心血管药物治疗

null心血管药物治疗学心血管药物治疗学长海医院心内科 郑兴 2002-9-3第一部分高血压药物治疗学第一部分高血压药物治疗学导致心血管死亡的事件链导致心血管死亡的事件链冠脉血栓形成猝死心肌丧失心力衰竭死亡神经内分泌活化心肌缺血冠状动脉病变粥样硬化 左心室肥厚危险因子 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟Dzau V et al. Am Heart J. 1991;121:1244.心肌梗死心律失常重构心室扩大nullnull对高危和极高危患者应立即开始药物治疗； 对中危患者可观察数周； 对低危患者进行较长一段时间的观察。降压目标值降压目标值Circulation. 2002;105:2458 降压目标值降压目标值一般高血压病人（无TOD、无DM） <140/90mmHg 糖尿病 <130/80mmHg 蛋白尿 < 1g/d <130/80mmHg 蛋白尿 >1g/d <125/75mmHgAHA/ACC Secondary prevention for coronary and other vascular diseases(2001)AHA/ACC Secondary prevention for coronary and other vascular diseases(2001) 目标(mmHg) 血压控制: <140/90 如果心力衰竭或肾功能不全 <130/85 如果糖尿病 <130/80 Circulation, 2001: 1578 降压药的选择降压药的选择能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率 利尿剂、倍他阻滞剂、和ACEI和ARB已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率 CCB在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率心血管疾病心血管疾病高血压促进动脉粥样硬化的进展，使心血管事件率增加2-3倍 高血压伴有心绞痛的病人，避免扩血管药如心痛定（短效）和肼苯达嗪，可增加心率和收缩力，诱发心绞痛 一、降压治疗特点一、降压治疗特点 根据作用机制，目前常用的一线降压药分为 利尿剂 阻滞剂  阻滞剂 钙拮抗剂（CCB） 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl) 血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。 null二、降压药物治疗二、降压药物治疗(一)利尿剂 机理: 减低血容量 CO 血压 作用: 减压缓和,2～3周达高峰 适用于：轻中度高血压； 老年收缩期高血压 高血压合并心力衰竭 用法：单用或合用 副作用：噻嗪类：低钾；血糖、尿酸、胆固醇 保钾利尿剂：高钾；不宜与ACEI合用；肾衰禁用 速尿：低血钾、低血压 吲达帕胺：副作用少；有利尿和扩血管作用 利尿剂利尿剂降压作用起效较平稳缓慢，持续时间相对较长 在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压患者有较强降压效应 利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压，并减轻体重 一些难治性高血压不少是未使用利尿剂 各种利尿剂的降压疗效相仿利尿剂副作用机理利尿剂副作用机理利尿剂副作用：利尿剂副作用：低钾血症 影响血脂、血糖、血尿酸代谢（大剂量时） 长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率，但不能减少冠心病事件，而且容易发生猝死。 推荐使用小剂量，双克每天剂量不超过25mg。 二、降压药物治疗二、降压药物治疗(二)阻滞剂 机理: 减低心排量、抑制肾素、减少交感神经突触前膜释放 神经递质 血压 但可使受体作用相对加强 周围血管阻力 不利降压 作用: 减压缓和,1～2周内起作用 适用于：轻中度高血压； 心率较快的中青年患者 并有心绞痛、心肌梗死后的高血压患者 用法： 单用或合用 副作用：引起血脂升高、低血糖、末梢循环障碍、乏力及气管痉挛 抑制心肌收缩力和引起传导阻滞 二、降压药物治疗二、降压药物治疗(二)阻滞剂 慎用或禁用: 充血性心力衰竭、支气管哮喘、糖尿病、SSS、AVB、 外周动脉疾病；不宜与异搏停合用 制剂： 心得安 10～20mg 2-3 /d 倍他乐克 25～50mg 2/d 阿替洛尔 50～100 mg 1/d 比索洛尔 5～10mg 1/d 卡维地洛 12.5～25mg 1/d 拉贝洛尔 100mg 2-3/dnull阻滞剂阻滞剂阻滞剂降压作用起效较迅速、强力，持续时间各种阻滞剂有差异 主要用于交感活性增强，静息心率较快的中、青年高血压或合并心绞痛患者 在老年人高血压疗效较差 各种阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大 临床上治疗高血压宜使用选择性阻滞剂，阻滞剂阻滞剂降低静息血压， 能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高 在交感活性较低的夜间降压作用很小阻滞剂阻滞剂副作用： 心动过缓，传导阻滞 影响生活质量 糖尿病非禁忌证（UKPDS），但慎用（增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症） 突然停药可导致撤药综合征 倍他阻滞剂倍他阻滞剂无内原性交感活性的BB仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物，对高血压伴有心绞痛治疗最合适。 