酒精性肝病（中文版）

酒精性肝病 Robert S. O’Shea (oshear@ccf.org) Srinivasan Dasarathy (dasaras@ccf.org) Arthur J McCullough (mcculla@ccf.org) 美国肝脏病研究协会临床实践指南委员会 美国胃肠病学学院实践资料委员会 联系地址 Arthur J McCullough Departmental Chair Gastroenterology and Hepatology Cleveland Clinic Foundation 9500 Euclid Avenue, A31 Cleveland, OH 44195 本指南由美国肝脏病研究协会和美国胃肠病学学院审定，并代其立场。 前言 本指南推荐基于以下临床数据支持：（1）世界近期发表的酒精性肝病方面的正式回顾和 文献（Medline搜索）；（2）美国内科医师学会健康实践评估和指南手册；1（3）指 南政策，包括AASLD关于实践指南的发展与应用政策和AGA关于指南的政策声明；2（4） 具体主题的作者经验。本指南专供临床医师使用，在诊断、治疗和预防等方面推荐了比较可 取的方法。相关医疗标准在具体病例中的应用较不灵活，而本指南建议则较为灵活。具体建 议基于相关发表文献。为了更充分反映推荐的循证支持质量，AASLD实践指南委员会要求 每一项建议均要赋予一个类别（反映效益 vs. 风险）和证据等级（评估力度或确定性）（表 1，摘自美国心脏病学会和美国心脏协会的实践指南）。3，4 I． 患病率和自然病史 酒精性肝病（ALD）包括了一系列的损伤，从单纯的脂肪变性到明显的肝硬化。ALD 可能代表了人类已知最古老的一种肝损伤形式。有证据表明，发酵饮料至少早在新石器时代 就已经存在了（公元前10,000年），5 而相关肝病几乎存在了同样长的时间。在全世界范围， 酒精仍然是肝病的一个主要病因。ALD患者通常会同时面对其它肝损伤引起的危险因素（例 如，同时存在非酒精性脂肪肝或慢性病毒性肝炎）。许多ALD自然病史研究、甚至治疗试验， 都是在其它肝病被认识或特殊出现之前就已经进行了。因此，部分这些研究中酒精的 独立作用可能被同时存在的其它肝损伤混淆了。尽管有此不足，这些ALD相关数据仍然 足以得出这一疾病的病理生理学结论。影响肝损伤进展的可能因素包括剂量、持续时间、 饮酒类型、饮酒模式、性别、种族、和相关风险因素（包括肥胖、铁过载、病毒性肝炎伴随 感染及遗传因素）。 世界不同地区的饮酒模式存在差异。6 大约三分之二的成年美国人饮酒，7多数人只是少 量或适度饮酒而不会出现临床疾病的迹象。8，9，10 一部分饮酒者饮酒过度，产生了身体上的 耐受和戒断，因而被诊断为酒精依赖。11 另一部分是有害使用酒精的酒精滥用者和问题饮酒 者。有害使用酒精被定义为因饮酒造成社会和健康方面的负面后果（例如，失业，家庭的 损失，器官损伤，意外受伤或死亡）。12 无法识别酒精中毒仍然是ALD预防和管理中的一个 重大问题。13，14 虽然确切的患病率尚不明确，但在1994年大约7.4%的成年美国人经评估符 合DSM-IV酒精滥用和/或酒精依赖的诊断标准，15；最近更多数据显示，4.65%的人符合酒 精滥用标准，3.81%的人符合酒精依赖。16 在2003年，44%的肝病死亡归因于酒精。 ALD所致人口死亡率水平是与人均饮酒量密切相关的（依据国家酒精饮料销售数据）。 有矛盾数据显示饮葡萄酒者有可能降低肝损伤风险。