心得安或安慰剂组。观察4天的结果显示，心得安组心绞痛发作次数、持续时间、硝酸甘油用量和心电图异常均明显低于安慰剂组；到第4周，心得安组的心绞痛复发次数仍较安慰剂组少，但冠脉旁路移植手术、急性心肌梗死和猝死2组间无统计学差异。 Gerstenblith等研究了一组心得安＋长效硝酸酯治疗失败的不稳定心绞痛病人，这些患者均有心电图异常，他们随机分入硝苯吡啶或安慰剂组。结果显示硝苯吡啶组复合终点事件（猝死、急性心肌梗死或冠脉旁路移植手术）少于安慰剂组（P=0.03），这种获益在ST段抬高者最明显。 这些临床试验结果提示在住院时未用β阻断剂的病人，采用β阻断剂和维持硝酸酯类药物比采用硝苯吡啶效果更好；最佳剂量的硝酸酯＋硝苯吡啶仍不能控制心绞痛发作者，加β阻断剂有效，但不能减少缺血事件（冠脉旁路移植手术、急性心肌梗死或猝死）的发生率。另一方面，对入院时已用β阻断剂的病人，联用硝苯吡啶比单纯增加β阻断剂剂量更有效。但近来的资料提示短效二氢吡啶类钙拮抗剂可能有害，因此在未进行严格临床试验前，应审慎选择长效或长半衰期的制剂。 比较地尔硫和心得安治疗不稳定心绞痛（恶化劳力性心绞痛和伴ST段异常的心梗后心绞痛）的单盲试验显示，二药均能减少心绞痛发作次数，疗效无差别；但令人沮丧的是5个月随访，发现两组的急性心肌梗死、死亡和冠脉旁路移植手术率均很高，未行冠脉旁路移植手术者几乎都有心绞痛症状。另一项随机试验把静息心绞痛病人分入地尔硫或心得安（用最大可耐受剂量）组，两药在减少日心绞痛发作次数方面同样有效，但对仅有休息时心绞痛发作的亚组分析发现，地尔硫有效而心得安无效。 维拉帕米治疗不稳定心绞痛上尚无可靠证据。小规模安慰剂对照试验已证实可减少缺血发作频率，但长期随访表明尽管缺血性疼痛控制良好，但急性心肌梗死和死亡发生率依然较高。 治疗措施除能减少缺血发作之外，最好也能减少心肌梗死的发生。Yusuf等汇萃分析了5个β阻断剂用药7天治疗不稳定心绞痛临床试验的4700例病人，入选的病人均为有演变为心肌梗死危险的患者，结果表明β阻断剂使心肌梗死危险减少13％。对钙拮抗剂治疗不稳定心绞痛汇萃分析表明该类药并不能降低死亡和非致死性心肌梗死风险。 地尔硫和维拉帕米初期治疗不稳定心绞痛似乎有效，地尔硫疗效可能与心得安相仿。但汇萃分析表明该药对长期转归无益；而β阻断剂对心肌梗死后幸存者和慢性心肌缺血的远期转归均有好处。因此，对不稳定心绞痛治疗应首选β阻断剂而不是有减慢心率的钙拮抗剂。硝苯吡啶不应该单独用于不稳定心绞痛的治疗。 对于变异性心绞痛的治疗，硝苯吡啶、地尔硫和维拉帕米的随机、双盲、对照试验证明这些药物均能减少心绞痛发作频率。与β阻断剂相比，钙拮抗剂疗效优于β阻断剂。虽然目前尚无与长效硝酸酯直接比较的资料，但钙拮抗剂仍被认为是变异性心绞痛的首选治疗药物。 4 抗血栓治疗 临床试验已经一致地证明，抗栓治疗对预防冠脉血栓形成引起的心肌缺血并发症高度有效。抗血小板治疗效果是结论性的，而抗凝治疗疗效也很好；溶栓治疗无益，甚或有害。 5 抗血小板治疗 抗血小板药物包括阿司匹林，前列环素，苯磺唑酮，噻氯匹啶和氯吡格雷（Clopidogrel）以及血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。阿司匹林的疗效已得到一致认可，并成为不稳定心绞痛的标准治疗；噻氯匹啶是二线治疗，用于不能耐受阿司匹林或对之过敏的患者，噻嗯并唑酮（thienopyrazone）在急性期疗效可能较差，但在二级预防中价值较大。前列环素和苯磺唑酮无益。静脉用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂与阿司匹林和肝素有相加作用。 (1) 阿司匹林 阿司匹林是在急性和慢性冠状动脉疾病治疗中的主要抗血小板药物，已有效地用于不稳定心绞痛的治疗。阿司匹林是血小板激活的部分抑制剂，能不可逆阻断血小板环氧化酶途径，使血栓素A2生成减少，抑制血小板聚集；但它对非环氧化酶途径，如凝血酶、血栓素、血小板激活因子等所致的血小板激活无效。有效抑制血小板聚集所需剂量仍有争议，有些研究（如Dutch-TIA试验）认为，30mg/日的剂量已足够，甚或比大剂量更好，因为此剂量既能抑制血小板血栓素的合成，又避免了阻断内皮细胞前列环素的合成。