尖锐湿疣的诊断和治疗

null尖锐湿疣的诊断和治疗 尖锐湿疣的诊断和治疗 山医二院皮肤性病科 王丽概 述 概 述 尖锐湿疣（Comdyloma acuminata，CA）又称生殖器疣、性病疣，是由人类乳头瘤病毒（HPV）感染所致的主要发生在生殖器、肛门及其周围部位的增生性损害，是最常见的性传播疾病之一。由亚临床感染→尖锐湿疣→鳞状细胞癌，疾病的演变呈现谱系变化。 病原体 病原体 HPV是一直径为43-55nm环状双链的DNA病毒，感染具有属和种的特异性。HPV至今还不能进行组织培养或在实验动物模型中繁殖。 HPV基因结构包含早期（E）和晚期（L）两组功能开放读码框架（ORF）。 E基因编码一系列的早期（E1、E2、E4、E5、E6和E7） E1和E2涉及病毒的复制和转录调控。 E6和E7具有抑制细胞周期负调节因子的活性。 L基因编码有两种（L1和L2）， L1为主要衣壳蛋白，L2为次要衣壳蛋白。 null目前采用PCR方法已分离出100多种型别的HPV，其中约有34个型别的HPV与尖锐湿疣有关。 15个型（6、11、16、18、30、31、32、42、43、44、51、52、53、54、55）与尖锐湿疣关系密切。 最常见的有HPV6、11、16、18型。 根据被感染细胞能否转变为癌，将HPV分为高危和低危二组病毒。 高危型为HPV16、18、31、39。 低危型为HPV6、11。 不同类型的HPV在不同部位可引起不同类型的损害。 HPV型别与各种疾病的关系 HPV型别与各种疾病的关系 发病机理 发病机理 人的皮肤、粘膜及化生的鳞状上皮对HPV敏感。 接触HPV后，HPV可经接触部位的微小创伤及上皮裂隙，将有大量病毒颗粒的脱落表皮细胞及角蛋白碎片接种到此处，产生感染。病毒进入人体后潜伏于基底层的角质形成细胞，然后随着表皮复制进入细胞核内，引起细胞分裂，同时伴随病毒颗粒的繁殖与播散，形成特征性的乳头状瘤。 晚期（L）基因能表达结构蛋白，装配成熟的病毒颗粒，此过程主要发生在表皮颗粒层及棘层上方，病理上出现空泡化细胞。流行病学 流行病学 尖锐湿疣的发病率一直居高不下，占性传播疾病的第二位。有50%性活跃的成人都感染过HPV，而其中大多数为未被认识的亚临床感染。 有资料显示:在宫颈巴氏涂片细胞学正常的妇女中，HPV的发病率为1.5%-44.3%,其中未发生过性关系的女性HPV的感染率低,而性活跃的年轻女性感染率高。 2/3与尖锐湿疣患者有过性接触的人都可发生尖锐湿疣 。null传染源： 尖锐湿疣患者、HPV隐性感染和亚临床感染者。 传播途径： 性传播 生殖器HPV感染主要是通过性传播。 非性传播 通过手指接种可引起间接传播，其次共用物品也有间接传播的可能。 HPV感染的危险因素 性伴数及性交频率是造成HPV感染的主要因素。 HLV感染：易发生HPV感染及HPV相关肿瘤。 免疫抑制：人体免疫功能降低时易患尖锐湿疣，如肾异体移植者发生尖锐湿疣的危险性增加。免疫反应 免疫反应 细胞免疫在控制HPV感染的发生、消退及对治疗的反应上起着主要作用。目前研究显示，尖锐湿疣患者辅助T细胞耗竭，CD4/CD8细胞比例降低，其值﹤1。患者血中NK细胞产生的R-干扰素、IL-2减少，表明尖锐湿疣的发病与细胞免疫密切相关。 人血清中有与HPV蛋白结合的抗体，其中抗HPV-16、E7抗体与宫颈癌的发病有关；抗HPV-16、E4抗体与宫颈癌发生及复发有相关性，是近期HPV感染的标志。 尖锐湿疣的自然消退率在0%-69%之间。HPV感染是暂时的，但少数患者感染持续时间较长。长期带病毒可使某些生殖器肿瘤发生率增加。