chp17肾功能不全

nullnull中国医科大学病理生理教研室 (Renal Insufficiency)第十六章 肾功能不全目的要求目的要求1掌握ARF、ATN、CRF的概念及其英语词汇 2掌握ARF的病因、发病机制及少尿期的机体变化 3掌握CRF的发病机制，机体的变化 4熟悉ARF和CRF的发展过程；功能性与器质性ARF的鉴别； null 泌尿功能 维持水、电解质和酸碱平衡 内分泌功能肾脏的生理功能 (Physiological function of the kidneys)null当各种病因引起肾功能严重障碍，出现:肾功能衰竭的概念 (Concept of renal failure) 代谢产物、药物及毒性物质蓄积 水、电解质和酸碱平衡紊乱 肾脏内分泌功能障碍肾功能不全的原因肾功能不全的原因肾脏疾病（原发性）：肾炎、肾盂肾炎 肾外疾病（继发性）：血液循环障碍 代谢障碍 免疫性疾病 理化性疾病 尿路疾患泌尿系统常见的临床表现泌尿系统常见的临床表现水肿 高血压 少尿 多尿 尿路刺激症状 肾区钝痛及肾绞痛 血尿第一节肾功能不全的基本发病环节第一节肾功能不全的基本发病环节一、肾小球滤过功能障碍： 肾小球滤过率 （glomerlar filtriation rat，GRF) 正常：125ml/minnull肾血流量减少 肾小球有效滤过压降低 肾小球滤过面积减少 肾小球滤过膜通透性改变 二、肾小管功能障碍二、肾小管功能障碍近曲小管功能障碍： 肾性糖尿、氨基 酸尿、钠水潴留、 肾小管性酸中毒 髓袢功能障碍： 多尿、低渗或等渗尿 远曲小管集合管功能障碍：肾性尿崩症三、肾脏内分泌功能障碍三、肾脏内分泌功能障碍肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS) 促红细胞生成素(EPO) 1，25－二羟基维生素D3(1,25-(OH)2VD3) 激肽释放酶－激肽－前列腺系统（KKPGS) 甲状旁腺激素和胃泌素null(Acute renal failure)第二节 急性肾功能衰竭null 各种原因在短期内引起肾脏泌尿功能急剧障碍，以致机体内环境出现严重紊乱的病理过程，临床表现有水中毒、氮质血症、高钾血症和代谢性酸中毒。可分为少尿型和非少尿型ARF，GFR降低是其发病的中心环节。急性肾功能衰竭的概念 (Acute renal failure)一肾功能衰竭的分类和原因一肾功能衰竭的分类和原因null(一) 肾前性急性肾功能衰竭 (Prerenal acute renal failure)有效循环血量↓肾血管收缩 null肾小球损伤肾间质疾患(二) 肾性急性肾功能衰竭 (Intrarenal acute renal failure)肾小管坏死 null下泌尿道堵塞： 双侧尿路结石、盆腔肿瘤、前列腺肥大、前列腺癌(三) 肾后性急性肾功能衰竭 (Postrenal acute renal failure)（从肾盂到尿道的尿路急性梗阻）null二、发病机制 (Pathogenesis) 肾小球因素 肾小管因素 肾细胞损伤（一）肾小球因素（一）肾小球因素1.肾血流减少（肾缺血） 肾灌注压下降 肾血管收缩 肾血管内皮细胞肿胀 肾血管内凝血null BP 80~180 mmHg BP<50－70 mmHg （1）肾灌注压降低内皮素 内皮素 休克、毒物引起ARF初期的发病机制：（2） 肾血管收缩 儿茶酚胺↑ RAS激活 激肽和前列腺素↓ nullGFR↓（3）肾血管内皮细胞肿胀（3）肾血管内皮细胞肿胀肾缺血 钠泵失灵 再灌注 氧自由基（4）肾血管内凝血 （4）肾血管内凝血 2.肾小球病变2.肾小球病变 （二）肾小管因素（二）肾小管因素1.肾小管堵塞：2.原尿回漏2.