心肌梗死二级预防及中医药应用前景

与了 ICP的发病。 4 　微量元素 正常妊娠妇女的血硒水平较低 ,血铜水平较高 ;而 ICP 患 者血硒水平更低 ,血铜水平更高。硒是谷胱甘肽过氧化酶的 活性成分 ,硒水平下降 ,可能导致谷胱甘肽过氧化酶的水平及 活性下降 ,加之雌激素负荷增加 ,发生脂质过氧化反应而使抗 氧化能力减弱 ,从而导致自由基的形成 ,破坏胎盘生物膜结 构 ,引起组织细胞肿胀和反应性增生。研究发现 ,随着血清中 硒水平的升高 , ICP 的发病率逐年降低 ,由此推测 ,硒可能是 一种诱导有遗传易感性的人群发生 ICP的因素。然而血硒水 平与 ICP的临床和生化异常缺乏相关性 ,因此硒可能不是 ICP 发病机制中的直接因素 ,而是作为胆汁形成与分泌的一些重 要步骤中的辅助因子而发挥作用。 综上所述 , ICP 的发生与多种因素有关。可能是有遗传 倾向的孕妇对多种因素的异常肝脏反应 ,从而影响胆汁分泌 , 导致易感个体发生胆汁淤积 ,而非遗传因素如激素、免疫、环 境、微量元素等则控制该病的发作和病情的严重程度。对于 其确切的病因和发病机制还需要更深入广泛的研究与探索 , 由此才能更好地对疾病进行防治 ,以利于围产儿的预后。 参考文献 : [1 ] 　Millkiewicz P ,Elias E ,Williamson C , et al . Obstetric Cholestasis[J ] . BMJ ,2002 ,324 (7330) :1232124. [2 ] 　Savander M ,Ropponen A ,Avela K, et al . Genetic evidence of hetero2 geneity in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J ] . Gut ,2003 ,52 (7) : 102521029. [3 ] 　Ganne2Carrie N ,Baussan C ,Grando V , et al . Progressive familial intra2 hepatic cholestasis type 3 revealed by oral contraceptive pills [J ] . J Hepatol ,2003 ,38 (5) :6932694. 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Acta Obstet Gynecol Scand ,2004 ,83 (11) :106721070. 收稿日期 :2006205201 　修回日期 :2006212206 心肌梗死二级预防及中医药应用前景 项耀祖 ,商洪才 ,张伯礼 (天津中医药大学中医药研究中心 ,天津 300193) 中图分类号 :R541 　　　　　文献标识码 :A 　　　　　文章编号 :100622084(2007) 0420263203 　　基金项目 :国家十五科技攻关计划项目资助 (2004BA716B01) 　　摘要 :近年来 ,我国心肌梗死的发病率和病死率正急剧升高。对这一日益增加的人群 ,有效地 进行二级预防显得极为迫切。目前公认作为心肌梗死二级预防的西药主要有四种 :抗血小板制 剂、他汀类、β2受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂。本文主要对这四类药物应用的最新进展 进行了概述 ,并对中医药在心肌梗死二级预防的应用前景进行了。 关键词 :心肌梗死 ;二级预防 ;西药 ;中医药 Secondary Prevention of Myocardial Infarction and Applicable Prospect of Traditional Chinese Medicine 　XIANG Yao2zu , SHANG Hong2cai , ZHANG Bo2li . ( Research Center of Traditional Chinese Medicine , Tianjin University of Traditional Chinese Medicine , Tianjin 300193 , China) Abstract :Recent years , the morbidity and mortality of myocardial infarction are rapidly increasing. For such increasing population ,secondary prevention is quite urgent .Lately ,four categories