临床表现 临床表现 潜伏期：1-8个月，平均3个月（有症状者）。 主要发生在性活跃人群，80%以上的患者年龄为20-45岁。 生殖器HPV感染后的三种状态： 尖锐湿疣 亚临床感染 潜伏（隐性）感染 临床表现—典型尖锐湿疣 临床表现—典型尖锐湿疣 形态 初为单个或多个丘疹，顶部较尖，淡红色或皮肤色，表面粗糙，可为指状、蒂状、鱼子状，后逐渐增大、增多，融合成乳头状、菜花状或鸡冠样等大小不等形态不一的皮损。 发生于宫颈的损害常无典型乳头瘤样改变，损害较小，边缘清楚，表面光滑或呈颗粒状。 分布 皮损可散在或群集，也可融合成大的斑块。 皮损可有分泌物，伴恶臭。临床表现一典型尖锐湿疣 临床表现一典型尖锐湿疣 好发于性交易损伤的部位 男性以冠状沟、包皮、包皮系带及尿道口常见，也可见于肛周、龟头、阴囊、阴阜、腹股沟等处。 女性以阴道口、大小阴唇、宫颈及阴道壁多见，也可见于尿道口、肛周、会阴及阴阜。 多数无明显自觉症状，有些有瘙痒及疼痛。 肛门、直肠、阴道及宫颈损害有疼痛、性交痛及破溃出血，阴道、宫颈损害可伴白带增多。临床表现—亚临床感染 临床表现—亚临床感染 定义 指临床上肉眼不能辨认的病变，经3%-5%的醋酸液局部外涂后出现发白的区域。 可与典型的尖锐湿疣同时发生，也可仅有亚临床损害。 亚临床感染组织病理呈尖锐湿疣的改变。 形态 微小乳头状隆起： 主要见于女阴前庭和阴道，为多发绒毛状损害，部分可融合成颗粒状。 微小无蒂疣： 主要见于阴茎体部等相对干燥部位，单发或多发，直径1-3mm。 外观正常的环状皮损： 可见于阴茎、女性外阴、阴道和宫颈，可经醋酸白试验识别。 目前认为尖锐湿疣的复发多由于亚临床皮损再活动而引起。 临床表现——潜伏（隐性）感染 临床表现——潜伏（隐性）感染 尖锐湿疣呈冰山改变，临床上所见的尖锐湿疣仅为冰山上的尖峰，位于尖峰与山底间的是亚临床感染，最下方则是HPV潜伏感染。潜伏感染即无细胞学异常，也无组织学改变，只是在临床外观正常、醋酸白试验阴性的皮肤粘膜中通过HPV-DNA检测才可发现。这也是尖锐湿疣复发的主要原因之一。 临床辅助检查 临床辅助检查 醋酸白试验 原理： HPV感染部位产生异种蛋白被醋酸凝固而呈白色。 方法： 3%-5%醋酸液涂于可疑皮损上或进行湿敷，3-5分钟后（肛周皮损需时更长）HPV感染局部出现白色改变。 可提高对亚临床HPV感染的临床诊断率。 敏感性较高，但特异性不足，假阴性可见于： 各种包皮、龟头炎 外伤、擦破 尿道口炎症 ……临床辅助检查 临床辅助检查 阴道镜检查 原理： 通过观察阴道内点状血管及血管袢来判断潜在的HPV感染。 可与醋酸白试验合用,通过阴道镜的放大作用,更加清楚地观察醋酸白结果。 有助于提高亚临床皮损的临床诊断率。实验室检查 实验室检查 组织病理检查 典型病理改变:棘细胞层上层、颗粒层见空泡细胞。 未见空泡细胞不能排除尖锐湿疣。实验室检查 实验室检查 免疫学试验 免疫荧光试验 酶免疫试验 敏感性约50%。实验室检查 实验室检查 分子生物学试验 核酸杂交试验 斑点印迹法 组织原位杂交 Southern杂交 PCR检测与分型 普通PCR PCR-分子杂交 基因芯片诊断—诊断标准 诊断—诊断标准 接触史： 有非婚性接触史、配偶感染史或间接感染史。 临床表现： 生殖器、会阴或肛门周围，偶见口腔、乳房等处出现多个粉红色、灰色、灰褐色丘疹或乳头状、鸡冠状、菜花状赘生物。 症状：多无自觉症状，也可有痒感、异物感、压迫感或疼痛，常因皮损脆性增加而出血；女性常有白带增多。 醋酸白试验阳性。 实验室检查： 皮损组织病理学检查见HPV感染的特征性空泡细胞。 皮损活组织中抗原或核酸检测显示有HPV 。