院内获得性肺炎的抗菌药物优化治疗

null院内获得性肺炎的抗菌药物优化治疗院内获得性肺炎的抗菌药物优化治疗中国人民解放军急救医学中心 第二军医大学长征医院急救科 陈德昌内容提要内容提要概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR和PDR治疗策略全身性炎症反应综合征 (SIRS)全身性炎症反应综合征 (SIRS)机体对不同损伤产生的全身性炎症反应 损伤可以是感染的,也可是非感染性 SIRS诊断: 1) T>38℃或<36℃ 2) HR>90/分 3) RR>20次/分或PaCO2<32mmHg 4) WBC>12000或<4000/mm3, 或未成熟粒细胞>10%nullSepsis = Infection+SIRS细菌侵入临床体征nullSepsis-induced hypotension: SBP<90mmHg 或下降幅度比基础压低40mmHg 并排除其他导致低血压的原因Sepsis + organ dysfunctionSevere sepsis + shockSeptic shock发病机理发病机理 医护人员 患者 患者病原体 （媒介包括：医疗器材及设施、空气、水、污染物等）高危因素高危因素高危因素与患者相关的高危因素与治疗相关的高危因素男性 基础肺脏疾病 多系统脏器功能衰竭 插管和机械通气 误吸、体位 肠道营养 抗感染治疗 H2受体拮抗剂和制酸剂内容提要内容提要概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR和PDR治疗策略早发型和迟发型早发型和迟发型早发型：入院4天内发生，预后较好，常由抗生素敏感细菌引起。 迟发型：入院5天或以后发生，由多耐药菌引发，死亡率升高。 HAP病原学HAP病原学早发 (< 5 days)肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 肠杆菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌 肺克 肠杆菌 MRSA中期（5-15 days ）nullRate/10,000 dischargesIncidence of Nosocomial Bacteremia NTUH, 1984-2004引起HAP/VAP最常见的MDR菌 —铜绿假单胞菌引起HAP/VAP最常见的MDR菌 —铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌对许多抗生素类药物具有固有的抗药性 耐药性由外排泵介导，外排泵的达可能始终存在或由于突变而上调 外膜孔通道（OprD）表达降低可引起对亚胺培南和美罗培南的耐药，或根据OprD的变化，发生针对亚胺培南的耐药，但不对其他β-内酰胺类耐药 目前一些铜绿假单胞菌的MDR分离株仅对多粘菌素B敏感不动杆菌 耐药特性不动杆菌 耐药特性绝大数对头孢菌素耐药(Multi-drug resistant,MDR) 碳青霉烯类的耐药率上升 对现有抗菌药物都耐药(Pan-drug resistant,PDR) Brooklyn（15家医院） 不动杆菌占 G- 10% 50% 对碳青霉烯类耐药 10% 对所有常用抗生素耐药(PDR)Susceptibility of Nosocomial Strains of Acinetobacter baumannii NTUH, 1986-2004Susceptibility of Nosocomial Strains of Acinetobacter baumannii NTUH, 1986-2004%64.3%泛耐株发生机制泛耐株发生机制. 内容提要内容提要概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR和PDR治疗策略定 义定 义HAP（院内获得性肺炎） 发生于入院48小时后的肺炎 入院时不处于潜伏期 VAP（呼吸机相关性肺炎） 插管48–96h后 HCAP（健康护理源性肺炎） 任何患者 发病前90天内曾在急诊病房住院 >2 d 就住于护理院或长期使用医疗设施 发病前30d内接受过静脉抗生素、化疗或伤口处理 血液透析ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388 1999年美国肺炎会议（pneumonia summit)标准 1999年美国肺炎会议（pneumonia summit)标准 肯定肺炎 新发、进展或持续肺部浸润 气道内脓性分泌物 + 肺脓肿和针吸活检阳性结果 剖胸和尸检证明(脓肿或PMN浸润实变) ， 并且组织标本培养细菌>104cfu/g任1条可能肺炎可能肺炎同前 同前 + BAL或PSB定量培养阳性 下呼吸道分泌物病原体和48h内血培养均 呈阳性且为同一病原体 胸液与下呼吸道分泌物培养出同一病原体 剖胸和尸检证明(脓肿或PMN浸润实变) ， 并且组织标本培养细菌> 104cfu/g任1条呼吸机相关肺炎*(VAP)诊断指标呼吸机相关肺炎*(VAP)诊断指标* 如果A, B, C三项均符合即诊断为肺炎内容提要内容提要概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR和PDR治疗策略卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 革兰阴性杆菌耐药情况 2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 革兰阴性杆菌耐药情况 2006-2007年度报告革兰阴性菌分布革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟降阶梯治疗 De-Escalation Therapy降阶梯治疗 De-Escalation Therapy起始适当的广谱抗生素 重锤猛击 根据临床疗效和微生物结果再评价 临床和实验室的关系 根据评价结果调整抗感染方案 降级换用窄谱抗生素常见MDR病原体的治常见MDR病原体的治 推荐应用抗生素联合治疗方案 －－－单药治疗耐药发生率较高。