肾性骨病防治

·专题讨论· 肾性骨病的治疗措施 伦立德 中图分类号：!"#$%& 文献标识码：’ 广义的“肾性骨病”，是指一切和肾脏问题有关 的骨病；狭义的“肾性骨病”是指发生于慢性肾功能 衰竭（(!)）时的代谢性骨病，可视为 (!)的重要的 并发症，重者可伴有多系统病变，随着我国透析人群 的增加，透析技术的进步带来的透析患者寿命的延 长，我国透析患者的肾性骨病发病率也越来越高。 它按骨组织转运的动力学变化可分为：高转运型肾 性骨病、低转运型肾性骨病及混合型。 高运转型肾性骨病（*+,* -./0 123/./34+5 16-317869 -/1:*8）骨的吸收、破坏与新骨的形成处于高速率转 运的动态平衡中，全段甲状旁腺激素（+;<=）明显增 高，也称“继发性甲状旁腺功能亢进性骨病”；低运 转型骨病（>1? -./0 123/./34+5 16-31786-/1:*8），骨形成 率低于正常，+;<=稍高、正常或偏低，它不足以维持 正常的骨转运，又分为骨软化（16-314@>@5+@）和无力 性骨病（@780@4+5 A103 7+63@63，’BC）两种；混合性骨 病（4+D37 A103 7+63@636，EBC），则兼有二者的特点，其 +;<=通常也升高。 目前，关于肾性骨病的治疗上还是存在许多问 题：!由于不能广泛开展骨活检，使不能进行明确的 诊断；"盲目补充钙剂，盲目应用活性维生素 C制 剂可能加重外周器官组织的钙化；#治疗过程中监 控力度不够，不能及时调整用药的问题，导致了 治疗不及时或者治疗过度问题。 F 钙磷代谢的监控 由于慢性肾衰竭患者早期就已经存在 ;<=增 加及钙磷代谢障碍，所以慢性肾衰竭患者当肾小球 滤过率（G)!）H "I4> J 4+0 J F % KL4$ 时应常规检查血 钙、血磷、甲状旁腺激素，检查的频度随肾功能受损 的程度不同而变化。在肾性骨病的治疗过程中，也 应定期追踪观察血钙、血磷、+;<=，其频率在不同肾 功能状况下是不同的。 一般肾功能以 G)! 的不同可分为 & 级（见 F）。 虽然低钙、高磷、高 ;<=在肾性骨病发病机理 中占有重要的位置，治疗也是针对控制低钙、高磷、 高 ;<=，但是高钙、低磷、相对 ;<=降低同样也是有 害的，肾衰竭患者的骨骼对 ;<=骨重建作用的反应 性比较低，只有在较高水平 ;<=作用下才能维持透 析患者正常的骨重建，所以 ;<=治疗的目标值应为 正常人的 $ M L倍，高血钙可以引起外周血管、软组 织的钙化，低磷引起营养不良、钙磷成积下降、骨软 化，相对 ;<=不足可能带来无力性骨病等问题，所 以，将血钙、磷、+;<=调整的适当的目标值，使体内 的钙磷代谢维持在新的、相对合理的平衡中是非常 重要的。血钙、血磷、+;<=靶目标值在不同肾功能 状况下也是不同的。 表 F 慢性肾衰竭的分期 分期 G)!（4> J 4+0 J F %KL4$） F 肾脏受损 G)!正常或升高 !#I $ 肾脏受损 G)!轻度下降 "I M N# L 肾脏受损 G)!中度下降 LI M &# O G)!严重下降 F& M $# & 肾功能衰竭 H F&或透析 在慢性肾衰竭 L M O期，血磷应保持在!$ % K4, J 7>（I %NK441> J P），不超过 O % "4, J 7>（F % ON441> J P）、血 总钙应保持正常范围之内，即 N %O M # %& 4, J 7>（$ %FI M $%LK 441> J P）；在慢性肾衰竭 & 期或维持性透析 患者血磷应保持在 L % & M & % & 4, J 7>（F % FL M F% KN441> J P），血钙应大于 FI % $4, J 7>（$ % &O441> J P［F］）。 ;<=在慢性肾衰竭 L M &期时，分别维持在 L期 L& M KI:, J4>（L %N& M K% K:41> J P）、O 期 KI M FFI:, J 4>（K % K M F$ % F:41> J P）、& 期 F&I M LII:, J 4>（F" % & M LL % I:41> J P）。