BB减慢心率，降低收缩力，可减少心肌氧耗 作为一级预防，BB降低高血压病人的心血管病和总死亡率 对心梗后病人，BB限制心梗面积，抑制室性心律失常、减少心绞痛和再梗塞及猝死率，改善成活率 更为重要是，不管左心功能严重程度如何，都可用BB。但最好在ACEI先用。 Circulation. 2002;105:2458 二、降压药物治疗 (三) 阻滞剂 二、降压药物治疗 (三) 阻滞剂降压作用起效较迅速强力，除长效制剂外持续时间一般较短 主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗，长效制剂如doxazosin睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益。 优点：改善胰岛素抵抗 主要缺点:是首剂体位性低血压现象。 在肥胖、2型糖尿病患者由于体液容量增高，有可 能使心力衰竭发生率增加（ALLHAT）二、降压药物治疗二、降压药物治疗受体拮抗剂 制剂： 哌唑嗪 0.5～2mg 3 /d 特拉唑嗪 0.5～6mg 3 /d二、降压药物治疗二、降压药物治疗(四)钙通道阻滞剂 机理: 抑制平滑肌钙内流 平滑肌松弛 抑制钙离子L通道 抑制心肌钙内流 心肌收缩力 血压 作用: 降压迅速、稳定 适用于：中、重度高血压； 老年人收缩期高血压 用法： 单用或合用 副作用：维拉帕米，地尔硫坐：抑制心肌收缩和自律性及传导性 二氢吡啶：血管扩张 交感N兴奋：心率快、充血、水肿二、降压药物治疗二、降压药物治疗(四)钙通道阻滞剂 制剂： 维拉帕米 4～80mg 2-3 /d； 缓释片：240mg 1/d Diltiazem 30mg 3/d; 缓释片：90～200mg 1/d 硝苯地平： 5～20 mg 3/d 缓释片：30～60mg 1/d 尼卡地平 40mg 2/d 尼群地平 10mg 2/d 非洛地平 2.5～10mg 1/d 氨氯地平 5～10mg 1/d 拉西地平 4～6mg 1/d 钙拮抗剂钙拮抗剂降压作用起效迅速而强力，长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间， 在中、重型高血压和老年人高血压具有较好的疗效。 优点：  在高盐摄入患者也有降压疗效；  类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应；  较少有治疗禁忌证  对血脂、血糖等代谢无明显影响  长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性  长期控制血压的能力和服药依从性较好。 主要缺点：是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。 快作用短效硝苯地平的缺点快作用短效硝苯地平的缺点 血压下降过速过低冠脉灌注压下降交感神经活性增加反射性心率加快心肌需氧量增加导致心肌缺血加重不赞成用口含或急服硝苯地平来治疗血压突然升高的患者， 美国FDA通知禁用。CCB治疗心绞痛的机制CCB治疗心绞痛的机制钙拮抗剂钙拮抗剂对BB或ACEI不能控制的心绞痛或高血压，或不能耐受BB的病人可用CCB Verapamil可替代倍他洛克，但如两药合用要十分小心 副作用包括明显低血压、有症状的心动过缓和传导阻滞。发生率大约10-15%，主要在65岁以上老人。 长效CCB可用于降压，但不降低缺血性心衰所致的死亡二、降压药物治疗二、降压药物治疗(五)ACE抑制剂 机理: 抑制AGII生成 ACEI 抑制激肽酶 缓激肽降解 作用: 降压缓慢、稳定 适用于：轻、中、重度高血压； 伴有心力衰竭、左室肥厚、MI后、糖尿病者更好 用法： 单用或合用 副作用：高血钾 干咳（10～20％〕 禁用： 高血钾、孕妇、肾动脉狭窄nullACE 激肽酶缓激肽激肽原分解产物内皮NOPGI－2血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II醛固酮血管收缩 肾小球增生左心室和 平滑肌增生 内皮和系膜 细胞受损＋＋肾素＋Kallikrein激肽释放酶null AT1 , AT2 受体不同的介导作用血管收缩 醛固酮分泌 水钠潴留 刺激生长 对抗凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用 血管舒张 抑制生长 促进凋亡 ? 纤维化 ? 血栓形成 ? 氧化还原作用 AT1 受体AT2 受体null心血管功能和结构 AngII和AT1 受体 的作用AT1 受体血管紧张素 II血管收缩氧化应激细胞生长血管肥大左心室肥大蛋白尿nullA-II诱导的血管平滑肌细胞生长 分子介质血管紧张素 II细胞生长细胞信号 MAP 激酶 超氧化阴离子 P70 S6 激酶 Na-H 交换自分泌因子 bFGF PDGF TGF- IGF-1null在12例正常男性按随机顺序静脉注射培哚普利拉(ACEI)和缓激肽B2受体 拮抗剂icatibant(10mg)对平均动脉压的影响缓激肽对ACEI降压作用中的重要性缓激肽对ACEI降压作用中的重要性缓激肽对ACEI降压作用中的重要性ACEI与AIIA比，降压作用相同，但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性 ACEI降低血浆纤维蛋白原水平 (培哚普利－53.4mg/dl, 氯沙坦－16.8mg/dl)ACEI的降压机理ACEI的降压机理抑制循环中肾素-血管紧张素系统 