急性药物性肝损伤诊治建议(草桉)

生望煎焦鲎垂垫!!芏!!基整盟鲞墨!!塑!墅!』卫亟，塑!!里!!!!垫!!，坠!：堑!苎堡11 急性药物性肝损伤诊治建议(草案) 中华医学会消化病学分套肝胆疾病协作蛆 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的M韪。 在已上市应用的化学性或牛物性药物中，有1100种以上具有 潜在的肝毒性．福多药物的赋形荆渖草药以及保健药亦有导 致肝损伤的可能。其中，急性肝扭伤是药物性肝病最常见的 发病形式，约占报道病例数的90％以上，少数患者可发生威胁 生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和 防治的重点m，也是临床医师执业过程中可能遇到的职业风 险问题。根据国内13个地区16家大型综合医院多中心大宗 病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有莲年增 加趋势。因此，有必要提出我国急性药物性肝损伤诊治意见， 以期进一步规范和提高我国药物性肝病的临床诊治水平。 一、急性药物性肝损伤的定义和分型 急性药物性肝损伤是指由药物奉身或其代谢产物引起 的肝脏损害．病程一般在3个月以内”]，胆汁淤积型肝损伤 病程较长，可超过1年o’“。为避免药物导致肝脏损害所用 名词不一致，建议采用国际共识意见口’规定的统一术语“肝 损伤”(IIverl埘ury)。根据用药后发生血清生化检测异常情 况．将肝损伤定义为血清丙氢酸转氨酶(A饥1)或结合胆红索 (cB)升高至正常值上限2倍以上}或血清天冬氡酸转氨酶 (AsT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其 中至少有】项升高至正常值上甩2倍以上。 由于不同药物导致急性肝损伤的靶位不同，采用国际接 识意见的分类标准有助于识别某些已知药物肝毒性反应特 点。根据用药后血清酶升高的特点，将药物相关性急性肝损 伤分为3种类型o]。①肝细胞性损伤(hepatocelIularL响ury)± 主要现为AI．T水平明显升高，常先于TB水平升高和显 著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血清ALT升高至 少超过正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT／ALP升高 倍数比值≥5。⑦胆汁淤积性肝损伤(cholestaticIlver iqury)：主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者Al。P 水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清 ALP活性超过正常值上限2倍，血清AI．T正常}或AL丁／ ALP升高倍数比值≤2。②混舍性肝损伤：即血清ALT和 ALP水平|司时升高，其中AI。T水平升高必颓超过正常值上 限2倍，AI。T／AI，P升高倍数比值在2～5之间。 在药物诱导的肝细胞性损伤时，有明显临床意义的肝脏 血清检测情况是：①A1JT水平升高超过正常范围上限的8～ Io倍，可明确肝脏实质细胞璺到损伤“]。②药物诱发的肝细 胞性黄疸预后较差，其血清检测征象是用药后血清ALT水 平高于正常值上限3倍和下B高于证常上限2倍，而血清 ALP正常”1。③既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化 通信作者浒建明，230叩2台肥．安徽医科大学第一附属医院消化科(Em矧fxJm】0】7@yah⋯cⅡ) -共识与指南· 而导致的凝血功能障碍(凝血酶原时间国际标准化比值INR ≥l5)及任何程度的意识改变(肝性啮病)，则定义为急性肝 功能衰竭(⋯忱llverfal】ure)【B]，有紧急肝移植的指征。 二、急性药物性肝损伤临床分析线索及其诊断标准 (一)临床分析线索 急性药物性肝损伤没有特异的l临床征象或标志，诊断的 可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持 力度。在急性药物性肝损伤谚断过程中，特别强罚排除肝损 伤其他病因的鉴别诊断，强调收集详细的用药史坎其肝损伤 反应过程的临床数据，从而状得与药物反应特征有关的临床 标识性证据“]。急性药物性肝损伤的主要临床分析内容及 其诊断线索如下。 1．是否完全排除肝损伤的其他病因，应追同患者既往 有无肝脏或胆道疫病史以及嗜酒史。需通过多种检查手段， 仔细分析排除现症肝损帕是否因为肝炎病毒(包括HAV、 HBV，HcV、HDV、HEV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、 Herpes病毒感染，胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、 心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，职业或 环境毒物所致的肝损伤等o]。 2．是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序 特征?