但有研究显示抑制前列环素似乎不影响阿司匹林的保护作用，灌注前列环素无有益作用，选择性抑制血栓素合成酶或血栓素受体并不比阿司匹林优越。阿司匹林用药15分钟后即出现抗血小板效应，口服1-2小时后血药浓度达峰值。 四个有决定意义的临床试验一致确认了阿司匹林的益处，确立了阿司匹林作为不稳定心绞痛药物治疗的基石地位。 美国退伍军人管理局研究（The Veterans Administration Study）入选了1338例男性不稳定心绞痛患者，他们被随机分为阿司匹林（324mg）或安慰剂组，主要终点事件是12周疗程内的死亡和心肌梗死。结果显示阿司匹林使死亡或心肌梗死发生率从10.1％降至5.0％（下降51％，P＝0.0005）；尽管在第12周已停用阿司匹林，但随访1年这种获益仍然存在（9.6％对5.5％，P＝0.008，下降43％）。 加拿大多中心试验(The Canadian Multicenter Trial)入选555例不稳定心绞痛病人（男性73％），在出院前随机分为阿司匹林（325mg，每日4次）、苯磺唑酮（200mg，每日4次）、安慰剂和阿司匹林＋苯磺唑酮四组。2年随访发现阿司匹林减少死亡或心肌梗死50.8％（从17％降至8.6％，P＝0.008），死亡减少71％（P=0.004）；苯磺唑酮无效。 在蒙特利尔研究（The Montreal Study）中，479例患者随机分配到阿司匹林（325mg）、肝素、二者都用和二者对不用的2×2因素设计试验，用药6天。阿司匹林使死亡或心肌梗死减少63％（从6.3％降至2.6％，P＝0.04）。 RISC试验入选945例病人，随机分入阿司匹林（80mg/日）、肝素（前24小时5000U，6小时一次；后72小时，3750U，6小时一次）、二药都用或安慰剂四组。结果表明阿司匹林使治疗5天内死亡或心肌梗死减少57％（5.7％到2.5％，P=0.033）,7天内减少68％（13.4％到4.3％，P=0.0001）,30天内减少62％（17.1％到6.5％，P=0.0001）。 对145个随机临床试验超过10万例病人的汇萃分析显示，抗血小板治疗对各层面的心血管疾病患者（急性和陈旧性心肌梗死，脑卒中，稳定心绞痛以及不稳定心绞痛），均能一致性减少心血管事件发生率；心肌梗死、卒中或血管性死亡发生率全面下降达25％以上。在4000例不稳定心绞痛中，6个月的血管事件从14％降至9％（P<0.00001）。阿司匹林是至今在这些临床试验中应用最广泛的抗血小板药物。 不稳定心绞痛阿司匹林随机对照试验心肌梗死相对危险 研究者 病例数 阿司匹林(mg/日) P值 随访时间 危险减少％ Lewis et al. 1266 324 0.0005 3月 51 Cairns et al. 555 1300 0.008 24月 51 Theroux et al. 479 650 0.01 6天 72 Wallentin et al. 794 75 0.033 <0.0001 5天 30天 57 68 Bolsano et al. 657 500 0.009 6月 46 (2) 噻氯匹啶 噻氯匹啶的抗血小板机制尚不完全明了。它可选择性、不可逆地与血小板ADP受体结合，阻滞ADP依赖性的血小板GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集。其抗血小板作用在用药3天后达高峰，停药后抑制血小板聚集效应持续3天以上。 一项开放标签的随机试验比较了噻氯匹啶（250mg ，每日2次）和常规抗心绞痛治疗（未用阿司匹林）疗效，共有625例不稳定心绞痛入选。6个月随访显示致命和非致命心肌梗死减少47％（从7.3％对13.6％，P=0.009），此研究中，噻氯匹啶的益处出现在治疗后2周，这与药物达到全效的延迟时间一致。虽然该药有明显优点，但明显的副作用限制了广泛使用，常见的副作用有腹泻、皮肤反应和对造血系统的影响；约2％患者发生可逆性中性粒细胞减少，1％发生粒细胞缺乏症。对不能耐受阿司匹林或对阿司匹林过敏者，噻氯匹啶是合适的替代药物。 氯吡格雷是一新噻嗯并吡啶衍生物，化学结构与噻氯匹啶类似，其抗血小板活性是噻氯匹啶的6倍。