儿童性早熟的中药治疗及药物作用机制的研究进展

视窗｜ WORLD WATCH 74 2005.3.NO.36中国处方药 春期年龄时又应促使其更好地青春发 育，根据这一临床需要，在以后的工作 中逐渐形成了一套调整性早熟患儿青 春发育进程的治疗，包括在起病 时采用滋肾阴泻相火中药诱导其缓解， 缓解后巩固并维持疗效，到达正常青 春期年龄时则改用益肾填精中药，以 促使其更好地发育。常用的滋肾阴泻 相火的中药为生地、炙龟板、黄柏、知 母等，中成药可用大补阴丸、知柏地黄 丸等;常用的益肾填精中药为熟地、龟 板胶、仙灵脾、鹿角胶等，中成药可用 左归丸、右归丸等。此外，还可用调整 月经的中药，促使下丘脑-垂体-卵巢 上海复旦大学附属儿科医院 蔡德培教授 我院近十余年来对儿童性早熟的 发病规律、诊断、治疗及药物的作用机 制进行了系统的研究。限于篇幅，在本 刊上一期仅讨论了药物的治疗原则、 西药的治疗作用及其作用机制方面的 研究进展，本期则着重讨论中医对性 早熟病机的认识、辨证施治的原则、中 药的治疗作用及其作用机制方面的研 究进展。 性早熟的中药治疗原则与 中医认为儿童性早熟的病机为肾 阴虚而相火旺。中医所谓的“肾”，主要 不是指现代医学的肾脏，而是指机体的 神经内分泌调节系统，包括下丘脑-垂 体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮 质轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴等。所 谓“肾阴虚相火旺”，实质上就是指这 些调节轴提前发动和功能亢进。 根据性早熟患儿肾阴虚相火旺的 病机，我们首先制定了滋肾阴泻相火 的治疗原则，并拟订了相应的方药。在 临床使用过程中，依据治疗效果及实 验室研究的结果，反复修改处方并进 行剂型改革，以提高疗效。鉴于性早熟 的患儿需从发病时起一直持续治疗到 正常青春期的年龄时为止，故疗程长 达数月甚至数年，而当其到达正常青 The Progress of Therapy with Traditional Chinese Medicine for Children Precocious Puberty and Mechanism of Drug Action [中图分类号] R725.8 [文献标识码] A [文章编号]1671-945(2005)03-0074-03 儿童性早熟的中药治疗 及药物作用机制的研究进展 编者按: 上期我们曾刊登了复旦大学附属儿科医院蔡德培教授《儿童性早熟的治疗及药 物作用机制的研究进展》一文，引起了广大读者的强烈关注，本期我们再次邀请蔡教授谈谈儿 童性早熟的中药治疗。 EVALUATION 药物评价 752005.3.NO.36中国处方药 轴正反馈机制的成熟，从而较快地建立起规则的月经周期。 我们采用随机、对照、单盲的设计方案，已从临床上验证 了所用的滋肾阴泻相火与益肾填精中药的序贯治疗方案能有效 地调整性早熟儿童青春发育的进程并显著地改善其骨骼发育， 特别是对病程较短、病情较轻的患儿疗效更明显。近年来又进 一步采用现代医学实验方法，从神经内分泌调节及基因表达的 角度研究了所用中药的作用机制。 中药治疗性早熟的作用及机制的临床研究 1. 中药对性早熟患儿下丘脑-垂体-性腺轴功能的调节作用 在治疗过程中监测下丘脑-垂体-性腺轴功能指标,并作盆腔 B超测定子宫卵巢体积,结果显示经滋肾阴泻相火中药治疗,随着临 床上阴虚火旺证象的显著改善,患儿的血清FSH、LH及E2水平显著 下降，GnRH兴奋试验的LH峰值显著降低，反应曲线明显地趋向正 常，子宫卵巢明显回缩，第二性征消退。当患儿到达正常青春期 年龄后，改用益肾填精中药则可使其下丘脑-垂体-卵巢轴的功能 重新活跃，血清FSH、LH及E2水平升高，子宫卵巢增大，第二性 征再现并出现月经来潮。结果表明，这两类补肾中药对性早熟患 儿的下丘脑-垂体-性腺轴功能具有明显的调节作用，从而可起到 调整患儿青春发育进程的作用。 2. 中药改善性早熟患儿骨骼发育的作用 在治疗过程中监测骨骼发育的指标，结果显示滋肾阴泻相火 中药可明显抑制患儿成骨细胞过度亢进的功能活动，血清BGP水 平显著降低，且骨骼的线性生长减慢，骨骼的成熟延缓，从而可 防止骨骺的过早融合并改善最终身高。