药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱 发肝损伤。急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征 是：首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5～90d内；停药后 肝脏异常升高指标一般迅速饿复；再次服用该药后叉出现肝 脏指标明显异常(再用药反应阳性)口“。后者是评价药物性 肝损伤关联性非常撮的诊断依据．但应注意故意再用可疑肝 毒性药物是有害的01”]。此外．再用药并不总会导致肝损伤 复发；每种药物诱发肝损伤的潜伏期变化较大，可从数天到 12个月；在严重病例中，停药后肝酶水平下降．但伴有J}F功能 指标恶化时，可能提示即将出现肝功能衰竭而不是病情改 善，需结合临床垒面分析，综合判断n]。 3肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征?某些具 有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特 征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明中已注明或 曾有报道，是诊断急性药物性肝扭伤的重要参考依据“】。然 而，具有潜在肝损伤的药物众多．各种药物肝毒性发生率及 其所致肝病的临床征象不一，尚缺乏详尽描述各种药物肝毒 性数据库资料，尤其中草药和保健药更难以获得有关药物不 良反应的参照资料。因此，对于肝毒性不明的可疑曲物，尚 需上网检索．尽叫能获得有关药物肝毒性的报道性情息．依 此作为诊断药物性肝损伤的重要参照信息。 (二)临床诊断标准 在综合分析r述临床线索的基础上，对临床诊断药物相 关性肝损伤病例可作出下列3种关联性评价n“。 1．诊断标准；①有与药物性肝损伤发病规律相象的 万方数据 主堡趟些壁查塑!!生!!旦星；!鲞墨!!塑￡b也』望坦!些!!!里!笪!!!!!!!!!：；!：盟!：!! 潜伏期；初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～god内， 有特异质反应者潜伏期可<5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导 致肝损伤的潜伏期可>90d。停药后出现肝细胞损伤的潜 伏期≤15d．出现胆汁嶷积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有 停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的 血清ALT峰值水平在8d内下降>50％(高度提示)，或30d 内下降≥50蛎(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水 平在180d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致 的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发 史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的①+⑦+③，或前3项中有2项符 合，加卜第@项．均可确诊为药物性肝损伤。 2．排除标准：①不符舍药物性肝损伤的常见潜伏期。即 服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d+ 发生胆汁搪}积型或捏合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。 @停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤 型巾，血清ALT峰值水平在30d内下降<50蹦；在胆汁搅 积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。 ③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何l项，则认 为药物与肝损伤无相关性．可临床排除药物性肝损伤。 3．疑似病例：主要包括下列z种状况：①用药与肝损伤 之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的 其他病凼或疾病状态；②用药与发生肝损伤的时序关系评价 没有选到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其 他病因或疾病的临床让据。对于疑似府例或再评价病例，建 议采用国际共识意见的RucAM系统(表1)进行量化 评估池1“。 三，急性药物性肝损伤临床监测和防治 (一)提高防治急性药物性肝损伤的临床意识 贯彻少而精的台理用药原则，慎重使用和及时停用可能 具有肝毒性的药物．是防治急性药物性肝损伤的重要对策。 如果在用药过程中t患者出现肝损伤症状或(和)肝脏咀清生 化检删异常。继续用药有可能导致急性重症药物性肝损伤。 早期发现并停用可能致病的药物，可以阻断急性药物性肝损 伤的进一步发展．