抑制组织和血管中肾素-血管紧张素系统 其他 减少神经末梢NE的释放 减少内皮细胞形成内皮素 增加缓激肽和扩血管前列腺素合成 醛固酮分泌减少和/或肾血流增加,以减少 钠潴留组织RAS的意义组织RAS的意义血压的降低与组织RAS的抑制相关性比循环强 ACEI对组织RAS的抑制在降压中起重要作用 组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害, 组织RAS抑制则提供脏器保护 对组织RAS的抑制作用差,则降压作用和脏器保护作用均差ACEI的作用ACEI的作用低AngII可降低 血压 心肌损害 左心室质量 去甲肾上腺素 平滑肌增生 内皮细胞内皮素生成 PAI-1(so higher tPA) 血小板聚集高浓度缓激肽 增加血管扩张 (NO, PGI-2 , BK) 降低血小板黏附(NO) 降低平滑肌细胞增生(NO) 改善胰岛素抵抗 降低纤维蛋白原水平ACEIACEI降压作用起效缓慢，逐渐增强，在3—4周时才达最大作用 限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强 在肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效 主要缺点：刺激性干咳 降压谷峰比值＜50％ 非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱ACEI的降压作用 妊娠妇女、肾动脉狭窄患者禁用 血肌酐超过3mg／dl患者使用需谨慎 The four sites of action of inhibitors of the renin-angiotensin systemThe four sites of action of inhibitors of the renin-angiotensin systemACEI作用环节ACEI作用环节 (五) ACEI (五) ACEI 1. 常用制剂 (1)第一代 卡托普利(含巯基) （开博通）12.5mg (2)第二代 依那普利(悦宁定)10mg (3)第三代 苯那普利（洛汀新）10mg、 福辛普利（蒙诺） 10mg、 西拉普利（一平苏）2.5mg、 赖诺普利（捷赐瑞）10mg、 培多普利（雅施达）4mg(五) ACEI 2(五) ACEI 22. 适应症 (1) 左室肥厚 (2) 心力衰竭 (3) 心肌梗塞后 (4) 糖尿病肾病 (五) ACEI 3(五) ACEI 3 3. 不良反应： (1)初用时可能有低血压反应 (2)缓激肽聚积，可致干咳 (3)过敏反应 (4)高钾(五) ACEI 4(五) ACEI 44.禁忌症 妊娠、 高钾血症、 双侧肾动脉狭窄ACEIACEIACEI是A MI后左心功能不全的标准治疗 HOPE研究证实，雷米普利较安慰剂减低CVD 22% ACEI对高危病人可作为一级和二级预防 对不能耐受BB的病人可作为一线用药二、降压药物治疗 (六)血管紧张素II 拮抗剂(AIIA, ARB)二、降压药物治疗 (六)血管紧张素II 拮抗剂(AIIA, ARB)AIIA已知的临床作用ACE inhibitors have dual vasodilatory actionsACE inhibitors have dual vasodilatory actionsSchematic representation of a possible mechanism of action of the AT1 receptor antagonistSchematic representation of a possible mechanism of action of the AT1 receptor antagonistnullARB: 降压以外的作用高血压充血性心力衰竭心肌梗塞后糖尿病肾病血管紧张素 II AT1受体血管收缩 钠离子重吸收 醛固酮分泌 血管增生 心肌细胞增生血管收缩 体液过量 交感刺激 重塑重塑 (局部组织产生 血管紧张素 II) 肾功不全 血尿 蛋白尿ARBARB降压作用起效缓慢，平稳增强，一般在6/8周时才达最大作用 限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强， 除了氯沙坦外,多数ARB随剂量增大降压作用增强， 治疗剂量窗较宽，有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性 不良反应很少，长期服药依从性较好。 治疗对象和禁忌证方面与ACEI相同，但ARB不是ACEI不良反应的替换药， 在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位。ARB与ACEI的区别 ARB ACEIARB与ACEI的区别 ARB ACEI作用在受体水平 同时阻断经典和非经典途径 增强AT2受体的作用 对其它因素无影响 不良反应极少 Scr<5mg/min Ccr>10ml/min 作用在转换酶水平 只阻断经典途径，存在逃逸现象 不影响AT2受体作用 阻断缓激肽灭活 干咳、血管性水肿 Scr<3mg/min Ccr>30ml/min ARB制剂ARB制剂氯沙坦 （科素亚） 50mg 1/d 颉沙坦（代文 ） 80mg 1/d 伊贝沙坦 150mg 1/d 替米沙坦 80mg 1/dARB副作用ARB副作用高血钾 肌酐水平升高和肾功能恶化 降压药物治疗原则降压药物治疗原则最小剂量开始使用。 .合理的联合用药。有效的联合用药组合有：利尿剂和β阻滞剂、利尿剂和ACE抑制剂（或血管紧张素Ⅱ拮抗剂）、钙拮抗剂和β阻滞剂、 钙拮抗剂和ACE抑制剂、α阻滞剂和β阻滞剂。 