诊断—病例分类 诊断—病例分类 临床诊断（）病例 接触史 临床表现 确诊病例 临床诊断病例 实验室检查证据 鉴别诊断 鉴别诊断 假性湿疣（绒毛状小阴唇） 珍珠样阴茎丘疹 扁平湿疣 鲍温样丘疹病 鳞癌 汗管瘤 皮脂腺异位症 ……治疗治疗治疗目的 治疗原则 治疗方案 咪喹莫特—治疗尖锐湿疣的新突破 西多福韦—一种有前途的药物 治疗—目的 治疗—目的 尖锐湿疣的治疗目的：去除疣体，但不能根除HPV。 目前的治疗方法可以降低传染性，但不能消除病毒的感染。 应根据病人的病情和要求、可用的资源及医师的经验选择治疗方法。 目前各种治疗方法的有效率在20%-94%之间，由于复发率高，故不主张采用毒性大的药物或遗留瘢痕的治疗手段。 治疗—原则 治疗—原则 治疗前应进行必要的检查，以发现合并的其他感染或性病。 局部合并炎症、其他感染或性病时，应先控制炎症和其他感染，以免导致治疗后皮损扩散。 可在生殖器病灶部位及周边外涂3%－5%醋酸，特别是在阴道镜下应用这种方法，以便发现亚临床感染，降低尖锐湿疣的复发。 动员病人性伴接受检查和治疗。 治疗期间应禁止性生活，避免再感染或将感染传染给性伴。 治疗后应进行随访。 无论用何种方案治疗，一旦疣体被除去，局部应妥善处理，可以外用抗生素，必要时口服抗生素，以防止继发感染。治疗—几种推荐治疗方案治疗—几种推荐治疗方案治疗—孕妇治疗方案 治疗—孕妇治疗方案 孕妇禁用足叶草毒素、足叶草酯、5-FU 致畸作用 咪喹莫特对孕妇的安全性尚未确认 孕妇可用方案： 50%三氯醋酸溶液 激光治疗 冷冻治疗 外科手术 尖锐湿疣不是终止妊娠的指征。 当疣体较大而阻塞产道，或导致严重出血时，要考虑剖宫产。0.5%足叶草毒素酊 0.5%足叶草毒素酊 作用机理： 通过阻止细胞核正常纺锤体的聚集，抑制中期有丝分裂，从而导致上皮细胞死亡和脱落。 用法： 病人自己使用。 外涂疣体，每日2次，用3天，停4天，为一疗程。 用药面积不超过10cm2，每日总量不超过0.5ml。 如有残留疣体可重复治疗,可用1-3个疗程。 特点： 相对便宜，使用方便。 安全性好，副作用小。 临床治愈率为86%-94%。10%-25%足叶草酯酊 10%-25%足叶草酯酊 作用机理： 从鬼臼树中提取的粗制品，含多种化合物，包括足叶草毒素类，具有抗有丝分裂作用。 用法： 由医生或护士上药。 涂少量于疣体，注意保护周围皮肤，约2-4h洗掉，必要时每周重复一次。 每次用药面积不超过10cm2，阴道内损害不超过2cm2，药量不超过0.5ml。 治疗尿道口及阴道内皮损时,待涂药干燥后才能松手或取出窥器。 特点： 局部可出现灼痛、瘙痒、红斑、糜烂或坏死。 用量过大可引起全身吸收，出现头昏、恶心、腹痛、嗜睡、肾损害及骨髓抑制等毒副作用。 临床治愈率约80%。 50%三氯醋酸溶液 50%三氯醋酸溶液 作用机理： 化学腐蚀剂，通过凝固蛋白质而使疣体组织坏死、干枯和脱落。 用法： 由医生或护士用药。 涂于疣体，待其干燥。每周1次，连续用药不超过6次。 临床治愈率与足叶草酯相似，约80%。5%5-FU霜 5%5-FU霜 作用机理： 抗肿瘤药物,外用时对异常或有炎症的皮肤的穿透作用强于正常皮肤。 具有抑制DNA和RNA以及免疫刺激作用。 用法： 外用于疣体,每天1-2次,7天为一疗程。 可用于尿道及阴道内损害。 特点： 可引起局部红肿、糜烂，也可引起尿道炎及尿道狭窄。 临床治愈率75%。CO2激光治疗 CO2激光治疗 掌握好治疗时激光作用的深浅是治愈成功的关键，烧灼过深易引起瘢痕。操作人员需培训。 需局部麻醉，适当增大烧灼范围，可提高治疗率，降低复发率。 