18，19 一项流行病学研究评估，每增加 一升人均饮酒量（与酒的类型无关），肝硬化发病率则在男性人群增加14%、在女性人群增 加8%。20 在测定酒精使用和定义ALD有困难的前提下，必须考虑以上数据。科学文献使用 了多种标准杯定义(表2)。多数研究通过询问患者及其家属量化饮酒模式，然而这种方法受 到许多偏差的影响，可能导致无效的饮酒评估。21 虽然现有数据有一些局限性，但是WHO自1996年就设立了全球酒精数据库，用于评估 世界范围内的饮酒模式和比较酒精相关的发病率和死亡率。22 在发达国家酒精相关的疾病负 担是最高的，约占所有残疾调整生命年的9.2%；即便在发展中国家，酒精也是整体疾病负 担的主要因素，并且预计今后在这些地区的重要性会持续增加。22，23 II． 疾病谱 酒精相关肝损伤的范围包括从单纯脂肪变性到肝硬化。疾病演变的不同阶段未必有 明确的分期，但是某个特定病患可能同时出现多个阶段的症状。24，25 ALD组织学分期通常 分为三期，脂肪肝或单纯脂肪变性，酒精性肝炎，慢性肝炎伴肝纤维化或肝硬化。26 ALD后 期可能会伴有一系列组织学改变（不同程度的ALD特异性变化），包括出现马洛里小体、巨 型线粒体、或静脉周围和窦周纤维化。24 大约90％酒精摄入超过60克/天的人会发生脂肪肝，27 但饮酒较少的人也可能发生。28单 纯非复杂性脂肪肝经常为无症状性和自限性的，在戒酒约4到6周后可能得到完全逆转。29 然 而几项临床研究显示，5-15%戒酒患者仍然会进展为肝纤维化和肝硬化。30，31 在一项研究中， 持续应用酒精（＞40克/天）会使肝硬化进展风险增加至30%，肝纤维化或肝硬化进展风险 增加至37%。32 纤维化被认为是开始于静脉周围部位，受酒精摄入量的影响。40-60%平均25年酒精摄 入量超过40-80克/天的患者会发生静脉周围纤维化和纤维连接蛋白沉积。静脉周围硬化已被 确定为酒精性肝损伤进展为肝纤维化或肝硬化的一个重要和独立危险因素。 ALD最终 会发展为肝硬化，肝硬化通常为小结节型，但有时也可以是大小结节混合型。 33，35 36 一部分ALD患者会发展成严重酒精性肝炎（AH），并有一个实质性恶化的短期预后。 酒精性肝炎也代表了一个疾病谱，从轻度损伤到严重、危及生命的损伤，经常表现为慢性肝 病急性发作。 虽然确切的患病率尚不明确，但ALD患者的组织学研究显示，10-35%ALD 住院患者可以表现为酒精性肝炎。 通常情况下，有症状患者表现为晚期肝病，50％ 以上同时伴肝硬化，并叠加急性失代偿。然而，即使是表现相对轻的患者发生进行性肝损伤 风险也很高，多达50%发展为肝硬化。 酒精性肝炎进展为永久肝损伤的可能性在持续滥 用酒精者中升高。戒酒并不能保证完全康复。只有27%的戒酒患者实现组织学正常化，而18% 仍会进展为肝硬化，剩下的患者在之后18个月的随访期保持酒精性肝炎。 37 38，39 40，41，42 43，44 45 III． 危险因素 与许多其它肝毒素不同，发展为进展性酒精性肝病或肝硬化的可能性不能完全取决于 酒精剂量，因为它只在一部分患者中发生。许多影响肝病发展和进展的危险因素已经被明确。 酒精的摄入量（与酒精摄入类型无关）是发展为ALD的最重要的危险因素。16 酒精 摄 入量和发生肝病之间并没有明确的线性关系。47，48 然而人均饮酒量和肝硬化发病率之间存在 显著相关性。49 酒精摄入量男性＞60-80克/天、女性＞20克/天，饮酒时间≥10年的人群，其 发生肝硬化危险增加。6，50 然而既便如此，也仅有6-41%的人会发展为肝硬化。