如疗效很差,或耐受性差,可换另一类型药物。 使用一天一次具用24小时降压疗效的长效药物。 Treatment of Hypertension and Kidney Disease/Diabetes Treatment of Hypertension and Kidney Disease/Diabetes 目标血压：130/80mmHg （NKF、ADA）目标血压：130/80mmHg （NKF、ADA）DM所致肾脏病和心血管病危险在血压为127/83mmHg时即开始增高 有很强的证据表明。ACEI 和ARB 是治疗DM和/或肾病的高血压患者最重要的药物，他们不仅能够降低ESRD或肌酐翻倍的危险，还可以减少蛋白尿 白蛋白尿对DM 患者是心血管和肾脏病的一个独立危险因素。 因此，对所有DM病人，不管是否合并高血压都应监测尿白蛋白，如图 Recommended algorithm in screening for microalbuminuriaRecommended algorithm in screening for microalbuminuria依据循证医学选择抗高血压药物依据循证医学选择抗高血压药物在明显蛋白尿的2型DM患者中，只有ARB被证明能降低进展到ESRD和肌酐翻倍的危险性。 ACEI 和ARB 可能减少微量白蛋白尿，在某些病人可使微量白蛋白尿消失。 只有ACEI被证明能使DM患者的心血管事件率减少，不管是否存在微量白蛋白尿。 在高血压伴有DM或肾病的病人，只有在ACEI或ARB用后，血压控制不理想，才可考虑用DHCCBsControlling hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2002;105:2458 Controlling hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2002;105:2458 DM患者CCBs不是首选DM患者CCBs不是首选在糖尿病合适血压控制（ABCD）试验中，依那普利组较尼索地平组致死和非致死的心梗发生率明显低。 依贝沙坦糖尿病肾病试验（IDNT），和非洲-美国人肾脏病研究（AASK）证实，在肾功能不全和蛋白尿的病人中，氨洛地平组较ACEI或ARB治疗组的肾脏的预后差IDNT：Engl J Med. 2001; 345: 851–860 依贝沙坦 VS 氨洛地平 AASK：JAMA. 2001; 285: 2719–2728 雷米普利 VS 氨洛地平ABCD：N Engl J Med. 1998; 338: 645–652 依那普利 VS尼索地平Angiotensin II Plays a Central Role in Organ DamageAngiotensin II Plays a Central Role in Organ DamageGFR Proteinuria Aldosterone release Glomerular sclerosisAdapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188A II AT1 receptorAtherosclerosis* Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunctionLV hypertrophy Fibrosis Remodeling ApoptosisStrokeDEATH*preclinical data LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rateHypertensionHeart failure MIRenal failureRENAAL Primary ComponentsRENAAL Primary ComponentsESRDESRD or DeathDoubling of Serum CreatinineP (+CT)L (+CT)012243648Months% with eventp=0.010Risk Reduction: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242Months% with eventp=0.006Risk Reduction: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636P (+CT)L (+CT)012243648Months% with event762715610347424242424242751714625375696969696969P (+CT)L (+CT)p=0.002Risk Reduction: 28%PLPLPLData on file, MSDRENAAL First Hospitalization for Heart FailureRENAAL First Hospitalization for Heart FailureMonths% with event01224364805101520p=0.005Risk Reduction: 32%P (+CT)L (+CT)7626856163755375170163738874PLBrenner BM, et al. NEJM 345:861, 2001LIFE: 首要综合终点LIFE: 首要综合终点校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险 病人数 中风 中风氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例(%)LIFE: 心肌梗塞和心血管原因死亡LIFE: 心肌梗塞和心血管原因死亡Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.