原尿回漏肾小管坏死 基底膜断裂GFR ↓null尿液肾小管细胞受损肾小管基底膜剥脱坏死细胞及碎片阻塞肾小管阻塞及原尿反流示意图（三）肾细胞损伤及其机制（三）肾细胞损伤及其机制1.受损细胞的种类及其特征： 肾小管上皮细胞损伤 内皮细胞损伤 系膜细胞损伤 （1）肾小管上皮细胞损伤 （1）肾小管上皮细胞损伤 小管破裂性损伤 肾毒性损伤肾小管上皮细胞损伤的肾内影响因素肾小管上皮细胞损伤的肾内影响因素肾脏血供特点：氧供丰富但对缺氧耐受性差 mTAL及S3段对缺氧敏感 内源性调节因子与mTAL损伤： 减少mTAL主动重吸收、增加髓质血流的因子有： 腺苷 花生四烯酸代谢产物 NO 血红素氧化酶（HO)/一氧化碳（CO) 肾中毒与肾缺血互相增强对肾小管的损伤 （2）内皮细胞损伤（2）内皮细胞损伤内皮细胞血流正常null 肾小球内皮细胞窗变小，超滤系数（Kf)↓ 内皮细胞释放舒缩血管因子不平衡内皮细胞肿胀血流减少急性肾衰时内皮细胞损伤 血小板聚集null ⑶系膜细胞 ATⅡ、ADH、庆大霉素、腺苷、硝酸铀 系膜细胞收缩 肾小球血流阻力↑ 肾小球滤过面积↓ GFR↓ Kf↓2.细胞损伤的机制2.细胞损伤的机制 ATP↓，ATPase 活性↓ 自由基产生↑、清除↓ 还原型谷胱甘肽（GSH) ↓ 磷脂酶活性↑ 细胞骨架结构改变 细胞调亡的激活 3.细胞增生与修复机制3.细胞增生与修复机制缺血缺氧的基因调节反应 应激蛋白的产生与激活：HSP 生长因子的作用：EGF、TGF、IGF、 PDGF、FGF 细胞骨架与小管结构的重建 三急性肾功能衰竭的功能代谢变化三急性肾功能衰竭的功能代谢变化少尿期 (oliguric stage) 多尿期 (diuretic stage) 恢复期 (recovery stage)（1）少尿期（1）少尿期1.尿变化： 少尿(<400ml/d)或无尿(<100ml/d) 低比重尿1.010～1.020 尿钠高 血尿、蛋白尿、管型尿null急性功能性肾衰竭和器质性肾衰竭的鉴别： 尿指标 功能性ARI 器质性ARI 尿比重 ＞1.020 ＜1.015 尿渗透压(mOsm/L) ＞700 ＜250 尿钠含量(mmol/L) ＜20 ＞40 尿/血肌酐比值 ＞40：1 ＜10：1 尿蛋白含量 阴性至微量 ＋～＋＋＋＋ 尿沉渣镜检 轻微 显著，透明、颗粒、 细胞管型、红、白细 胞和变性上皮细胞甘露醇利尿效应 佳 差 补液原则 充分扩容 量出而入，宁少勿多 null2.水中毒null3.高钾血症：  尿量↓，尿排钾↓ 组织损伤分解代谢↑ ，细胞内钾释放↑ 酸中毒使钾从细胞内转移至细胞外 低钠血症，远曲小管钾钠交换↓ 输库存血或食含钾高的食物 null4.代谢性酸中毒：进行性，不易纠正5.氮质血症(azotemia )5.氮质血症(azotemia ) 正常人血清尿素氮：10～15mg％ 肾功能衰竭时，由于GFR 降低，尿素、 肌酐、尿酸等含氮的代谢产物在体内蓄 积，血中非蛋白氮含量增加，称为氮质 血症。 （二）多尿期（二）多尿期多尿期的标志: 尿量>400 ml/d 机制：  肾血流量和肾小球滤过功能逐渐恢复  浓缩功能尚未恢复 肾间质水肿消退，肾小管阻塞解除 渗透性利尿 （三）恢复期（三）恢复期尿量逐渐恢复正常 非蛋白氮 水、电解质和酸碱平衡紊乱纠正 非少尿型急性肾功能衰竭非少尿型急性肾功能衰竭特点: 无明显少尿 尿比重低而固定 尿钠含量低 氮质血症 多无高钾血症四、防治的病理生理基础四、防治的病理生理基础(一) 治疗原发病 (二) 对症治疗  严格控制入液量  处理高钾血症  纠正代谢性酸中毒  控制氮质血症  透析疗法null(Chronic renal failure)第三节 慢性肾功能衰竭null 各种慢性肾脏疾病，随着病情恶化，肾单位进行性破坏，以致残存有功能肾单位不足以充分排出代谢废物和维持内环境恒定，进而发生泌尿功能障碍和内环境紊乱，包括代谢废物和毒物潴留，水、电解质与酸碱平衡紊乱，并伴有一系列临床症状的病理过程。