特点： 不易出血，疗效快，治愈率高。 适合于多发性疣和特殊部位的疣体。 临床治愈率70%-90%。冷冻治疗 冷冻治疗 用液氮、二氧化氮雪或一氧化氮，通过低温使HPV感染细胞溶解，导致疣体破坏。 方法：可用棉签、探针或喷洒器施治，不推荐冷探头用于阴道损害，以免阴道穿孔。冷冻时间5-30秒，可重复治疗1-3次。 特点： 对肛门、阴茎及女阴皮损效果较好。 治疗时有疼痛感，治疗后可发生红肿、水疱，少数有瘢痕形成。电外科和微波治疗 电外科和微波治疗 电外科治疗： 局麻后，用电烙术或电干燥烧灼皮损，碳化去除疣体。 操作方便，设备相对便宜，适于基层医疗单位使用。 微波治疗： 通过热效应破坏疣组织，但不碳化。 疗效及副作用类似于CO2激光治疗。 外科手术治疗 外科手术治疗 可一次性去除疣体，适合于体积较大或范围较广的疣体。 对包皮尖锐湿疣伴包皮过长者，作包皮环切术，可去除疣体并减少复发。免疫治疗一干扰素 免疫治疗一干扰素 有α、β及γ三种干扰素，具有免疫调节及抗病毒作用。 用法： 每天100万-500万单位，皮下注射或肌肉注射，共10-14天，后改为每周3次，共4周。 皮损内注射IFN-a200万单位，每周3次，连续3周。 干扰素单独使用疗效并不明显，且用量大，价格昂贵，国内常作为物理治疗、药物治疗及手术治疗的辅助手段，以减少复发。用药后可产生发热、头痛、肌痛、寒战等流感样症状。 免疫治疗-HPV疫苗 免疫治疗-HPV疫苗 预防性疫苗 治疗性疫苗 在研HPV疫苗种类 重组HPV蛋白疫苗 多肽疫苗 病毒样颗粒（VLP）疫苗 病毒或细菌载体疫苗 DNA疫苗咪喹莫特 咪喹莫特 美国3M制药公司：Aidara（5%咪喹莫特霜，1g水包油基质中含有50mg咪喹莫特） 四川明欣药业公司：明欣利迪（5%咪喹莫特凝胶） 美国FDA批准的适应症：成人的外生殖器与肛周疣或尖锐湿疣。 其他适应症： 感染性疾病：皮肤利什曼病、其他HPV感染性疾病（寻常疣、跖疣、扁平疣）、生殖器疱疹等。 肿瘤：鲍温样丘疹病、鲍温病等。咪喹莫特—作用机理 咪喹莫特—作用机理 第一个可临床应用的外用免疫调节剂。 外周血单一核细胞是咪喹莫特的主要作用靶位。咪喹莫特不仅能刺激外周血单核细胞，也能刺激巨噬细胞、树突状细胞产生干扰素和细胞因子（IFN-α、TNF-α、TL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12等）。 调节局部免疫反应，从而间接发挥抗病毒作用。 咪喹莫特—作用机理 咪喹莫特—作用机理 咪喹莫特在增强TH1细胞因子反应的同时，抑制TH2细胞因子释放。 诱导IFN-a，由IFN-a介导抑制外周血单一核细胞产生IL-4与IL-5，从而抑制TH2型免疫反应（体液免疫反应）。 诱导IL-12、IFN-α和TNF-α，促进TH1型免疫反应（细胞免疫反应）。 咪喹莫特—用法 咪喹莫特—用法 病人自己用药； 睡前涂于疣体上，6-8h后用中性肥皂和水清洗用药部位，每周3次，最多16周； 多数患者用药8-10周或更短，疣体即可脱落； 国内报告，多于用药1-3周内疣体脱落。 5%咪喹莫特治疗生殖器疣部分临床试验结果 5%咪喹莫特治疗生殖器疣部分临床试验结果 咪喹莫特-作用特点 咪喹莫特-作用特点 疣体完全清除率为50%-70%。 复发率为12%-20%。 不良反应： 局部反应轻微(红斑、脱屑、轻度糜烂和水肿)； 无全身不良反应。 除了用于去除疣体外，还可用于防止尖锐湿疣的复发。西多福韦（cidofovir） 西多福韦（cidofovir） 西多福韦是一种单磷酸脱氧胞嘧啶核苷类似物，有抗DNA病毒的药理活性。 