of drugs have been gen2 erally accepted as secondary prevention of myocardial infarction :anti2platelet agents ,Statins ,Beta2blockers and Angiotensin converting enzyme inhibitors. This article mainly overviewed the latest advancement of such four cat2 egories of drugs ,and discussed the applicable prospect of Traditional Chinese Medicine in secondary prevention of myocardial infarction. Key words :Myocardial infarction ; Secondary prevention ; Western medicine ; Traditional Chinese medi2 cine 　　冠心病多年来一直就是发达国家主要死因 ,尽管最近有 所下降 ,但在发展中国家发病率和病死率却快速上升。资料 显示 ,我国心肌梗死的发病率和病死率正急剧升高 ,并有年轻 化趋势 ,积极做好二级预防迫在眉睫。心肌梗死的二级预防 是指在心肌梗死发生后 ,预防再梗 死和猝死 ,改善患者生活质量 ,其措 施主要包括 :药物治疗 (主要有四 种 :抗血小板制剂、他汀类、β2受体 阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)等 ,非药物治疗 (心脏康复、 适当锻炼、生活方式改善、心理治疗 等)以及手术治疗。下文主要从适 应人群、最佳剂量、使用方法、不良 反应等方面对这四类药物应用的最 新进展进行概述。 1 　单一药物预防 1. 1 　抗血小板药物 ———阿司匹林 1. 1. 1 　适应人群 　临床试验已证实阿司匹林对于心肌梗死 二级预防确实有效 ,一个包含 65 项的荟萃分析表明 ,应用阿 司匹林治疗的高危人群心血管事件发生率下降 23 % ,每日口 服 75～325mg阿司匹林可以使非致死性心肌梗死的发生率下 降 35 % ,血管性疾病病死率下降 18 %[1 ] 。同时 ,既往试验也 表明 ,阿司匹林作为二级预防药物适应人群较广 ,不存在性 ·362·医学综述 2007 年 2 月第 13 卷第 4 期　Medical Recapitulate ,Feb 2007 ,Vol . 13 ,No. 4 别、年龄、有无高血压及糖尿病等引起的差异性。 1. 1. 2 　不良反应 　一项荟萃分析发现 ,低剂量阿司匹林 ( < 100mgΠd)伴随着较低的出血风险 ,而高剂量阿司匹林则伴 随着较高的出血事件发生率 (100～325mgΠd) [2 ] 。最近一项报 道指出 ,每日 100mg或更少的阿司匹林可能会引起阿司匹林 抵抗的发生率更高 [3 ] 。由此看出 ,尽管已经公认阿司匹林是 心肌梗死不可或缺的药物 ,但是剂量问题一直颇有争议 ,即加 大剂量 ( > 325mgΠd)时出血风险增加 ,而小剂量长期服用又易 引起抵抗。 1. 1. 3 　剂量与用法 　最新研究指出阿司匹林用于心肌梗死 二级预防的最佳剂量是 160mgΠd ,其中对于伴有稳定性冠心病 或不稳定性心绞痛的患者预防其心肌梗死的有效剂量不得 < 75mgΠd ,而对于急性心肌梗死的患者预防其再梗死或死亡 的有效剂量不得 < 160mgΠd[4 ] 。另外 ,没有证据表明 ,与80mgΠd 或更少剂量相比 ,阿司匹林160mgΠd的剂量引起大量或致死性 出血的风险更大。当然 ,相对于80mgΠd或更少剂量 ,160mgΠd剂 量的主要不足之处是增加了轻微出血的可能性 [1 ] 。但权衡利 弊 ,对于存在高风险心血管事件的人群 ,使用阿司匹林减少心 血管事件所带来的益处远远超过其风险 ,因此建议所有 AMI 患者如无禁忌证都应持续服用阿司匹林 ,对于过敏或消化系 统不能耐受阿司匹林的患者 ,氯吡格雷 75mgΠd 是有效的替代 药物 [1 ,5 ] 。 1. 2 　他汀类药物 1. 2. 1 　适应人群 　对预防心血管疾病 ,首先应降低低密度脂 蛋白2C水平已经达成共识。历经多年 ,使用他汀的人大幅增 加。大规模随机试验显示 ,他汀类的益处与性别、年龄及初始 胆固醇水平无关 ,对于血脂正常或偏低的患者使用他汀进行 二级预防同样发现效果明显 [6 ] 。 然而 ,实际临床中他汀对于老年患者能否同样用于二级 预防 ,内科医生颇有顾虑。