CAPRIE试验比较了氯吡格雷和阿司匹林疗效，19185例病人（缺血性中风、心肌梗死和周围血管病）被随机分入氯吡格雷(75mg/日)或阿司匹林(325mg/日)，随访1-3年。氯吡格雷复合终点事件（缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡）减少8.7％（5.3％对5.8％，P=0.043），用此复合终点，在平均随访1.9年时间内，每治疗1000病人，氯吡格雷减少死亡24人，阿司匹林减少死亡19人，与阿司匹林相比，相对危险减少26％；氯吡格雷耐受良好，胃肠出血较阿司匹林少，血液副作用与阿司匹林相同 。尽管初步结果令人鼓舞，但目前仍无不稳定心绞痛的随机对照试验。 (3) 血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 阿司匹林只抑制血栓素A2介导的血小板聚集，对凝血酶、胶原、ADP、血清素诱导的血小板聚集无效，抗血小板作用较弱。无论始动血小板激活的途径如何，最终血小板表面表达GPⅡb/Ⅲa受体，这些受体与纤维蛋白原、von Willebrand因子或其它粘附蛋白等配体结合，桥接邻近血小板，便发生血小板粘附、聚集，形成血小板血栓。GPⅡb/Ⅲa是血小板激活的最终共同通路。纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合的识别位点是RGD序列，这是开发血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的基础。血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有3类：单克隆抗体，如abciximab（Reo-Pro，c7E3）；肽类拮抗剂：Integrilin（eptifibatide）；非肽类拮抗剂：tirofiban，aggrastat，lamifiban。 ① Abciximab 鼠单克隆抗体m7E3是第一个开发的血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，为减低其免疫原性，开发了人Chimeric 7E3 Fab，命名为abciximab(ReoPro)。 血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体预防心肌缺血合并症评估（the Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications,EPIC）试验验证了abciximab的安全性和临床效果。共有2099高危病例（不稳定心绞痛，急性心肌梗死或严重冠造异常）入选，病人随机分入3组：abciximab 静注（0.25mg/kg）续以abciximab静点12小时、abciximab静注续以安慰剂静点或安慰剂组，病人均用阿司匹林（325mg）和普通肝素，维持ACT在300-325秒。结果第一组30日复合终点事件（死亡、急性心肌梗死、冠脉旁路移植手术、紧急介入干预和主动脉内气囊反搏）较安慰剂组下降35％（8.5％对12.8％，P=0.008），6个月下降23％（27％对35.1％，P=0.001）；严重大出血和需输血者增加了1倍（6.6％对14％，P=0.001），出血高危患者包括女性、体重较轻者、手术时间长和急性心肌梗死行急诊PTCA者。亚组分析结果显示，越是高危患者（急性心肌梗死和不稳定心绞痛行PTCA），获益越明显。3年随访结果显示，abciximab对主要终点事件的影响仍持续存在趋势（41.1％对47.2％，P=0.075）。如只分析高危病人（演变中的急性心肌梗死和不稳定心绞痛），3年死亡减少60％（12.7％对5.1％，P=0.01）。 血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体改善PTCA远期转归评估（the Evaluation in PTCA to Improve Long-Term Outcome with abciximab GPIIb/IIIa Blockade，EPILOG）的目的是确定abciximab的益处是否可扩展到所有性PTCA的病人，而不管其缺血并发症危险程度如何，其二是评价通过调整肝素剂量是否可减少与abciximab相关的出血并发症而有不牺牲其疗效。