尽管联合用药并不必定能够防止耐 药的发生，但确实更有可能避免治疗不恰当或治疗无效。 －－－联合氨基糖甙类抗生素与ß内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌 性肺炎，应考虑短程（5天）应用氨基糖甙类。铜绿假单胞菌（2005年ATS指南）常见MDR病原体的治疗常见MDR病原体的治疗应避免单独使用第三代头孢菌素。 第四代头孢菌素头孢吡肟治疗ESBL(+)肠杆菌感染仍有争议，对于之前曾接受第三代头孢菌素治疗的患者而言，头孢吡肟的安全性仍未明确。 最有效的药物为碳青霉烯类抗生素。 ESBL(+)肠杆菌（2005年ATS指南）常见MDR病原体的治疗常见MDR病原体的治疗最有效的药物包括舒巴坦、碳青霉烯类、多粘菌素E等。 舒巴坦对不动杆菌具有直接的抗菌活性。 并无证据显示联合治疗方案能改善治疗结果。不动杆菌属（2005年ATS指南）针对细菌产酶——舒巴坦有效抑酶[5]针对细菌产酶——舒巴坦有效抑酶[5]1.舒巴坦/头孢哌酮通过细胞外膜2. 舒巴坦灭活b-内酰胺酶3. 头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用舒巴坦与β-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制 β-内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的β-内酰胺环逃逸 β-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。(此图为模式图)5 汪复, 张婴元主编. 实用抗感染治疗学 2004版.针对孔蛋白(Opr)缺失——舒普深经由更多 孔蛋白通道深入菌体内部[9] 针对孔蛋白(Opr)缺失——舒普深经由更多 孔蛋白通道深入菌体内部[9] 头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3 种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)， 而碳青霉烯类主要通过OprD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。 (此图为模式图)9 Satake S, Yoshihara E, Nakae T. Diffusion of β-Lactam Antibiotics through Liposome Membranes Reconstituted from Purified Porins of the Outer Membrane of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.针对细菌外排泵——舒普深有效抑制外排[10] 针对细菌外排泵——舒普深有效抑制外排[10] 头孢哌酮舒巴坦+头孢哌酮舒巴坦可使头孢哌酮对产AmpC 酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MICs 下降8 倍。10 Nakae T, Saito K, Nakajima A. Effect of Sulbactam on Anti-Pseudomonal Activity of β-Lactam Antibiotics in Cells Producing Various Levels of the MexAB-OprM Efflux Pump and β-Lactamase. Microbiol Immunol 2000; 44(12): 997-1001.HAP和VAP开始治疗的合适时间HAP和VAP开始治疗的合适时间多数在疑及VAP时约12小时开始经验治治疗采用CPIS定义VAP的改善采用CPIS定义VAP的改善63位病人，呼吸机使用>72小时 血培养或支气管肺泡灌洗液培养确诊为VAP CPIS测定：VAP前3天(VAP-3)、VAP发生时(VAP)、VAP发生后3(VAP+3)、5 (VAP+5)、 7 (VAP+7)天 该组病人中CPIS从VAP-5到VAP上升，然后进行性下降 30位生存的病人中CPIS下降显著，33位死亡病人中CPIS下降不显著 在CPIS的单个指标中，只有PaO2/FIO2 从VAP+3天起在生存与死亡的病人间有区别Luna et al. Crit Care Med 2003; 31:676-682CPIS的变化CPIS的变化Overall (n=63)Non-survivors (n=33)Survivors (n=30)CPIS的变化与抗生素的合理性CPIS的变化与抗生素的合理性ADEQUATEINADEQUATEINADEQUATEADEQUATEHAP和VAP停用抗生素原则HAP和VAP停用抗生素原则确认为非感染性病因所致的浸润 如肺膨胀不全、肺水肿 感染症状/体征消除 体温 < 38.3 C WBC < 10,000 / mm3 胸片显示改善或无进行性发展 无脓痰 PaO2/F1O2 > 250HAP和VAP抗生素治疗疗程HAP和VAP抗生素治疗疗程多数为7-14天, 决定的因素为到临床有反应的时间, 而不是病原菌, 因而在有反应后至少再用3天重症感染的病理过程重症感染的病理过程 感染 脓毒症 严重脓毒症 脓毒性休克 MODS或MOF康复死亡细菌内毒素、 外毒素和由此 诱导产生的细 胞因子和炎症 介质null谢谢!