6，51 一项以人 群为基础的队列研究，入选意大利北部2个社区中近7000例样本，即便在酒精高摄入 患者 中（＞120克/天），也仅有13.5%发展为肝硬化。50 酒精一生总摄入量超过100kg或日摄入量 ＞30克/天的人群，发生肝硬化或非肝硬化性慢性肝病危险增加。50 与不饮酒者比较， 日 酒精摄入量＞30克/天的人发生肝硬化或较轻肝病的几率（odds）分别为13.7和23.6。50 酒的类型也可能影响肝病发生的危险。丹麦的一项超过30,000人的调查显示，饮用啤酒 和烈酒比饮用葡萄酒更可能导致肝病。18 另一个已明确的危险因素是饮酒模式。据报道，在用餐时间之外饮酒比仅在用餐时间 饮酒增加2.7倍ALD危险。52 狂饮性饮酒被一些研究者定义为男性一次连续饮用5杯酒和女性 一次连续饮用4杯酒，也被证实会增加ALD和全因死亡的危险。53，54 女性对酒精介导肝毒性的敏感性是男性的两倍，并可能在较低剂量与更短饮酒时间下 发展为更严重的ALD。55 几项研究显示，男性与女性在饮用等量酒精后血液中酒精含量不 同。56 这也许可以解释为：胃乙醇脱氢酶相对含量的差异，女性体脂肪含量较高，或月经周 期影响酒精的吸收。57 基于酒精阀值效应的流行病学证据，酒精摄入对于尚未发生其它慢性 肝病人群的安全上限是：男性为21单位/周，女性为14单位/周58，59（1单位相当于8克乙醇）。 然而，有其它数据建议较低的酒精摄入量可能仍然对女性有害，提示酒精摄入阈值可能应该 低于7单位/周。47 个体的种族和民族可能也会影响肝损伤的危险。60 美国非洲裔和西班牙裔 男性的酒精性肝硬化发病率比白人男性更高，西班牙裔男性死亡率最高。61 这些差异似乎与 饮酒量的差异无关。62 蛋白质热量营养不良的存在和程度在决定ALD患者预后方面起着重要作用。死亡率的 增加与营养不良程度呈正比，严重营养不良患者死亡率大约为80%（正常人死亡率＜50%）。63 微量元素异常（如肝维生素A的损耗或维生素E水平抑制）也可能加剧肝病。64 富含多 不 饱和脂肪饮食促进酒精性肝病在动物中发生，65 而高饱和脂肪饮食可能具有保护作用。 肥 胖和体重过重会增加ALD危险。66，67 除环境因素之外，遗传因素也影响着酒精中毒和ALD的发生。68，69，70 领养家庭的嗜酒 者子女的酒精依赖性显著高于作为对照组同样是被领养的非嗜酒者子女（18% vs. 5%）。71在 基于人群的研究中，同卵双胞胎饮酒可能性大约两倍于双卵双胞胎；在饮酒者中，同卵 双 胞胎更可能具有类似的饮酒频率和饮酒量。72 此外，同卵双胞胎酒精性肝硬化发病率显著高 于双卵双胞胎。73 最后，基因的多态性介入酒精的代谢（包括乙醇脱氢酶，乙醛脱氢酶（ALDH）和细胞 色素P450系统）和涉及调节ALD相关内毒素介导的细胞因子释放过程。74，75 然而，到目前 为止，对酒精滥用和发生酒精性肝病具有易感性的特定基因异常尚未确立。 酒精与慢性病毒性肝炎具有明显的协同关系，共同导致比单独作用更严重的肝病。 相比酒精单独作用，HCV（丙型肝炎病毒）与酒精联合容易引起更严重的肝损伤，76，77 更 容易在较年轻人群中发病，导致更严重的组织学病变，并降低生存率。78 一项关于重度酒精 滥用伴输血后丙型肝炎患者的大型队列研究显示，肝硬化危险提高了30倍。79 精确的酒精毒 性阈值尚不明确，对于危险人群它可能更低且并不统一。尽管如此，依据目前数据，我们建 议丙型肝炎患者应该戒酒。 IV． 诊断 ALD的诊断是基于综合临床特征的，包括明确的饮酒史、肝病临床证据、和实验室异 常支持。80 然而这些检测能力受限于患者和临床医师等因素，以及实验室诊断工具的不足。 