该试验将2792病人随机分入3组：第一组肝素（100U/kg，最大不超过10000U，静注，使ACT≥200秒）＋abciximab（0.25mg/kg静注，继以0.125μg/kg/min静点12小时），第二组肝素（70U/kg，最大不超过7000U，静注，使ACT≥200秒）＋abciximab（0.25mg/kg静注，继以0.125μg/kg/min静点12小时），第三组肝素（100U/kg，最大不超过10000U，静注，使ACT≥300秒）＋安慰剂静点12小时，所有病人均用阿司匹林（325mg）。30天复合终点事件(死亡、心肌梗死或血运重建)如下：安慰剂组11.7％，abciximab＋小剂量肝素组5.2％（危险降低56％，P<0.001）, abciximab+标准剂量肝素组5.4％（P<0.001）；6个月终点事件分别为25.8％，22.8％（危险降低11.7％）和22.3％（危险降低13.7％），abciximab组持续获益超过6个月；各治疗组主要出血事件无统计学差异，标准剂量肝素组与安慰剂组比轻微出血略有增加。EPILOG试验达到了风险/获益平衡，证明仔细调整肝素剂量，能发挥abciximab的疗效而不增加出血。 血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体治疗顽固不稳定心绞痛（The c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina，CAPTURE）试验探讨了abciximab是否能降低不稳定心绞痛病人PTCA相关的血栓并发症。病人在PTCA前18-24小时给予abciximab，持续到术后1小时，共有1265例患者入选。结果显示30天复合终点事件（死亡、心肌梗死或急诊干预）减少29％（15.9％对11.3％），Q波心肌梗死和非Q波心肌梗死减少50％（分别为2.7％对1.1％和5.5％对3.0％）。 ② 替罗非班（tirofiban） 替罗非班是一合成的非肽类酪胺酸衍生物。替罗非班对转归和再狭窄的有效性研究(The Randomized Efficacy Study of Tilofiban for Outcomes and Restenosis ，RESTORE) 对2100例起病72小时内的不稳定心绞痛或急性心肌梗死进行了随机对照试验，治疗组用替罗非班10μg/kg静注，继以0.15μg/kg/min静点36小时，主要终点是死亡、心肌梗死、PTCA失败后冠脉旁路移植手术或复发性心肌缺血、靶血管二次血运重建、或因扩张血管的急性闭塞而植入支架。2天复合终点事件减少38％（P<0.005），7天减少22％（P=0.22），主要是心肌梗死和二次PTCA减少；但30天的终点事件替罗非班与安慰剂组无统计学差异。主要出血事件和血小板减少症二组间无明显差异。 血小板抑制剂治疗缺血综合征（the Pletelet Inhibition for Ischemic Symdrome Management，PRISM）试验共有3231例病人随机分入替罗非班或安慰剂组。结果显示治疗组48小时死亡和心肌梗死减少36％（5.9％对3.8％，P=0.007）。PRISM-Plus入选者均为高危心肌缺血患者（严重不稳定心绞痛或心肌酶升高者），结果显示替罗非班＋肝素使终点事件减少32％（17.9％对12.9％，P=0.004），这种获益持续到超过30天，单用替罗非班（不与肝素联用）死亡率高于肝素组（4.6％对1.1％，P=0.012）。 ③ Integrelin Integrelin抑制血小板凝聚和冠脉血栓 (The Integrelin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II，IMPACT-Ⅱ)是验证Integrelin疗效的随机双盲安慰剂对照试验，共入选4010例择期或急诊PTCA病人，治疗组为Integrelin135μg/kg静注，继以0.5或0.75μg/kg/min静点，所有病人均用阿司匹林和肝素，复合终点为死亡、心肌梗死和急诊干预。