心血管原因死亡患者比例 (%)Adjusted RR 11.4%, p=0.206 Unadjusted RR 13.3%, p=0.136Losartan 4605 4525 4478 4430 4367 4307 4258 4196 4139 3999 1953 936 Atenolol 4588 4517 4466 4415 4364 4302 4243 4192 4134 3975 1953 937Losartan 4605 4563 4532 4496 4448 4410 4373 4327 4284 4152 2005 976 Atenolol 4588 4453 4513 4474 4442 4388 4341 4299 4252 4107 2006 965Study MonthStudy MonthLIFE: LVH自基线的逆转情况LIFE: LVH自基线的逆转情况-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基线的平均改变 (%)p<0.0001Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p<0.0001LIFE: 新诊断糖尿病LIFE: 新诊断糖尿病依治疗意愿氯沙坦阿替洛尔研究月份校正后危险性下降 25 %, p<0.001 未校正危险性下降 25 %, p<0.001B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.到达终点比率LIFE: Primary Composite Endpoint – Diabetes SubgroupLIFE: Primary Composite Endpoint – Diabetes SubgroupLosartanAtenololL H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010LIFE: Total Mortality – Diabetes SubgroupLIFE: Total Mortality – Diabetes Subgroup0612182430364248546066Study MonthProportion of patients, %RRR = 39%; p=0·002LosartanAtenololL H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010LIFE Primary Composite Endpoint in Subgroup: Patients without LVH* (n=662)LIFE Primary Composite Endpoint in Subgroup: Patients without LVH* (n=662)12,17,2051015Atenolol n=330Losartan n=332%* Cornell Voltage < 2400 and Sokolow-Lyon < 24RR: 45% p=0.019LIFE: Reduction in CV Morbidity and Mortality (%)LIFE: Reduction in CV Morbidity and Mortality (%) “Our results are directly applicable in clinical practice and should effect future guidelines”²%-50-40-30-20-100BB/Diu vs. placebo ¹ LIFE - COZAAR13 %1 Mulrow et al. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly (Cochrane Review). 2 B Dahlof et al Lancet 2002 in pressLIFE: 结论LIFE: 结论LIIFE中，氯沙坦与另一个活性对照药物阿替洛尔相比，是唯一一个显示出具有更强的减少心血管患病和死亡*综合危险性方面益处的降压药物 氯沙坦在心血管患病率和死亡率*方面相比阿替洛尔更优越的作用是: 超越血压控制以外的益处 只能部分用LVH的进一步逆转加以解释 可能与特殊的分子结构有关* 定义为心血管性死亡、中风、心肌梗塞的综合终点第二部分，心力衰竭的药物治疗第二部分，心力衰竭的药物治疗心力衰竭的预防 心力衰竭的预防 一、防止初始的心肌损伤 二、防止心肌进一步损伤 三、防止心肌损伤后的恶化 心力衰竭一般治疗 心力衰竭一般治疗 一、去除或缓解基本病因 二、去除诱发因素 三、改善生活方式，降低新的心脏损害的危险性 四、密切观察病情演变及定期随访 五、关于心肌能量药物的应用问 六、注意避免应用的药物 瓣膜性心脏病心力衰竭 瓣膜性心脏病心力衰竭 一、 关键就是修复瓣膜损害 二、ACE抑制剂、p—受体阻滞剂、醛固酮受体桔抗剂治疗慢性收缩性心力衰竭的长期临床试验，均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者纳入研究， 三、ACE抑制剂具有血管扩张作用，应慎用于瓣膜狭窄的患者，主动脉狭窄患者亦应避免应用p—受体阻滞剂等负性肌力药物。二尖瓣狭窄患者，左心室并无压力负荷或容量负荷过重，因此没有任何特殊的内科治疗。