将发生急性重盎药物性肝损伤的风险降至 最低限度‘9’1“。 (二)药物肝毒性临床监测建议 肝脏血清学指标是临床临测药物肝毒性的重要方法，需 要在用药过程酌情确定临床峨测方案。对于未曾报道的有 明显肝毒性的药物．一般不需要监测；对于可能有肝毒性的 药物(如抗结核药物或抗甲状腺索药物等)，需要在用药过程 中监测肝脏血清学指标．尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危 险凼素时，推荐至少每月监测1次。对于血清转氧酶升高达 正常值上限2～5倍的无症状者，建议每l～2周监测肝脏血 清学指标的动态变化；如果l|Il清转氨酶水平继续升高，或血 清转氨酶大干正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要 立即停药观察”’”+川。如果用药后血清转氧酶太于正常值 上限3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上，而血 清ALP正常，提示为盯细胞性黄疽，容易发展为急性肝功能 衰竭．需要立即停药，密切监洲病情变化”“1。 (三)浒疗方法 急性药物性肝损伤缺乏特异的治疗措施。轻者在停药 后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。对 于有明显临床表现和(或)出现中毒症状的患者．宜严密监护 病情的发展，并采取以下措施：①治疗的关键是停用和防止 再使用引起肝损伤的药物，且也应尽可能避免使用与致病药 物在生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物“J。②误 服大量肝毒性药物的患者，宦早期洗胃、导污，并加用吸附 剂，以清除胃肠内残留的药物．可采取血液透析、利尿等措 施，以促进其排泄和清除。@加强支持疗法，维持内环境稳 定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。④应用特殊解毒 表l RucAM简化评分系统 指 标 评分 指 标 {平分 L药物治疗与发生肝损伤的时间_；岜幕 5瞧外其他非药物因素 ①初次治疗5～90dI后续治疗1～15d +2 6主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝凳；胆道阻塞j乙醇性肝病． o初次治疗<5d或>90d}后续治疗>l5d +1 近期有血压急刷下降史。 @停药时间≤15d +1 其他日隶；本身丧病并发症；巨细瞧病毒、Ⅱj病毒或H目p∞病毒感染 2．撒药反应 @除外以上所有因素 +2 ①停药后8d内ALT从峰值下降≥so％ +3 ②除外6个主要因素 十t @停药后30d内ALT^L峰值下降≥50％+2 ③可陈外4～5个主要因素 O @停药30d后，ALT从峰值下降≥50％ o @除外主要因素<4十 一2 @停药30d后，ALT峰值下降<50“ 一2 ⑤高度町能为非药物目素 一3 3危险因素 7．药物肝毒性的已知情况 ①饮酒或妊娠 +1 ①在说明书中已注明 +2 ⑦无饮酒或妊振 0 0曾有报道但未在说明书中注明 +l ③年龄≥55岁 +】 @无相关 O ④年龄<55岁 o 8．再用药反应 4．伴随用药 ①阳性(再用药后ALT升高>2倍正常值上限) +2 ①伴随用药肝毒性不明．但发病时间符合 一1 0可疑刚性(冉用药后ALT升高>2倍正常值上限，但同时台。， ②已知伴随用药的肝毒性且与发病时问符合 一2 井使用其他药物) 1 @有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等)一3 @阴性(再用药后ALT升高<2倍正常值l‘限) 一z 注：最后判断：>8t撮有可能；6～8．很可能有美}3～5，可能有关；1～2，可能无关{≤o，无关 万方数据 一{1望盟些苤查!!!!至!!旦璺!!鲞里!!塑￡!!!』望g，堕!!!婴!旦!!!!!·!!!：!!，塑!!!! 剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨 酸、甘草酸铵、必需磷脂等)。目前认为，早期应用N_乙酰半 胱氨酸町有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆 或癌痒患者可应用熊去氧胆酸“’“”。防治肝损伤药物种类 繁多．但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。 ⑤重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症 外，建议采用人工肝支持疗法，对于预期有可能发生死亡的 高危患者，应考虑紧急肝移植治疗o】。 参考文献 1 hfreynEplde～l。gyand1ndmdualsusceP“Kli竹toadv— drugreactlonsafbctl“gthe}i～Se⋯UverDis，Z002．22l 145-155． 2 Af凇chef躔．斯um㈣⋯inase山雌fions⋯f诎∞torsaf hepatlc1Ⅲ“qfo【k⋯gtheadl—st越tbnofdrug日RegulTo" cdPhaⅡ眦∞I．