30天观察期内，安慰剂组终点事件为11.4％，Integrelin135/0.5组为9.2％（P=0.063），135/0.75组为9.9％（P=0.022）。本研究所用Integrelin的剂量可能处在剂量-效应曲线的低端，尚无资料证明IMPACT-Ⅱ中Integrelin剂量能充分抑制血小板的聚集。 血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗急性冠脉综合征临床试验 试验名称 评价药物 病种 例数 终点事件 EPIC abciximab 高危PTCA 2099 减少35％ EPILOG abciximab 所有PTCA 2792 减少56％ CAPTURE abciximab UA，择期PTCA 1050 减少34％ PARAGON-A lamifiban UA，non-Q MI 2282 NS RESTORE tirofiban 高危PTCA 2139 减少38％ PRISM tirofiban UA，non-Q MI 3231 减少16％ PRISM-PLUS tirofiban UA，non-Q MI 1915 减少35％ 6 抗凝治疗 对不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死急性期的治疗，已经评价过的抗凝剂有肝素，凝血酶直接抑制剂（水蛭素）和低分子肝素。许多有希望的新药，如重组组织因子通路抑制剂，重组蛋白C，因子Ⅹa特异性抑制剂，肝素辅助因子2等，仍在评价中。多个临床试验确认了抗凝治疗的有效性，虽然与抗血小板药物联用时，其疗效不甚明显，但仍有相加作用。抗凝治疗的不足是停药后病情反弹，肝素、重组水蛭素和低分子肝素均有此现象。可望通过长期应用低分子肝素、口服抗凝药以及口服血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂来克服这种不良反应。小规模试验提示抗维生素K可能有效，值得大规模试验验证。 (1) 肝素 肝素是一组分子量不同的葡糖胺聚糖混合物。它与抗凝血酶Ⅲ结合，大剂量时还可与肝素因子Ⅱ结合，灭活凝血酶，而发挥抗凝作用。另外，肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物还能抑制凝血因子Ⅸa、Ⅹa和Ⅺa。在血栓病人，肝素的抗凝效果差异很大，原因是不同病人肝素结合蛋白浓度各不相同，这些蛋白及其内皮受体结合位点完全饱和后，肝素方能发挥抗凝作用，因此初次肝素剂量非常重要；其次，体内有大量血栓存在时，血栓本身释放肝素抑制物（血小板Ⅳ因子和纤维蛋白单聚体Ⅱ）增加；另外，肝素是通过抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ抑制凝血酶和其它凝血因子起作用的，凝血酶和纤维蛋白结合封闭了抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ的结合位点；常规剂量肝素（即维持aPTT60-85秒）抑制纤维蛋白形成作用强而抗血小板聚集作用弱，这也与肝素抗凝效果差异有关。低剂量肝素抗凝效果差，大剂量时出血并发症增多，安全系数下降。调整肝素剂量，维持aPTT靶值到50-85秒或正常的1.5-2.5倍，方能充分发挥作用。 Telford和Wilson在1981年发表了第一个肝素的随机、双盲、对照试验，该试验入选了400例病人，随机分配到肝素，阿替洛尔，肝素＋阿替洛尔和安慰剂组。结果表明用肝素组7天的心肌梗死发生率比不用肝素组减少80％（15％比3％）。因该研究设计有缺陷，未产生广泛影响。随后，Williams进行了一项小规模临床试验，该研究严格入选了102例不稳定心绞痛病人，随机进入治疗组者先用肝素48小时，随后口服华法令6个月。联合终点事件分析表明，治疗组危险事件降低65％（P<0.05）。 Theroux等随机将724例病人分入静脉肝素或阿司匹林（625mg/日）、阿司匹林＋肝素或二药都不用。