ACS抗凝治疗

nullnull 河北医科大学第三医院 李海滨急性冠脉综合征(ACS)的抗凝治疗： 低分子肝素(LMWH)的临床地位 nullnullnull在ACS患者的冠脉中，常可见到富含血小板的“白血栓”或含血小板、纤维蛋白的“混合血栓” 治疗策略包括：抗缺血、抗血小板、抗凝及早期介入治疗 早期的研究显示对NSTEACS患者单独使用普通肝素效果不如阿司匹林，但二者合用获益大于单用阿司匹林 ACC/AHA 在 2000年NSTEACS治 疗指南中已经把使用肝素归为 І 类指征 null 一、LMWH与UFH的比较 凝血系统的激活凝血系统的激活最初的止血内源性凝血途径外源性凝血途径 受损组织 释放组织因子 TF + VII Ca2+4. 分泌纤维蛋白 + 血细胞 血小板 1. 黏附 2. 活化 3. 聚集 Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白共同通路Ca2+LMWHUFHKey面损伤 XII XI IX VIII Ca2+ PF3 XXLMWH的结构特点和作用机制LMWH的结构特点和作用机制LMWH 是普通肝素化学降解的产物,大小位普通肝素的1/3.平均含15个糖单位 LMWH的分子量较小,故不易于与血浆蛋白,细胞结合,不易与血小板因子4结合而被灭活,有更好的生物利用度 不易诱发抗血小板抗体,导致肝素诱发的血小板减少症 主要作用于Ⅹa因子 null普通肝素与低分子肝素：低分子肝素 2:1 - 4:1 长 固定 高 无需 小抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除率 生物利用度 需 aPTT 监测 对血小板抑制作用普通肝素 1:1 短 不固定 低 需要 大Antman 1998低分子肝素的优势：低分子肝素的优势：疗效方面： 较少的非特异蛋白结合,从而具有更好的生物利用度 固定剂量 良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药） 不需常规检测抗凝指标 抗因子 Xa作用较抗凝血酶 （IIa) 作用强。 安全性方面： 出血的风险减少 血小板减少症发生减少 由于对血小板聚集的影响减少，对最初的止血影响减少。一些低分子肝素的平均分子量R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645一些低分子肝素的平均分子量低分子量肝素 (LMWH) 抗Xa:抗IIa 比值低分子量肝素 (LMWH) 抗Xa:抗IIa 比值 Xa /IIa 比值 克赛（依诺肝素）1 4.1 Tinzaparin 1 1.9 Certoparin 1 Anti-Xa IU/mg 102.8 99.6106.4 Anti-IIa IU/mg 24.9 53.7 44.7 2.4 Reviparin 13.512736UFH 31.01931931. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S 4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4100 Anti-Xa U/kg 皮下注射：达峰时间100 Anti-Xa U/kg 皮下注射：达峰时间04812162020406080100 % Xa 抑制率Tinzaparin法安明Ardeparin克赛小时皮下注射三种不同低分子肝素： 抗Xa活性达峰时间（均值±差）F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640皮下注射三种不同低分子肝素： 抗Xa活性达峰时间（均值±标准差）皮下注射三种不同低分子肝素： 抗Xa活性存留时间（均值±标准差）F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640皮下注射三种不同低分子肝素： 抗Xa活性存留时间（均值±标准差）皮下注射三种不同低分子肝素： Xa活性的清除半衰期（均值±标准差）F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640皮下注射三种不同低分子肝素： Xa活性的清除半衰期（均值±标准差）nullnull低分子肝素治疗UA&NQWMIFRAXIS 2 (nadroparin) n=3468FRIC 3 (dalteparin) n=1482TIMI 11B 4 (enoxaparin) n=3910ESSENCE 5 (enoxaparin) n=31710%3.9% -14.9%-16.2%1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4. Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52. 低分子肝素占优普通肝素占优相对风险比 (RRR)显著性 NSP=0.02P=0.03NS低分子肝素治疗UA&NQWMI14天的复合终点 1低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗 低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗 LMWH在治疗ACS时明显优于安慰剂并在减少心脏事件中至少与UFH同样有效，尤其在高危位患者中。 ESSENCE、TIMI - 11B（克赛 vs. 普通肝素 ）一 致显示出伊诺肝素的优势，急性期使用伊诺肝素比UFH进一步减少约17%的死亡和心脏事件。 不增加严重出血，只增加轻微出血。 须注意的是：研究显示不同的LMWH之间治疗作用确有差异（EVET研究;AHJ,2003,23;1809-18420),可能由于药物本身结构的差异或研究人群、实验设计等方面的原因. ACC/AHA 治疗建议 2002ACC/AHA 治疗建议 2002“不稳定型心绞痛/非ST段抬高心梗患者，除非 在24小时内行冠脉搭桥手术，相对于普通 肝素，依诺肝素（Enoxaparin）作为抗凝剂应 优先选用。(证据级别 A )” “Enoxaparin is preferable to UFH as an anticoagulant in patients with UA/NSTEMI,unless CABG is planed with 24 hours (level of evidence A).” ACC/AHA 2002 guidelinenullnullHART II 、AMI-SK、ENTIRE-TIMI 23 等是关于伊诺肝素的试验,对溶栓后梗塞相关血管的开通进行了评价，结果显示：与普通UFH比LMWH不仅提高了梗塞血管晚期开通率，而且增加了TIMi3级的趋势。 ASSENT-3 PLUS研究中，伊诺肝素的出血几率明显高于UFH组提示溶栓后辅与LMWH治疗；应注意出血现象，尤其在>75岁的老年患者.LMWH 在心导管介入手术中的应用 (ESC 2000)LMWH 在心导管介入手术中的应用 (ESC 2000)Collet, J; Montalescot, G; et al, Circulation. 