在慢性肾衰竭 &期或维持性透析患者随 着肾功能的进一步受损，血钙、血磷、+;<=检查频率 相应增加［$］（见表 $）。 $ 肾性骨病的控制措施 作者单位： FIIIL" 北京，空军总医院肾病科 ·NKF· 中国血液净化 $IIO年 O月第 L卷第 O期 (*+0363 Q1./0@> 1R B>117 ;./+R+5@-+10，’:/+> F$，$IIO，S1>%L，T1%O 万方数据 ! "# 高磷血症的控制 当肾小球滤过率下降到 !$%& ’ %()时，肾脏排出 的磷下降，而在体内蓄积引起高磷血症。增高的血 磷一方面降低血钙，促进甲状旁腺分泌 *+,，另一方 面还可影响肾脏 #!- 羟化酶的活性，减少 #，!$ （.,）!/0的产生，最终诱导甲状旁腺增生。许多的 研究证实严格控制尿毒症患者饮食的磷摄入后，其 血 *+,浓度显著下降。磷还可以不依赖血钙和 #， !$（.,）!/0的作用，直接刺激 *+,的分泌，磷也使钙 调控阈值上移，血磷越高，*+,的基础分泌量和最大 分泌量也就越高；磷在甲状旁腺细胞膜上还能干扰 受体与配体结合。 表 ! 不同肾功能状态的血 *+,、12、*的检查频率 分期 345 （%& ’ %() ’ # "60%!） *+, 12（*） 0 0$ 7 $8 #!个月 #!个月 9 #$ 7 !8 0个月 #!个月 $ : #$或透析 0个月 #个月 ! "# "# 限制磷的摄入［0］ 适当限制饮食中蛋白 质含量可明显减少磷的摄入，但长期限制可造成负 氮平衡。154患者每日至少摄入蛋白质 # "; 7 # "!< ’ =<体重，以维持足够的营养，其中含磷 # " ; 7 # " $< ’ > （约 0! 7 9;%%?& ’ >）。血磷应控制在 # " 9 7 ! " 9%%?& ’ @，中度 154可单纯靠饮食限磷，多数晚期患者要用 磷结合剂。 ! "# "! 磷结合剂的应用 磷结合剂种类较多， 常用磷结合剂有："含铝磷结合剂：A;年代常用，有 骨和中枢神经毒性，现仅用于服含 12的磷结合剂无 效或少数有反应的患者；#含 12磷结合剂：严重高 磷血症患者不用，以免 12、*乘积过高引起软组织钙 化。副作用有高钙血症、便秘、腹泻、消化不良、腹 痛、消化道出血、心律失常等；2"碳酸钙：含元素钙 9;B，可同时纠正酸中毒，较常用；C"醋酸钙（结磷 钙）：含元素钙 !$B，效果优于碳酸钙；D"酮酸（开 同）：含酮酸钙，副作用少。 新型磷结合剂有："盐酸聚丙烯酰胺（5E)2<&）， 不含钙和铝，且不从胃肠道吸收，并且血清总胆固醇 和低密度脂蛋白水平显著下降 $ " $< ’ >，轻 -中度降 血磷，只用于单一治疗；#镧磷结合剂（&2)FG2)H% - DG&?I(>E - GJ>I2FE），组织吸收少，毒性小；$铁磷结合 剂（既可补铁，又可结合磷）等，如葡萄聚糖铁（ KEIL H%）、麦芽糖铁［9，$］。 在具体应用时应注意以下几点："在慢性肾衰 竭 0 7 9 期的患者中如果通过限磷饮食不能控制 *+,、血磷水平在靶目标之内，应该应用磷结合剂， 含钙的磷结合剂在低磷的水平下是有效的，可以作 为首选的治疗措施；#在慢性肾衰竭 $期血磷水平 低的患者，无论是含钙的磷结合剂还是非钙的磷结 合剂，都可以作为首选的治疗措施；对于透析患者血 磷升高（ M $"$ %< ’ >&［# " 6A %%?& ’ @］）的患者应该联 合应用含钙磷结合剂与非钙磷结合剂，服用含钙磷 结合剂每天摄入的元素钙不应大于 # $;; %<；透析 患者如果存在高钙血症 #; " !%< ’ >&（! " $9%%?& ’ @）或 *+,: #$;N< ’ %@（#O " $N%?& ’ @）时或存在血管或其它 软组织钙化的情况下应选用非钙的磷结合剂；如血 磷水平高达 M 6" ; %< ’ >&（! " !O %%?& ’ @），应选用铝 磷结合剂，但时间控制在 9周左右，应用一个疗程后 改用其它磷结合剂，同时应加强透析频率［9］。 ! "# "0 增加磷的清除 不同的透析方式，透析 液的类型以及透析器的结构可影响磷的清除。