使用肝素可使致命及非致命性心肌梗死从7.5％降至1.2％（RR 85％，P=0.007），反复顽固性心肌缺血从19.7％降至9.6％（RR 51％,P=0.02）；这些益处比单用阿司匹林更明显；联合使用肝素和阿司匹林在不稳定心绞痛急性期，其益处无相加作用，但联合用药能防止与肝素撤药相关的临床事件。 RISC研究将945例男性病人随机分配到阿司匹林、肝素、阿司匹林＋肝素和安慰剂共四组，该试验未发现单用肝素有益，但联合应用阿司匹林和肝素可明显减少5天的死亡和心肌梗死发生率。但RISC试验肝素起步治疗较晚（24小时后），且剂量偏小。另一入选285例病人的开放标签试验比较了单用阿司匹林150mg和联用阿司匹林和肝素的疗效，试验的主要终点是连续心电监护的ST段压低。结果表明联合阿司匹林和肝素组ST段压低总持续时间有减少趋势（2911分钟对4908分钟），但无统计学意义；二组的死亡和心肌梗死发生率相等，且都很高（29％），可能与转归分析时包括了入选时已有心肌梗死有关。 急性冠脉综合征的抗栓治疗(The Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes,ATACS)研究比较了单用阿司匹林（162.5mg/日）和阿司匹林＋肝素，共有214病人不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死入选。联合用药组14天复发性心肌缺血、再梗死或死亡发生率为10.5％，单用阿司匹林为27.0％（P=0.004），联合用药比单用阿司匹林优越。 肝素治疗不稳定心绞痛的理想剂量仍有待确定，要根据aPTT调整剂量，保持aPTT在46-70秒之间；还要定期查全血细胞计数（特别是前3天）以期发现肝素所致的血小板减少症。该血小板减少症分二种，一种是早期血小板减少症，发生于用药后前3，发生率10-20％；另一种更严重，为迟发性特异质反应，发生率1-2％，发生与疗程的第4-5天，可威胁生命，要立即停药。 (2) 低分子肝素 低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，因分子量小，其抗因子Ⅹa/Ⅱa活性比增强，对于和血小板结合的因子Ⅹa亦有抑制作用。低分子肝素不易被血小板第四因子灭活，很少与血浆蛋白结合，与内皮细胞、巨噬细胞和细胞外基质的结合及灭活减少，其抗凝活性更易于预测。低分子肝素生物利用度高，生物半衰期延长，是普通肝素的2-4倍。低分子肝素对血小板功能的影响小，减少了因血小板功能受累所致的出血并发症的发生，一般剂量无需实验室检测，血小板减少症发生较罕见。 法安明治疗不稳定性冠心病(Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease，FRIC)是一个大规模、随机双盲，安慰剂对照的前瞻性试验，入选1506例不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死患者。低分子肝素组患者用dalteparin （fragmin）120IU/kg，每日2次皮下注射6天的基础上，续用7500IU每日1次，连续35-45天，对照组为阿司匹林（25mg/日）。两组比较，低分子肝素组6天时死亡和急性心肌梗死减少63％（分别为1.8％和4.8％，P<0.05），观察40天这种获益仍然存在。 Enoxaparin 在非Q波冠脉事件中的有效性和安全性 (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q Coronary Events，ESSENCE )试验将3171例不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死，随机分入低分子肝素（Enoxaparin,1mg/kg,，2次/日，皮下注射）或连续静点普通肝素，平均用药3.1天。观察14天，前者心脏事件的发生率明显低于后者（16.6％比19.8％，P<0.05）,至30天这种差异依然存在，两组分别为19.98％和23.3％（P=0.016）。出血并发症无差异。 