而益肾填精中药则可使其 成骨细胞的功能活动重新活跃，血清BGP水平显著升高。结果表 明，这两类补肾中药可明显改善患儿的骨骼发育，从而显著改善 其最终身高。 中药治疗性早熟的作用机制的实验研究 1. 中药调整下丘脑-垂体-性腺轴功能的作用机制 给相当于青春期的大白鼠喂饲滋肾阴泻相火或益肾填精中药 后，采用神经生物学实验方法，包括下丘脑内侧视前区推挽灌流 临床上性早熟分为真性、假性及部分性三 种类型。真性性早熟即中枢性或促性腺激素释 放激素（GnRH）依赖性性早熟，患儿的发育顺序 与正常青春发育相似，但提前并加速，发育的时 相缩短。这是下丘脑－垂体－性腺轴提前发动、 功能亢进所致，可导致生殖能力提前出现。其中 大部分是因下丘脑的神经内分泌的功能失调， 下丘脑的视前内侧核及弓状核提早产生过多的 GnRH所致，即所谓的“特发性性早熟”;只有少 数是病毒性脑炎、脑膜炎或下丘脑、垂体、松果 体部位的肿瘤等器质性病变所致。假性性早熟 是由于性腺肿瘤、肾上腺皮质增生或者肿瘤产 生大量性激素所致。因大量性激素对下丘脑－ 垂体产生显著的反馈抑制作用，故患儿并不具 备生殖能力。另一种较常见的假性性早熟是因 摄入含有性激素的药物或食物所致，这种情况 近年来有日益增多的趋势。我们已观察到不少 因误服避孕药或因服用含蜂皇浆、花粉、鸡胚、 蚕蛹、动物初乳等制剂后发生性早熟的患儿。部 分性性早熟主要是指单纯性乳房早发育，不伴 有其他性征发育及生长加速。可能与患儿下丘 脑稳定的负反馈机制尚未建立，而有暂时性的 卵泡刺激素（FSH）及雌二醇（E2）增高有关。病 程大多呈自限性。 及组织匀浆、内侧基底下丘脑脑片孵育及免疫组化等，测 定下丘脑促性腺区GnRH的含量、脉冲释放的频率与幅度， 以及中枢氨基酸递质、神经肽Y与β内啡肽释放的变化; 采用分子生物学方法棗定量的逆转录-聚合酶链式反应 （定量的RT-PCR），测定下丘脑GnRH、腺垂体FSH和LH的 链 接 视窗｜ WORLD WATCH 76 2005.3.NO.36中国处方药 信使核糖核酸（mRNA）表达水平。结果显示滋肾阴泻相 火中药可明显抑制中枢兴奋性氨基酸递质的释放而促进 抑制性氨基酸递质、神经肽Y和β内啡肽的释放，使下 丘脑GnRH神经元的功能活动显著降低，下丘脑GnRH、垂 体FSH、LH的基因表达水平显著下调，GnRH、FSH、LH的 合成及分泌明显减少，从而明显抑制下丘脑-垂体的促 性腺功能。而益肾填精中药则可明显抑制神经肽Y的释 放，使下丘脑GnRH 神经元的功能活跃，下丘脑GnRH、垂 体FSH、LH的基因表达水平显著上调，GnRH、FSH、LH的 合成及分泌明显增加，从而明显促进下丘脑-垂体的促 性腺机能。结果表明，这两类补肾中药可通过对神经内 分泌调节机制的作用，调整下丘脑-垂体-性腺轴的功能 活动，这可能是补肾中药可有效地调整性早熟患儿青春 发育进程的主要作用机制。 2. 中药改善骨骼发育的作用机制 采用漂浮法原位杂交技术检测下丘脑GHRH mRNA 及SS mRNA，采用定量的RT-PCR方法检测腺垂体GH mRNA、肝脏IGF1 mRNA及长骨干骺端IGF1 mRNA、BGP mRNA，在上述实验动物观察到滋肾阴泻相火中药可使 下丘脑室周核SS的基因表达、蛋白表达水平显著上调， 使腺垂体GH的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使 肝脏及长骨干骺端IGF1、BGP的基因表达也相应显著下 调，从而明显抑制下丘脑-垂体-生长轴及成骨细胞的 功能活动;而益肾填精中药则可使下丘脑室周核SS的基 因表达、蛋白表达水平显著下调，使腺垂体GH的基因 表达、蛋白表达水平显著上调，使肝脏及长骨干骺端 IGF1、BGP的基因表达也相应显著上调，从而明显促进 下丘脑-垂体-生长轴及成骨细胞的功能活动。说明这 两类补肾中药可在转录水平调节下丘脑SS、腺垂体GH、 长骨干骺端IGF1及成骨细胞BGP的基因表达水平，这 可能是补肾中药改善性早熟患儿骨骼发育的主要作用 机制之一。 76