广谱抗DNA病毒 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒(HSV) 人乳头瘤病毒（HPV） 传染性软疣病毒西多福韦（Cidofovir） 西多福韦（Cidofovir） 作用机制： 西多福韦的活性代谢产物——二磷酸西多福韦，是一种DNA聚合酶竞争性抑制剂。 对病毒DNA聚合酶的抑制作用比对人DNA聚合酶具有更高的选择性。 抗病毒活性作用不依赖于胸苷激酶（TK）。 外用制剂（1%凝胶或霜剂）适应症： 疱疹病毒、痘病毒和乳头瘤病毒感染引起的皮肤损害。西多福韦治疗生殖器疣临床试验 西多福韦治疗生殖器疣临床试验 比利时的Snoeck等首次进行了外用西多福韦治疗生殖器疣的随机双盲、安慰剂对照试验。 病例：30例免疫正常的尖锐湿疣病人。 分组：1%西多福韦霜治疗组19例，安慰剂对照组11例。 用法：疣体局部外用，每天1次，共2周。 结果： 治疗组中9例（47%）疣体完全清除，安慰剂组中无疣体完全清除者（P＝0.006）； 在治疗组中无病情加重病人,而安慰剂组中有5例(45%)病人病情加重 。西多福韦治疗生殖器疣临床试验 西多福韦治疗生殖器疣临床试验 Matteelll等作了一个安慰剂对照、单盲、交叉试验，以评价1%西多福韦霜治疗HIV感染者的肛门生殖器疣的效果。 方法： 12例HIV阳性的肛门生殖器疣病人随机接受1%西多福韦霜或安慰剂外用治疗，用药方法为每天1次，每周5天，共2周，停药后随访观察2周； 6例病人在西多福韦治疗组，另外6例病人在安慰剂对照组。安慰剂组病人在第一轮观察完成后也使用1%西多福韦治疗； 将12人次西多福韦治疗组病人与6人次安慰组病人作效果比较。 结果： 治疗组中疣体面积缩小大于50%者有7例（58%），而安慰剂组无疣体缩小者（P=0.02）； 西多福韦治疗后，12例病人中有10例在用药部位出现局部糜烂,而6例安慰剂组病人无此现象发生(P<0.0001)。 结论： 治疗HIV感染者的肛门生殖器疣时,1%西多福韦霜的疗效要明显优于基质霜。 治疗-要点 治疗-要点 疣体去除前-不必操之过急。 发现或排除合并感染或STD。 减轻或治疗局部炎症。 疣体去除-尽量彻底。 药物疗法 物理疗法 手术疗法——去除过长包皮疣体。 疣体去除后一定期随访，预防复发。 去除复发诱因 炎症 合并感染 包皮过长 外用咪喹莫特 口服小剂量维A酸 尖锐湿疣复发的原因 尖锐湿疣复发的原因 患者还存在其他性传播疾病。故治疗尖锐湿疣时应全面做性传播疾病的相关检查,并及时予以治疗。 可能与HPV亚临床感染灶存在有关。应在尖锐湿疣治疗时用5%醋酸检查,以便彻底进行治疗。 尖锐湿疣HPV潜伏感染也可导致尖锐湿疣的复发。由于有HPV潜伏感染使非皮损区产生新的临床和亚临床皮损,在二氧化碳激光或冷冻等局部去疣治疗后,通过溃疡周围HPV感染细胞修复溃疡上皮过程中,使原皮损部位再发生新的皮损。 60%的尖锐湿疣患者尿道内有HPV潜伏感染，成为传染HPV的库存灶,既可使性伴发生HPV感染,又可导致自我感染引起尖锐湿疣复发。 null女阴巨大CAnull尿道口CAnull宫颈CA和宫颈炎null肛周CAnullCAnullCAnull尿道口，肛周CAnullHPV 棕色颗粒为HPV的DNAnullHPV 刮片免疫组化染色显示细胞内衣壳抗原nullHPV 衣壳抗原CA 鸡冠样病损CA 鸡冠样病损null龟头包皮CAnull阴茎CAnullCAnull尿道口CAnull扁平型CAnull醋酸白试验null阴道口、肛周CAnullCA HPV抗原nullnullnull