1998，27：119一130 3 And阳deRJ，LucenaMIr PachkomK．etdChmnicl⋯ damageafteⅢepl$odedlm08yncratidr”glnducedIl㈣Ⅲufy (DILl)．JHepatoltz006，44(suppl2)；S247 4 Nath⋯iRA．Kapl⋯tzN．Drughepatotoxlcity．CllnL⋯ D噶．Z006，10：207-217． 5 BemcI删C瞄t刚a甜出喈lnduo胡I⋯d∞m啉．R印onof觚imermtⅢ㈣sTne“。BJHepat01，1990，111272276． 6 AbboudG，KaplowIlzNI)ru驴lnducedliver哪urHDr“gsaf- 2007，30：277≈94． 7 1如pIeR．Hy’sla毗Predi曲噌⋯hepatqt帆IdtyPhafIna∞ e口d⋯lm”gSaf，2006，15；24l243 8 PolsonJ-LeeW札AASLDposmnpaper；thc⋯agementof acuk】⋯hdu他H。patoIogy，2005，41：儿79一1197． 9 NavarroⅥ，seTli0TJR．Dr“}reIatedhcpatmoxlcl‘yNbdJ Med，2006，354：73l-739 10 AithalGP·RawhnsMD，DayCPCllicaI曲gnosti㈣a18：a u畔fult枷mtheevaluati‘m0fsuspectedhelmtot⋯advers2 drugreactlo时JHepatol·2000，33l949、952． 11Be眦houc，DananG。FlahuhAcau蚰Ilt㈨cssm饥tof adversefeactioI¨todrIlgs～Ⅱ．Anongmalmoddf⋯almatlon ofdrug洲“ty一⋯ntmet}州＆蛳地por㈣ithposltive rechallengeJcIlnEPid⋯l，1993，46：133H336． 12DananG，Ben·chouCcausaⅡTyasses⋯n10fad—ereact咖 todruzs—I．A⋯elmethodba卵donth㈣clus_一ofInt盯一 natIonaIcon}ensusⅢeetl“g驯p一1cati∞todr”g‘1nducedll⋯ 1q⋯s．JCllnEp坩e⋯l，1993，46：1323一1330． 13蚋MFtTw瑚nA郴⋯dsfrue±u删f刚ew“drl廿 lnducedtox”b印atlcdls一．AnnHep8t。l，2004．3：1825 14 Ru5soMw，WatklnsPBA弛叩tlen㈣lthekvated1lv盯test5 aⅢ⋯edrIsk甜drurlnductdl】veri嘶ury?Gas恤ntefology， 20州．1：6，147}14so 15Saukko⋯JJ，CohnDL，J⋯RM，etdAn缸HclaIATS gⅧtementlhpatoto日cityofa】1titubercuIos镕therapy．AmJ ResDirCmcareMed，2008，174：935—952． 16FDAWir蛔19Group． CDEf}phRMA^ASLDc口r血⋯e 2000：cIInIca}whltepap⋯dr“rinducedhepatot⋯l姆． No咖ber2000．[2006ol20]．Avallablefromiht‘p：／／⋯ 地gov／cder肺venox／cllnicaI．pdf (收稿日期：2007·07—15) (本文编辑t侯虹鲁) 无水乙醇治疗肠系膜囊肿一例 江向武扬每华 患者男，78岁，因腹痛腹胀1周，肛门停止排便、排气3d 人院。体检：生命体征正常，腹部膨隆，未见胃肠形及蠕动波． 右中上腹扪及一包块，质中，边界不清，中、上腹压痛阳性，无 反跳捕及肌紧张，肠鸣音减弱。立位腹部x线平片未觅异常。 腹部B超示：右上腹囊性占位，15．o咖×13．7咖．内见多条 光带分隔．符合肠系膜囊肿声像图。腹部cT显示：胆囊内下 方见15哪×13锄低密度影。有包膜，其前内方见一向囊内 的脊状突起，c1’值lo～”Hu，考虑系肠系膜囊肿。B超引 导下行肠系膜囊肿穿刺抽液并无水乙醇硬化治疗术。抽出淡 黄色羹液200州，送病理柱查未见癌细胞。术后腹痛、腹胀症 状消失．大便恢复正常。术后1周复查B超示囊肿6．ocm× 5．3cm。术后1个月复查B超，囊肿位于右中腹，呈囊实性改 作者单位t510630广东，暨南大学附属第一医院消化科 通信作者；扬冬华 ·病例报告· 变，以实性为主，4．ocm×3．6cm，患者无临床不适表现。 讨论肠系膜囊肿可来自先天性发育异常(如肠源性囊 肿、结肠系膜浆膜性囊肿．皮样囊肿等)或属新生物类(如囊 性淋巴管瘤)。发病率低，生长缓慢，多属良性病变。临床症 状不典型，常以腹部包块、腹痛、腹胀、肠梗阻症状就诊。术 前确诊困难．B超及cT可早期发现。手术切除为首选治疗 方法。本例患者B超和cT均提示典型肠系膜囊肿影像学 表现。我们采用B超引导下无水乙醇硬化治疗术，迅速解除 患者症状．且无明显并发症，近期疗效显著，不失为一种较好 的姑息希疗方法。此方法的缺点是远期疗效不确定，存在复 发的可能性，有待于大样本长期随访观察。 (收稿日期：2。07-07-01) (本文作者：杨学文) 万方数据