不可否认 ,药物不良反应事件的发 生随着年龄的增加而增加 ,但他汀的发生率并不一定比阿司 匹林高 [7 ] 。在心肌梗死后使用药物治疗进行二级预防的观念 似乎已经被内科大夫很好地采纳 ,并也用于老年患者 ,β2受体 阻滞剂和 ACEI在 80 岁以下和 80 岁以上人群中使用情况大 体相当 (事实上 ,ACEI 在老年患者中使用更多) ,只是他汀例 外。尽管尚不能给出足够证据 ,但可以想象得到更广泛地使 用他汀对老年患者会更有利。 1. 2. 2 　剂量与用法 　长期服用 20、40、80mg 氟伐他汀均能对 冠心病患者起到二级预防作用 ,以强化降脂为目的时 ,短期内 80mg明显优于 40mg ,40mg优于 20mg ,但长期效果一致。对于 既往发生过心肌梗死的患者 ,强效降脂 [高剂量 (80mgΠd) 的阿 伐他汀 ]不会导致冠脉事件明显下降 ,但会降低发生其他终点 事件以及非致死性心肌梗死的风险。并且对于心血管性或各 种原因引起的病死率不存在差别。心梗的患者可能从强效降 脂中受益 ,而不会导致非心血管性病死率或其他严重不良反 应增加 [8 ] 。 1. 2. 3 　不良反应 　尽管他汀可能是预防和治疗高血脂及冠 心病的最有效药物之一 ,其普遍能较好的耐受 ,但也确实引起 一些罕见的不良反应导致严重后果 ,比如重症肌无力或横纹 肌溶解症及多发性神经病等 ,而这些症状与病理性缺硒引起 的症状类似 ,因此不主张他汀与硒制剂同用 [9 ] 。目前由于部 分学者在解读国际大型临床研究结果时强调大剂量优于常规 剂量 ,大力提倡积极降脂 ,却忽视了大剂量可增加毒副作用的 危险。真正的“积极调脂”并非简单的强化降脂 ,这方面有诸 多问题尚待深入研讨。 1. 3 　β2受体阻滞剂 1. 3. 1 　适应人群 　研究发现 ,应用β2受体阻滞剂后可使心肌 梗死发生率减少 25 % ,在心肌梗死后长期使用β受体阻滞剂 可使患者死亡的相对危险度下降 23 % ,再梗死下降 26 % ,可 以认为无禁忌证的所有心肌梗死后患者都应无限期终身使用 β2受体阻滞剂。但目前的情况是β2受体阻滞剂使用不足或被 滥用 [10 ] 。 1. 3. 2 　剂量与用法 　无论是在心肌梗死急性期还是梗死后 长期二级预防 ,β2受体阻滞剂的使用均不尽人意 ,剂量也远远 低于经大规模临床研究所证实的有效剂量。其原因是多方面 的 ,一些医生过多顾虑用药后出现的低血压、心动过缓和房室 传导阻滞 (恰恰是β2受体被有效阻滞的预期反应) ,还有医生 认为中国人不能像西方人一样耐受所谓“大剂量”(其实是有 效的治疗剂量)的β2受体阻滞剂。 目前 ,β2受体阻滞剂作为二级预防药物时 ,依剂型不同 , 剂量范围一般在 50～400mgΠd。近年来 ,第三代β2受体阻滞剂 已应用于临床 ,而且许多研究显示其更适合于二级预防 [11 ] 。 1. 3. 3 　不良反应 　2001 年的一项荟萃分析发现 ,β2受体阻滞 剂可能引起抑郁症和性功能障碍 ,但与安慰剂相比 ,并无明显 差异 ,然而与安慰剂相比却更容易引起疲劳 [12 ] 。 1. 4 　ACEI 1. 4. 1 　适应人群 　近 10 年来 , ACEI 用于急性心肌梗死 (AMI)的临床研究很多 ,均观察到心功能的改善 ,早期和远期 病死率明显下降 ,再梗死的发生也明显减少 ,并且分析提示 : 对 AMI伴心力衰竭、高血压及前壁心肌梗死等高危患者效果 更明显。由于可能引起低血压反应 ,对下壁或右室心肌梗死 应谨慎使用。 1. 4. 2 　剂量与用法 　资料提示 ,AMI 后 0h～16d 服用均可获 益 ,可选用一种 ACEI从小剂量开始逐渐加量到临床试验推荐 的靶剂量或最大耐受量。ACEI 应用的禁忌证包括 :收缩压 < 90mmHg、血肌酐 > 265μmolΠL、双侧肾动脉狭窄、对 ACEI 制 剂过敏者。对于梗死面积小或下壁梗死、无明显左室功能障 碍的患者 ,不推荐长期应用 ;而对年龄 < 75 岁、梗死面积大或 前壁梗死、有明显心力衰竭或左室收缩功能显著受损而收缩 压 > 100mmHg 的患者应长期服用 ACEI。 1. 4. 3 　不良反应 　服用 ACEI 最常见的不良反应就是干咳 , 它也是影响继续服药的最主要制约因素。最新研究表明 , ACEI引起干咳的发生率是 10. 6 % ,而以往的文献中报道为 5 %～39 %之间 [13 ] ,其中女性和不吸烟的患者干咳发生率更 高 [14 ] 。在亚洲 (中国香港) ,ACEI诱导的持续性咳嗽发生率高 达 53 % ,而白种人发生率才 18 % ,显示出种族差异可能导致 对此不良反应有更高的易感性 [15 ] 。镇咳药那可丁可能通过 抑制缓激肽的合成从而消除大多数患者因服用 ACEI 而引起 的咳嗽 ,使得他们能继续服用 ACEI[16 ] 。