本病发展呈渐进性，病程迁延，常以尿毒症为结局而导致死亡。慢性肾功能衰竭 (chronic renal failure，CRF)null造成肾实质渐进性破坏的疾患： 慢性肾小球肾炎最为常见 糖尿病肾病 高血压肾病 肾小动脉硬化症 慢性肾盂肾炎 全身性红斑狼疮一、病因 三、发展过程三、发展过程肾功能不全期 肾储备功能代偿期null 代偿期 (compensation stage) CCr在正常30%以上 无氮质血症 无临床症状 null CCr降至正常值的25%~30% 轻度氮质血症 多尿、夜尿、轻度贫血2.肾功能不全期 (stage of renal insufficiency)nullCCr降至正常值的20%~25% 较重的氮质血症、酸中毒、高磷血症、低钙血症 多尿、夜尿、严重贫血、3.肾功能衰竭期 (stage of renal failure)null CCr降至正常值20%以下 严重的氮质血症 明显水、电解质与酸碱平衡紊乱 多系统功能障碍3.尿毒症期 (stage of uremia)null三、发病机制 健存肾单位学说 矫枉失衡学说肾小球过度滤过学说1.健存肾单位学说 (Intact nephron hypothesis)1.健存肾单位学说 (Intact nephron hypothesis)（一）几种主要学说nullnull2.矫枉失衡学说 (Trade-off hypothesis)null失 衡矫 枉GFR↓此此 健存肾单位长期 代偿性肥大和功能增强3.肾小球过度滤过学说 (Glomerular hyperfiltration hypothesis)肾小球纤维化和硬化 （二）肾单位功能丧失的机制（二）肾单位功能丧失的机制1.原发病的作用 炎症反应 缺血 免疫反应 肾实质渐进性破坏 尿路梗阻 大分子沉积2.继发性进行性肾小球硬化2.继发性进行性肾小球硬化肾小球疾病共同特征： 系膜细胞过度生长 细胞外基质蛋白过分积累 导致： 肾小球硬化 肾小球毛细血管闭塞 GFR 肾脏疾患常见独立风险因子肾脏疾患常见独立风险因子肾素－血管紧张素系统激活 氧化应激 蛋白尿 醛固酮（1）肾素－血管紧张素系统（RAS)激活（1）肾素－血管紧张素系统（RAS)激活Ang Ⅱ受体： ATⅠ受体:成年的各种组织 介导所有经典Ang Ⅱ作用 AT Ⅱ受体：胚胎组织广泛表达 成年限于子宫、卵巢、 大脑神经核和肾上腺髓质Ang Ⅱ作用Ang Ⅱ作用优先收缩出球小动脉，升高肾小球毛细血管压。 细胞表型改变（系膜细胞表达a－平滑肌动蛋白） 上调各种生物活性物质的基因表达。 激活成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肾小球系膜细胞的细胞内信号转导级联。 肾小球系膜细胞肥大增殖 肾动脉硬化 ACEI和Ang Ⅱ RAACEI和Ang Ⅱ RA全身性降低血压 肾脏保护作用： A 降低肾小管内毛细血管流体静压和增加肾 小球超滤系数 B 降低蛋白尿 C 降低高脂血症 D 减少肾脏发育 E 减少巨噬细胞浸润 F 下调致炎细胞因子（2）氧化应激（2）氧化应激糖尿病高血压伴有氧应激，产生ROS失活NO，导致肾血管内皮依赖性扩张受损，对缩血管药敏感性增强。 ROS第二信使，激活NF-kB等转录因子，诱导单核/巨噬细胞浸润，通过炎症反应导致终末器官损伤。糖尿病氧自由基的来源糖尿病氧自由基的来源激活NADPH氧化酶 高糖血症（hyperglycemia）： 葡萄糖自氧化 晚期糖基化终产物 蛋白激酶C(PKC)激活 多羟基化合物通路激活 增加血管对Ang Ⅱ的敏感性 （3）蛋白尿（albuminuria）（3）蛋白尿（albuminuria）形成管型阻塞肾小管，损害肾小管和间质细胞。 