—受体阻滞剂仅适用于心房颤动并快速心室率或有窦性心动过速时。 四、ACE抑制剂主要适用于慢性主动脉瓣关闭不全(AR)患者 、慢性二尖瓣关闭不全(MR)患者 心力衰竭的药物治疗 心力衰竭的药物治疗 I、肯定为标准治疗的药物 一、利尿剂 利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心力衰竭时的钠潴留，减少静脉回流而减轻肺淤血，降低前负荷而改善心功能。常用的利尿剂 (一)利尿剂在心力衰竭治疗中的地位 (1)与任何其他治疗心力衰竭药物相比，利尿剂能更快地缓解心力衰竭症状， (2)利尿剂是惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物。 (3)合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一。 心力衰竭的药物治疗 心力衰竭的药物治疗 (二)临床应用 1．利尿剂治疗的适应证： 2．利尿剂的起始和维持 3．制剂的选择：4．对利尿剂的反应和利尿剂抵抗 (1)静脉应用利尿剂；(2)2种或2种以上利尿剂联合使用。(3)应用增加肾血流的药物： (三)不良作用： 1．电解质丢失： 2．神经内分泌激活： 3．低血压和氮质血症： Reasons to give diuretics in CHFReasons to give diuretics in CHFIn oedema To decrease raised pre-load and after load To reduce intracardiac volum in asyptomatic venticular dysfunction and thus devrease wall stress To reduce pulmonary artery pressure at exercise To prevent deterioration by salt and water retention To increase stroke volume after chronic use To make the patient feel better (less dyspnoea)Erdmann E. European Heart Journal 2002;23 7-9 心力衰竭时利尿剂的应用要点 心力衰竭时利尿剂的应用要点 所有心为衰竭患者。有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂。NYHA心功能I级患者一般不再应用利尿剂。 ．应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制。临床状态稳定，亦不能将利尿剂作为单一治疗。一般应与ACE抑制剂和—受体阻滞剂联合应用。 ．氯噻嗪运用于轻度液体潴留，肾功能正常的心力衰竭患者，如有显著液体潴留。特别当有肾功能损害时，宜选用袢利尿剂如速尿。 ．利尿剂通常从小剂量开始(氢氯噻嗪25mg／d。速尿20mg ／d ，逐渐加量，氢氯噻嗪100mg／d巳达最大效应，速尿剂量不受限制。 ．一旦病情控制(肺部罗音消失，水肿消退。体重稳定)。即可以最小有效量长期维持，一般应无限期使用。在长期维持期间．仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。 ．每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。 心力衰竭时利尿剂的应用要点 心力衰竭时利尿剂的应用要点 ．利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足致液体潴留可减弱ACE抑制剂的疗效和增加—受体阻滞剂治疗的危险。反之。剂量过大引起血容量减少。可增加ACE抑制剂和众多扩张剂的低血压反应及ACE抑制剂和Ang II受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。 ．在应用利尿剂过程中，如出现低血压和氮质血症的患者巳无液体潴留。则可能是利尿过量、血容量减少所致．应减少利尿剂剂量。如患者有持续液体潴留，则低血压和氮质血症有可能使心力衰竭恶化，终末器官灌注不足的表现。应继续利尿．并短期使用增加肾灌注的药物如多巴胺，多巴酚丁胺。 ．出现利尿剂拮抗时(常伴有心力衰竭恶化)。可用以下方法：(1)静脉给予利尿刑，如速尿持续静滴(1—5mg／d)。(2) 2种或2种以上利尿剂联合应用。(3)应用增加肾血流的药物。如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺(2—5ug/‘kg/min) 二、ACE抑制剂 二、ACE抑制剂 ACEI作用机制ACEI作用机制2个机制：(1)抑制RA5。(2)作用于激肽酶II，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。 ACEI不仅抑制循环的RAS，而且也抑制组织的RAS 缓激肤降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。 ACEI的有益作用至少部分是由缓激肽所致 (一)临床试验结果 (一)临床试验结果 已有39个应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验(8308例心力衰竭，1361例死亡)，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，LVEF＜45％，在利尿剂基础上加用ACE抑制剂，并用或不用地高辛。