此外 ,对于 ACEI不良 反应不能耐受者可以使用血管紧张素 Ⅱ受体拮抗药替代。 2 　联合用药 与使用单种药物进行二级预防相比 ,联合用药能产生叠 ·462· 医学综述 2007 年 2 月第 13 卷第 4 期　Medical Recapitulate ,Feb 2007 ,Vol . 13 ,No. 4 加效应 [17 ] 。2004 年 ,2 位英国学者提出了“polypill”的想法 ,即 在一粒药丸中混合三种或更多药物来预防心血管疾病 ,他们 强调这种药物能够使世界范围内的医疗保健体系中心血管疾 病的发生率减少“超过 80 %”。尽管文章发表后遭到了一定 程度的置疑 ,但这一理念却有预见性 ,估计在未来 10 年内将 有许多类型的“polypill”诞生。 这种预防策略或许比较激进 ,但广泛地使用这种药物利 大于弊。在西方社会 ,再没有哪项预防对于公共卫生能 起到如此大的作用 ———同时干预四种风险因素 ,能降低心脏 病发作达 80 %。事实上 ,这种“polypill”中有效成分 (包括上述 四类药) 在临床上已经使用 10 年以上 ,安全有效 ,证据充 分 [18 ] 。当然争议也颇多 ,如内科医生是否认可、患者是否接 受、药品注册问题等 [19 ] 。 3 　中医药预防 大规模药物临床试验结果证实 ,抗血小板药、β受体阻滞 剂、ACEI、调脂药物以及介入治疗等 ,能够使 AMI 病死率显著 下降 ,但仍有许多存活者因继发再梗死、严重心律失常、心力 衰竭等心血管事件致残或致死 ,并且这些药物或多或少都有 一些不良反应 ,有的甚至很严重。此外 ,在西方社会和美国也 逐渐意识到使用单一药物进行二级预防效果很可能不如联合 用药 ,从而推出了一系列复方西药制剂 ,作为心肌梗死二级预 防最突出的范例就是“polypill”的提出。这一模式转变意义重 大 ,值得国内学者思考。 事实上 ,祖国医学几千年来就是以方剂治病为主 ,即使使 用单味中药 ,因其成份复杂 ,实际上也是一个小复方。在治疗 心血管病方面 ,中医药积累了丰富的经验 ,有明确的疗效 ,可 以减少心绞痛发生频率、减轻疼痛程度、减少硝酸甘油用量、 预防心肌梗死的发生。其机制涉及扩张冠状动脉、改善心肌 缺血、降低心肌耗氧量、改善血管内皮功能、调节脂质代谢等 多途径、多层次、多靶点的作用 ,达到整体调节的综合治疗效 果。而且 ,中药制剂药效缓和 ,药物之间因配伍而减毒增效 , 副作用较小 ,适宜作为二级预防用药长期服用。 “九五”期间 ,我国首次采用与国际接轨的多中心、大样 本、长周期的随机双盲对照方法 ,就新型调脂药物调脂康对冠 心病的二级预防作用进行了研究 ,结果表明 :应用常规剂量的 血脂康能显著降低冠心病患者非致死性心肌梗死及冠心病死 亡的发生率。目前 ,正在开展的国家“十五”科技攻关计划项 目 (2004BA716B01) ———芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的 临床试验研究 ,是又一项与国际接轨的大型临床试验。该项 目参照美国心脏病学院和美国心脏协会 (ACCΠAHA)以及欧洲 心脏病学会 ( ESC) 发表的有关心肌梗死处理的最新指南 ,结 合中医药的特色进行前瞻性研究 ,建立了独立运作的临床试 验中心、数据管理中心和数据监查委员会 ,对试验实施过程进 行严格的质量控制 ,客观地评价药物对远期疗效和临床相关 终点指标的影响 ,并密切注意临床应用的安全性 ,探索建立能 够显示中医临床疗效特色和优势的研究方法。通过本项目攻 关研究 ,可望用现代科学方法证明中医药治疗冠心病的疗效 和优势所在 ,为综合评价中医药的临床疗效探索一条可行之 路。 尽管如此 ,要使中医药在心肌梗死二级预防中的优势和 特色充分体现 ,并且更广泛地应用于临床 ,两方面的工作有待 于我们进一步努力 :一方面加强基础研究 ,应用先进的手段来 研究中医药作用机制 ,即从分子生物学角度在分子水平上阐 明主要有效中药复方的物质基础和作用机制 ;另一方面 ,必须 对现有的治疗冠心病的中成药进行一次筛选 ,选择一到两种 有价值的产品 ,根据循证医学原理 ,采取严格的诊断标准和疗 效判断标准 ,严密设计 ,进行大规模多中心临床试验 ,使中医 药在防治冠心病心肌梗死中的作用得到客观的评价。只有这 样 ,才可能充分发挥中医药在防治冠心病中的作用 ,并创造出 有我国特点的疗法。 参考文献 : [1 ] 　Antithrombotic Trialists′Collabortion. 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