2001; 103:658-663.null LMWHs 在心导管介入手术中的应用 因检测困难,目前PCI术中应用LMWH是经验性的 如果PCI前已应用LMWH抗凝,PCI期间建议继续 应用LMWH 克赛（依诺肝素）是目前最长用的LMWH 在最后一剂克赛用药< 8小时,不再追加克赛 如在最后一剂克赛用药 8-12小时, 行PTCA开始时 静注克赛0.3mg/kg 如在最后一剂克赛用药>12小时, PTCA过程中按常 规抗凝 鞘在 > 6h 时拔出(压迫出血)专家组推荐专家组推荐Kereiakes DJ, et al. Am Heart J. 2002;In press.null2006年 ACC 公布了 ExTRACT TIMI 25 STEMI抗凝治疗研究结果nullnullEnoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment （依诺肝素与急性心肌梗塞溶栓再灌注治疗） 目的: 为证实在急性ST段抬高的心梗患者中，与UFH相比，依诺肝素治疗2-8天能在30天期间显著减少死亡和/或非致命性再梗塞的联合终点的发生率。 ExTRACT-TIMI25 ExTRACT-TIMI 25ExTRACT-TIMI 25STEMI < 6 小时 符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素 < 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) ≥ 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC) CrCl ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h双盲双模拟期30天随访 主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林 (ASA)主要有效性终点：死亡或非致命性卒中TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction 97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院时间10天溶栓药物及其他心血管药物使用情况溶栓药物及其他心血管药物使用情况ACE: Angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin receptor blocker null在预先定义的各个亚组中， 依诺肝素显示出一致的疗效在预先定义的各个亚组中， 依诺肝素显示出一致的疗效0.51 相对风险2依诺肝素更优普通肝素更优风险降低 (%)依诺肝素普通肝素出现终点事件的患者 (%)The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and the dotted vertical line依诺肝素与UFH相比出血风险较高，但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的依诺肝素与UFH相比出血风险较高，但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的ICH: Intracranial hemorrhage*Major hemorrhage includes intracranial hemorrhage两组间颅内出血风险无差异接受PCI的患者，依诺肝素与UFH相比， 降低30天死亡/非致命性卒中的风险达23%接受PCI的患者，依诺肝素与UFH相比， 降低30天死亡/非致命性卒中的风险达23%在接受PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡/非致命性卒中的风险23%, 同时不增加严重出血风险同时不增加严重出血风险!30 天的临床净获益显示克赛具有显著的优势30 天的临床净获益显示克赛具有显著的优势每1000例患者接受依诺肝素治疗依诺肝素带来的明显获益，缩小了PCI和溶栓治疗在 STEMI再灌注治疗中效果的差别，为患者带来了更大的希望依诺肝素带来的明显获益，缩小了PCI和溶栓治疗在 STEMI再灌注治疗中效果的差别，为患者带来了更大的希望% Events (30 - 42 days)死亡再梗颅内出血严重出血溶栓治疗PCI 治疗ENOX ExTRACT-TIMI 2523 项临床研究的汇总 Keeley Lancet 2003结论1：依诺肝素与UFH相比对STEMI病人 无论PCI与否，均可显著获益结论1：依诺肝素与UFH相比对STEMI病人 无论PCI与否，均可显著获益在超过2万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射UFH相比，30天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著减少17％（9.9%对12.0%，P=0.0001）。 这种作用见于早期（48小时），所有亚组均可一致观察到这一结果。 接受PCI的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果（n= 4676），30天死亡或非致死性心梗的相对危险下降23%，而出血危险相当(TIMI大出血率在依诺肝素组为 1.4%，在普通肝素组为 1.6%） 结论2：综合有效性－安全性，依诺肝素治疗策略优于UFH策略结论2：综合有效性－安全性，依诺肝素治疗策略优于UFH策略依诺肝素组TIMI大出血发生率轻度升高，有统计意义（2.1%对1.4%）。必须注意的是，这种严重出血的发生率是既往临床试验的最低者。就颅内出血（ICH）（最严重的出血类型）而言，两治疗组之间没有显著差异 (依诺肝素的 0.8%对普通肝素的0.7%）。 对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致残性卒中）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺肝素治疗组显著获益，相对危险下降18%（P=<0.0001）。 总 结总 结UA/NSTEACS:2002年ACC/AHA指南明确指出应使用UFH/LMWH(Ⅰ类,A级证据),指南认为伊诺肝素优于普通肝素(Ⅱa ,A级证据).APPP-7推荐,在NSTEACS治疗中,LMWH由于UFH(IB级),对接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的NSTEACS 患者,LMWH较UFH是更佳的选择(Ⅱb级). STEMI:试验证实LMWH可以降低梗死后期缺血事件的发生率并提高晚期冠脉开通率.但对高龄,出血风险高的患者需等进一步的研究. PCI:目前专家共识见议术中应用LMWH,但由于最佳的康明水平尚未确定,指南中未为将LMWH作为PCI中唯一选择. 总之,LMWH的药理学优势已使其成为ACS的一线用药,LMWH可替代UFH成为常规的一线用药.谢谢!谢谢! 谢谢