结果都能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，亦包括妇女、老人和不同病因的患者，使死亡的危险性下降24％(95％可信限13％—33％)。亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者。这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。 null(二)临床应用 (二)临床应用 1．适应证： (1)所有左心室收缩功能不全(LVEF＜40％)的患者，均可应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受；无症状的左室收缩功能不全(NYHA心功能I级)患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；伴有体液潴溜者应与利尿剂合用。 (2)适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗，不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者，只有长期治疗才有可能降低病死率。 ①症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。 ②ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。 (二)临床应用 (二)临床应用 2．禁忌证或须慎用ACE抑制剂的情况： 对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACE抑制剂。 以下情况须慎用： (1)双侧肾动脉狭窄。 (2)血肌酐水平显著升高[＞225mmo1／L(3mg／d1)]。 (3)高血钾症(＞5．5mmol／L)。 (4)低血压(收缩压＜90mmHg)，低血压患者需经其他处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。 (二)临床应用 (二)临床应用 3．应用方法： (1)起始剂量和递增方法： 治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。 是从很小剂量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量(表1)。一般每隔3~7d剂量倍增1次。 ACE抑制剂的耐受性约90％。 (2)目标剂量和最大耐受剂量： 大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用。因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量。 (3)维持应用：一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应终生使用。 (4)不同类型ACEI的效果和选择：ACEI治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应，各种ACE抑制剂对心力衰竭患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。各种ACE抑制剂药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效等，对临床影响不大。因此在临床实践中，各种ACE抑制剂均可应用。 (二)临床应用 (二)临床应用 表1 常用ACE抑制剂的参考剂量 药物 起始剂量 目标剂量 卡托普利 6.25mg，3次／d 25~50mg，3次／d 依那普利 2.5mg，1次／d 10mg，2次／d 培朵普利 2mg，1次／d 4mg，1次／d 雷米普利 1.25~2.5m g，1次／d 2.5~5mg，2次／d 苯那普利 2.5mg，1次／d 5~10mg，2次／d 福辛普利 10mg，1次／d 20~40mg，1次／d 西拉普利 0.5mg，1次／d 1.2~5mg，1次／d 赖诺普利 2.5mg，1次／d 5~20mg，1次／d 三 -受体阻滞剂治疗心衰三 -受体阻滞剂治疗心衰交感神经兴奋增强对CHF的影响交感神经兴奋增强对CHF的影响小血管收缩,心脏后负荷增大,心脏更加处于超负荷运转状态. 心率增快 促使心肌增厚 心肌细胞发生多种生物学变化 刺激纤维母细胞增生,促进心肌纤维化,易发生快速性心律失常 心肌细胞内钙超载,削弱心室舒张功能 血浆NE水平升高与心衰预后有关 nullnull 临床试验结果 临床试验结果 Lechat 1997; 资料汇总 Lechat 1997; 资料汇总 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值 总死亡 11.4% 7.5% 32% 0.003 因心衰住院 17.6% 9.6% 41% <0.001 死亡+ 住院 25.4% 16.0% 37% <0.001 卡维地尔(Carvedilol)试验 卡维地尔(Carvedilol)试验表2. 