一般 以血液滤过、血液透析滤过、无醋酸盐的生物滤过清 除磷较常规血液透析为好。常规血液透析若使用， 二氨乙基（/PQP）处理的特殊的血仿膜（GE%?NG2)） 能较好地清除高血磷。 ! "! 钙剂的补充 慢性肾衰竭常见低钙血症，主要与钙三醇减少 致肠钙吸收减少、骨对 *+,抵抗有关，离子钙降低 刺激甲状旁腺分泌 *+,增加。 补钙可纠正低血钙，并一定程度上使 QR* 和 *+, 下降，慢性肾衰竭患者每日摄入的钙不应超过 ! ;;; %<，一般 345为 9; 7 #;%& ’ %()，每日补钙 # " ; 7 # " $<；在慢性肾衰竭 $期的患者，每日补钙 # " $ 7 ! ";<，血总钙控制在正常相对低的水平［A "9 7 8 "$ %< ’ >&（! "#; 7 !" 06）%%?& ’ @］，应注意不要使 12 S * （乘积）过于升高，控制钙磷成积在小于 : $$%&!。 如果血总钙大于 #; "! %< ’ >&（! "$9 %%?& ’ @），钙磷乘 积 M O$ 7 6;时要停止补钙，应用钙磷结合剂者应减 少剂量，或改用非钙、非镁、非铝的磷结合剂。应用 活性维生素 / 治疗者，应减量或暂时停用直至血钙 恢复到靶目标；如果上述措施仍无效者应考虑应用 低钙透析（# "$ 7 ! "; %PT ’ @），可以应用 0 7 9周［O］。 ! "0 活性维生素 /制剂的应用 在慢性肾衰竭早期，当 345尚在 O$%& ’ %()时， 已可能出现 #，!$（.,）!/0 的降低，当 #，!$（.,）!/0 减少时，对 *+,的反馈抑制消失，使 *+,没有抑制 而大量分泌。 ·86#·中国血液净化 !;;9年 9月第 0卷第 9期 1G()EUE V?HI)2& ?K W&??> *HI(K(D2F(?)，QNI(& #!，!;;9，X?&"0，Y?"9 万方数据 肾衰竭早期即慢性肾衰竭 ! " #期患者是否需 采用钙三醇或其衍生物治疗呢？如果 $%&超过正 常范围，有条件者应该检查 ’()* 水平，如 ’()* + !,-. / 01，应首先应用小剂量 ’()*2 替代治疗，并且 应该与血钙磷结合剂配合应用，患者每三个月检查 血钙、血磷，血钙超过 3, 4 2 0. / 56（2 4 7#0086 / 1），停 用 ’()*2制剂，如果血磷超过 # 4 9 0. / 56（3 4 #:0086 / 1）时应增加磷结合剂的用量，如高磷血症持续不 降，应停用维生素 *的治疗。慢性肾衰竭 ! " #期的 患者如果 27（;&）< =() * > !,-. / 01，($%&大于靶目 标值，维生素 *制剂应选用活性维生素 *［?］。 如果 $%&低于其相应肾功能的靶目标值时，减 量应用，达到最小维持量时，可以改为隔日量。如果 血钙高于 : 470. / 56（2 4!?0086 / 1），应停用，直至血钙 低于 : 47 0. / 56（2 4 !?0086 / 1），然后减量应用，达到 最小维持量时，可以改为隔日量。如果血磷高于 > #490. / 56（3 4 #:0086 / 1），应停用维生素 *并加用或 加量磷结合剂直至血磷降至 # 49 0. / 56（3 4 #: 0086 / 1）后，恢复先前的维生素 *的用量［@］。 已经进行血液透析或腹膜透析的患者 $%& > !,, A. / 01（!! 4, A086 / 1）者应给予活性维生素 *治 疗，将 $%&降低到靶目标范围，即 37, " !,, A. / 01 （39 4 7 " !! 4 , A086 / 1）；剂型可能静脉制剂要优于口 服制剂；开始用药或剂量增加时前一个月内要每隔 2周检查一次血钙、磷，$%&要每月检查一次，连续 三个月，达到靶目标后，每隔三个月要检查一 次［@，:］。 使用方法 小剂量口服：3，27（;&）2*! , 4 27 " ,4 7!. / 5。口服冲击疗法：当 $%&!,, " 9,,A. / 06 时，3，27（;&）2*! 