近来，欧洲心脏病学会第20届会议报告了TIMI 11B研究结果，该研究随机把3910例不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死病人分入普通肝素（先70U/kg静注，再15U/kg/h静点，至少72小时）或低分子肝素组（Enoxaparin，先30mg静注，再1mg/kg，每日2次皮下注射），静脉用药结束后，普通肝素组病人继续用安慰剂皮下注射，低分子肝素组继续用药到第43天。低分子肝素组14天心脏事件发生率比普通肝素明显减少15％（14.2％对16.6％，P=0.03），这种获益观察到43天仍然存在。 我国近期发表的一项随机对照试验入选了402例不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者，随机分入普通肝素（100IU/kg静注，续1000IU/h维持APTT或ACT于正常1.5-2.5倍，连续7天）或低分子肝素（fraxaparin0.4-0.6ml，每日2次皮下注射，连续7天）；住院至少7天，随访至治疗后30日。治疗7日后，在低分子肝素组，复合终点事件（死亡、心肌梗死和紧急血管重建）明显下降（4.85％对10.71％，P<0.05）；出血事件少于普通肝素组（0.97％对9.69％，P<0.05）；于治疗后30天，仍可观察到复合终点事件减少（17.86％对8.74％，P<0.01）。 FRIC(Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study)试验的结果与上述试验有所不同，该研究入选1482例不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死患者，在开放的急性期阶段（1-6d），普通肝素与低分子肝素（dalteparin，120IU/kg）比较，在死亡、心肌梗死和心绞痛复发及出血并发症方面无显著性差异；在以后的双盲阶段（6-45d），dalteparin 7500IU,每日1 次皮下注射，45天后与口服阿司匹林比较，主要终点事件无差别。此研究与ESSENCE或TIMI 11B等研究结果的不同可能与以下因素有关：与enaxaparin相比，dalteparin的抗-Ⅹa/Ⅱa活性比较低（enaxapain为3:1,dalteparin为2:1），半衰期较短（enaxapain为4.1小时1,dalteparin为2.8小时），抗-Ⅹa作用时间作用时间短（enaxapain为24小时,dalteparin为16小时）。 (3) 华法令 华法令通过维生素K环氧化还原酶干扰维生素K在肝内的代谢，使维生素K依赖性凝血因子（因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C和蛋白S）生成减少，从而抑制内源和外源凝血途径凝血酶的产生，调制抗凝活性。 ATACS（Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group）研究观察比较了阿司匹林＋抗凝治疗（先用静脉肝素，然后口服华法令，达到INR2-3）和单用阿司匹林对不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死的疗效。结果显示联合用药组复发缺血性事件减少61％（10.5％对27％，P=0.004），出血略有增加。但是CARS试验未显示低剂量可嘧啶有益。该研究中，8803例心肌梗死后3-21天的病人随机分入阿司匹林组（160mg）、可嘧啶1mg+阿司匹林80mg或可嘧啶3mg+阿司匹林80mg。随访中位数为14个月，主要心血管事件各治疗组间无明显差异。可嘧啶3mg+阿司匹林80mg组的INR为：第一周1.51,第四周1.27,第六个月1.19。入选309例病人的OASIS研究，可嘧啶剂量为3mg,治疗结果为阴性；但对INR2.0-2.5的亚组分析显示死亡、心肌梗死或顽固心绞痛发生率减少58％（P=0.08），因不稳定心绞痛再住院减少58％（P=0.03）。这一结果与大宗文献报道一致，即可嘧啶只有INR值在2-3.5之间才有效。 (4) 凝血酶直接抑制剂 水蛭素是直接抗凝血酶制剂之一，原从水蛭唾液腺提取，现已能人工合成，是一65氨基酸残基的多肽。与肝素不同，水蛭素的羟基末端能直接与凝血酶的底物识别位点（识别纤维蛋白原和血小板凝血酶受体）1：1结合