40例扩张性心肌病患者卡维地尔治疗前后的血流动力学改变 观察指标 治疗前 治疗后 P值 心率(次/) 84±14 70±10 <0.001 CI 2.3±0.4 2.6±0.7 <0.01 SV(ml/m2) 28±6 39±11 <0.001 PAP(mmHg) 24±9 16±7 <0.001 PCWP(mmHg) 17±7 11±87 <0.001 肺循环阻力 128±85 87±55 <0.003 (dyn.s/cm5) 卡维地尔美国多中心试验 卡维地尔美国多中心试验1094例CHF, 心功能II-III, LVEF<35%. IHD48% 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值 总死亡 7.8% 3.2% 66% <0.001 因心衰住院 19.6% 14.1% 27% <0.036 死亡+ 住院 24.6% 15.8% 38% <0.001 比索洛尔CIBIS II Cardiac incificiency Bisoprolol II 比索洛尔CIBIS II Cardiac incificiency Bisoprolol II2647例CHF,心功能II-III, LVEF<35%, IHD50% 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值 总死亡 17.3% 11.8% 34% <0.0001 因心衰住院 39% 33% 20% <0.006 死亡+ 住院 35% 29% 21% <0.004 猝死 6% 3.6% 44% <0.001 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure) 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure) 欧美14国, 3391例, 始于1997.2, 1998.10 提前结束. 倍他洛克CR/XL 12.5mg(III-IV), 25mg (II) 1/d, 6-8w, 200mg/d 平均年龄 64岁; 平均LVEF 28% NYHA III/IV 59% 男性 77% 缺血性心脏病 62% 有MI史 47% 高血压 44% 糖尿病 25% 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure) 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure) 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低率 P值 总死亡 11.0% 7.2% 34% <0.0001 心血管病 10.1% 6.4% 38% <0.0001 总死亡率 猝死 6.5% 3.9% 41% <0.0002 心衰恶化 2.9% 1.5% 44% <0.0023 导致死亡 nullCarvedilol (n=696)Placebo (n=398)SurvivalDays0501001502002503003504001.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5Risk reduction = 65%p<0.001Packer et al (1996)Lancet (1999)0 200 400 600 8001.0 0.8 0.6 0BisoprololPlaceboTime after inclusion (days)p<0.0001SurvivalRisk reduction = 34%The MERIT-HF Study Group (1999)Months of follow-upMortality %03691215182120151050PlaceboMetoprolol CR/XLp=0.0062Risk reduction = 34%US Carvedilol Study blockers in heart failure - all-cause mortality CIBIS-IIMERIT-HFCOPERNICUSCOPERNICUS00% Survival36912151821Months10090806070p=0.00013 35% risk reductionCarvedilolPlaceboAll-cause mortalityPacker, AHA 2000—受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点 —受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点 ·所有慢性收缩性心力衰竭。NYHA心功能II-III级患者，LVEF＜40％。病情稳定者。均必须应用-受体阻滞刑，除非有禁忌证或不能耐受。 应告知患者：(1)症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。(2)不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。 -受体阻滞剂不能应用于“抢救“急性心力衰竭患者。 包括难治性心力衰竭需静脉给药者。 NYHA心功能IV级心力衰竭患者，须待病情稳定(4d内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，衣严密监护下由专科医师指导应用。 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用-受体阻滞剂、地高辛亦可应用。 ß -受体阻滞剂选用 ß -受体阻滞剂选用药物 开始剂量 用法 目标剂量 用法 目标剂量 用法 (mg) (次/日) <75岁 (次/日) >75岁 (次/日) 美托洛尔 6.25 2 50 2 50-75 2 美托洛尔 12.5 1 200 1 CR/XL