3 " 2微克 /次，3日 2次，3周 2天； $%&9,, " 3 ,,,A. / 06，3，27（;&）2*! 2 " #微克 /次，3 日 2次，3周 2天；$%& > 3 ,,,A. / 06，3，27（;&）2*! # " 9微克 /次，3日 2次，3周 2天。静脉冲击：适应因 口服冲击或口服冲击疗效不佳，或伴有心血管异常。 剂量：溉纯注射剂 3 " 2!.，3日 2次，3周 2天，静脉 点滴或静脉注射。 2 4# 甲状旁腺手术治疗 对于严重的甲状旁腺机能亢进，$%&超过 @,, A. / 01，合并有高钙血症或高磷血症；严重的甲状旁 腺增大伴有结节性改变，已用 3，27（;&）2*! 冲击治 疗失败者；高钙 > 320. / 56）或 BC D $（乘积）> ?,；合 并广泛的骨外迁移钙化（如软组织、皮肤、中小血管 钙化），局部缺血、坏死；严重顽固皮肤瘙痒、骨痛者 可行手术治疗，分为部分切除，全切加自体移植，手 术后的 #@ " ?2小时内，# " 9小时检测一次血钙，血 钙稳定前每日检测两次，如果离子钙低于 ! 4 9 0. / 5 或血总钙低于 ? 42 0. / 56，予葡萄糖酸钙，剂量为 3 " 20. / E. / F，使血离子钙维持在 # 4 9 " 7 4 # 0. / 56；也可 以口服碳酸钙 3 " 2.，! 次 /日，同时钙三醇增加到 2!. / 5，以保持血钙在正常水平；术前如应用磷结合 剂，应停用或减量［3,］。 2 47 BCG激动剂（HC6H(0(0I6(HJ） BCG激动剂能模仿甚至增强胞外 BC2 K对甲状 旁腺细胞的作用，属苯烷基胺类化合物，可快速 （!,0(-以内）降低血 $%&、BC2 K浓度并刺激降钙素分 泌，抑制甲状旁腺组织增生，对肾性骨病也有治疗作 用。是治疗 L&$%的有效药物。 2 49 血液净化治疗 血液透析时透析液 BC2 K最 好能处方透析，对 BC、$紊乱可一过性纠正，对 $%& 清除效差。多数研究表明，血液透析滤过、血浆置 换、血液灌流对高 $%&有一定疗效，但易反跳，不能 替代药物。 2 4? 低运转型骨病 “铝相关性骨病”是低运转 型骨病的主要形式。目前对铝中毒有了高度的认 识，其发生大大减少，而低运转型骨病的另一种类型 无力型骨病 M近年来发生率有增加的趋势，其原因 除铝中毒外另有："老年人；#糖尿病；$含钙制 剂与高钙透析液；%活性维生素 * 制剂的过度应 用；&铁的聚集；’N$;的应用；(长期高镁血症； )氟中毒；*酸中毒；+糖皮质激素的应用等。预 防措施主要为：祛除引起 MO*的铝性或非铝性高危 因素；控制高血磷；适当补充钙剂，调节透析液钙的 浓度，以避免高钙血症；避免过度抑制 $%&，合理应 用维生素 *制剂；严格掌握甲状旁腺切除指征，避 免手术切除过多的甲状旁腺；肾移植后合理应用或 适当注意减少激素用量［33］。 参 考 文 献 3 O68HE PM，&Q6RIS) < LFICS8- %N，1I=(- TU，I) C6 4 MJJ8H(C)(8- 8V JISQ0 AF8JAF8SQJ C-5 HC6H(Q0 D AF8JAFC)I AS85QH) W()F 08S)C6()X S(JE (- HFS8-(H FI085(C6XJ(J AC)(I-)J：M -C)(8-C6 J)Q5X4 M0 Y Z(5-IX *(J， 3::@，!3：9,? < 93? 2 O68HE PM，$8S) [Z4 GI < I=C6QC)(8- 8V S(JEJ CJJ8H(C)I5 W()F FXAISAF8J\ AFC)I0(C C-5 FXAISACSC)FXS8(5(J0 (- 5(C6XJ(J AC)(I-)J：GIH800I-5C)(8-J V8S C HFC-.I (- 0C-C.I0I-) 4 M0 Y Z(5-IX *(J，2,,,，!7：3229 < 32!? （下转第 3@!页） ·,@3· 中国血液净化 2,,#年 #月第 !卷第 #期 BF(-IJI Y8QS-C6 8V O6885 $QS(V(HC)(8-，MAS(6 32，2,,#，’864!