激活近曲小管上皮，发生蛋白应激反应，炎症和血管活性基因表达上调。 (4)醛固酮(4)醛固酮 盐皮质激素受体 （mineralocorticoid receptor，MCR) 传统观点：远曲小管上皮细胞—钠水潴留 目前观点：在心脑血管等非上皮细胞发挥 重要功能。 与左心室肥厚、中风和肾功能 障碍高度相关。 四、功能代谢变化四、功能代谢变化（一）尿的变化 多尿的机制多尿的机制慢性肾衰null 等渗尿：尿比重固定在1.008～1.012尿比重和渗透压早期尿浓缩功能障碍 稀释功能正常低渗尿 低比重尿尿浓缩、稀释功能均丧失等渗尿晚期（二）氮质血症（二）氮质血症(Azotemia)BUN、SCr : 与肾功能损害不平行CCr : 灵敏反映GFR变化null1.钠、水代谢障碍  水潴留  脱水 失钠的机制： 渗透性利尿 甲基胍蓄积，抑制肾小管对 钠的重吸收。 (三) 水、电解质和酸碱平衡紊乱null 晚期尿量减少排钾减少 长期应用排钾利尿剂 酸中毒 感染分解代谢增强 溶血 含钾饮食或药物摄入过多 2. 钾代谢障碍 高钾血症  低钾血症  低钾血症 厌食摄食不足 呕吐、腹泻失钾过多 长期应用排钾利尿剂3.镁代谢障碍晚期：高镁血症null 1.血磷↑ ，血钙↓ 2.1，25－（OH)2VD3 ↓ 3.血磷↑ ,肠道磷酸根分泌↑ 4.肾毒物损伤肠道，影响钙磷吸收 4. 钙磷代谢障碍 血磷↑  血钙↓ nullGFR ↓,酸性产物滤过↓ 继发性PTH ↑,抑制碳酸酐酶活性 肾小管上皮细胞产NH3 ↓,氢排出障碍。5.代谢性酸中毒null (四) 肾性高血压 (Renal hypertension)null肾脏疾病（五）肾性骨营养不良 (renal osteodystrophy) （五）肾性骨营养不良 (renal osteodystrophy) CRFnull血小板功能障碍表现： 抑制血小板第3因子释放， 凝血酶原激活物↓ 血小板粘着和聚集功能↓，出血时间延长。 (六) 出血倾向毒性物质抑制血小板功能 ★★null 促红细胞生成素减少 血中毒性物质蓄积 抑制血小板功能出血  红细胞破坏增多  铁、蛋白吸收利用障碍(七) 肾性贫血 (Renal anemia)null(Uremia)第四节 尿毒症null 急、慢性肾功能衰竭发展到最严重的阶段，内源性毒性物质在体内潴留，引起一系列自体中毒症状。尿毒症的概念 (concept of uremia)一 尿毒症毒素一 尿毒症毒素1.来源： 正常代谢物蓄积，尿素、胍，多胺 外源性毒物未经机体解毒、排泄，铝 正常生理活性物质浓度持续↑，PTH2.分类2.分类小分子毒素：分子量<500， 尿素、肌酐、胍，多胺 中分子毒素：500～5000， 细胞和细菌的裂解产物 大分子毒素：PTH、生长激素3.常见的尿毒症毒素3.常见的尿毒症毒素 甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) 胍类化合物 (guanidine compound) 尿素 (urea) 胺类 (amines) 中分子物质(mid-molecular materials) 功能代谢变化及其机制功能代谢变化及其机制 神经系统:尿毒症性脑病；周围神经病变 消化系统:厌食、恶心、呕吐、腹泻、口腔粘 膜溃疡等 心血管系统:尿毒症性心包炎 呼吸系统:呼气有氨味；肺水肿、纤维蛋白性 胸膜炎或肺钙化 免疫系统:细胞免疫抑制，体液免疫正常或稍 弱，易感染 皮肤改变:尿素霜；色素增多 代谢紊乱:null 治疗原发病 低盐饮食 防止加重肾脏负荷 积极治疗合并症 透析和肾移植三、防治的病理生理基础