，T84# 万方数据 被肠道吸收，并有可能沉积于软组织，特别在血浆磷 仍然增高时更明显，最近有较多报道证明了口服钙 盐的摄入与软组织钙化间的联系。含钙的磷结合剂 一般不应与活性 !"#$代谢产物同时服用，因为这种 联合用药治疗甚至能使骨外性钙化的危险更高。 应避免给尿毒症患者用柠檬酸钙，尤其在服用 含铝制剂时柠檬酸钙能促进肠道对铝的吸收，容易 发生铝中毒。各种含钙的磷结合剂对磷的结合都较 氢氧化铝差，所以研制开发新的磷结合剂非常重要。 在欧美现已上市一种新型磷结合剂 %盐酸多丙 稀胺（商品名 &’()*’+），它是一种不含铝与钙的非吸 收的聚合物，结合磷的能力大约相当于碳酸钙。此 药的主要优点是不增加血钙和铝浓度，在!期临床 试验中，&’()*’+ 与醋酸钙比较，治疗 , 周血磷由基 线下降值分别为（- ./ 0 - .1）2* 3 4+和（- . 5 0 5 . 6）2* 3 4+，血钙 7 552* 3 4+的发生率 89，而醋酸钙治疗组为 --9。&’()*’+另一个优点是它能降低血浆总胆固 醇及低密度脂蛋白胆固醇。根据最近发表的文献资 料，为维持血浆磷 : 5. 822;+ 3 <，&’()*’+每天的剂量 大约为 1 =（,,/ > 5 ?@/）2*，为保持血浆磷低于 5 . 8 22;+ 3 <所需用的 &’()*’+ 的总量相对较大，价格也 很高，这是其主要缺点。究竟有多少患者愿意天天 服用这样大量的胶囊，是需要回答的问题。 其他不含钙与铝的许多新型磷结合剂也在开发 中，如碳酸镧（<)(#A)(B2 C)DE;()#’）；稳态的多核氢 氧化铁（F;+G(BH+’)D "D;( AG4D;I"4’）；酮戊二酸钙（C)+J H"B2 K’#;*+B#)D)#’）；烟酸的前体（L"H’D"#D;+）等，这些药 物都不会发生高钙血症，有些还具有补铁、升高高密 度胆固醇等有益作用，也显示出了很好的前景。 1 .1 透析清除磷 对进行体外肾替代治疗的尿毒症患者，常规透 析方式不足以清除多余的磷，如透析患者磷的摄入 量是 ,// 2* 3 4，肠道吸收 @/9 > ?/9，每周约有 M ///2*磷被吸收，但每周血液透析 1次仅仅能清 除磷 6//2*，CNO$清除磷略优于血液透析，能达到 - -//2* 3 P。所以，只有强化透析治疗可以更好地控 制高磷血症。 强化血液透析有多个途径：增加透析器膜的面 积，如从 52-增加到 -2-，这样每次透析能排除更多 的磷。另一种是增加透析频度，或者增加每次的透 析时间（如从 M小时，每周 1次到 8或 @小时，每周 1 次，或者从每周 1次增多至每周 @次）。最好的方法 是每次用较长时间进行透析，如每次 ,小时，每周 1 次，这已经被法国 Q)RR"(透析中心的经验很有说服 力的证实了，那里的慢性透析患者的血清磷水平，在 不服用任何磷结合剂的情况下，都能维持在正常范 围。还有一种类似的优异的方法，可以改善对血清 磷的控制，同时又减少磷结合剂的摄入，这种方法就 是最近提出的每日进行短时血液透析的方案。利用 每天夜间透析，这些患者由于“过度透析”，甚至一些 患者还需额外补充口服磷剂。 总之，高磷血症是 ST&$常见并严重的合并症， 它常常合并继发性甲状旁腺功能亢进。在许多情况 下，对高磷血症是能够被预防或有效的治疗的，应重 视在肾功能不全病程早期就采取有效预防措施，积 极进行健康教育，获得患者的合作是非常重要的。 （收稿日期：-//M % /1 % /5） （本文编辑：韦 洮） （上接第 5,/页） 1 U"(*’( NV，W)E")( % X)HA C，THA)’Y’D W，’# )+ . &)(4;2"R’4 2B+#"J H’(#D’ R#B4G ;Y ) +;P % FD;#’"( 4"’# ;( #A’ FD;*D’RR";( ;Y HAD;("H D’()+ Y)"+BD’ "( HA"+4D’(. 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