患者经常会否认酒精滥用和少报饮酒量。81，82 临床医师有时会低估酒精相关问题，甚至 较少做出具体建议。83，84 ALD相关体检发现和实验室证据可能都不能用来明确诊断，特别 是在轻度ALD和早期肝硬化患者中。85 因此，临床医师必须提高警觉以发现可能的ALD 问题，同时必须依靠酒精滥用的间接证据，例如问卷调查、家庭成员提供的信息、或实验室 检测以证实临床怀疑。86 A. 酒精滥用的筛查 临床医师经常不能成功地筛查患者，因而不能恰当地认识或治疗酒精中毒。87 酒精滥用 或酒精依赖的临床病史应该包括饮酒模式、饮酒种类和饮酒量、以及酒精滥用所致社会和 心理学后果的证据。病史还应包括其它损伤或过去的创伤，如跌倒频率、撕裂伤、烧伤、骨 折或急诊。88 生化检查对于筛查酒精滥用不如问卷调查敏感，89，90 但在识别复发方面可能 有用。91，92 多种问卷可用于检测酒精滥用或依赖，包括CAGE、MAST（密执安酒精中毒 筛查测验）、和酒精使用疾患确认测验（AUDIT）。89，93 采用诸如终生饮酒史（LDH）这类 工具进行结构性面谈，经常被作为量化终生酒精摄入量的一个金标准。94 CAGE问卷的初衷 是用于调查住院患者的酒精问题，并被作为应用最广的筛查工具保留下来。但是这个问卷的 几项检测是有缺点的：它关注饮酒的后果而不是实际饮酒量，它参考饮酒行为的终生模式而 不是短期或近期改变。然而它的优点也很明显，包括：易于实施——设计简易（4道是非题）， 可以被纳入病史或作为一个自我管理的书面文件。作为长期应用的结果，它已经测试了广泛 的人群。一项关于其特点的荟萃分析，利用2个以上阳性反应的一个定点，找到了其总体敏 感性和特异性，分别为0.71和0.90。95 大多数医师对CAGE都很熟悉，它已经被建议用于一 般筛查。96（表3）。AUDIT是一项10道题的问卷调查，它是WHO开发旨在避免种族和文化 的偏见，97并着重于识别重度饮酒者。它比较短的筛查工具具有更高的敏感性和特异性（在 初级保健中，敏感性范围51%-97%，特异性范围78%-96%）。98 它有3个优点优于其它筛查测 验：它可以识别尚未酒精依赖饮酒者的危险；它包括饮酒量的测定；最后它还包括目前和终 生饮酒时间跨度。它更可能在明显的酒精依赖或酒精滥用诊断前发现饮酒问题，因而它可能 更有力和更有效而适用于不同人群。99，100，101 一个临床医师可能用到的算法是询问饮酒量和 之前一年重度饮酒日数（例如，饮酒量男性≥5杯/天，女性≥4杯/天），以及AUDIT问卷调 查。102（表4）若AUDIT评分≥8，或有1个或更多重度饮酒日，则筛查阳性，应该立即进一 步评估以排除酒精使用疾患。102 然而无论使用何种筛查工具，重要的是临床医师应该将筛 查纳入临床实践中。98，103 这一点特别重要，因为有数据显示这些筛查工具可能提高临床医 师预测远期预后的能力，包括因酒精相关诊断住院治疗。104 γ-谷氨酰转肽酶（GGT）是一个长期使用的生物标志物，它已经在一些环境下（包括大 型人群调查）得到评估。 不幸的是，其低敏感性和特异性限制了GGT升高在诊断酒精 滥用时的作用， GTT水平在广泛肝损伤时可能有波动 。低水平GGT（＜100）， 或总胆色素/GTT比值＞1是酒精性肝硬化患者1年致死的一个预测指标 ，但这并不会与其 它实验室检查联合而增加预后。 然而与其他生物标志物联合，GGT可以增加诊断酒精滥 用或问题饮酒的独立信息。 大红细胞症可见于滥用酒精的患者但缺乏敏感性。住院患者 中，联合升高的GGT和红细胞平均体积（MCV）或这些值随时间的改变，可能增加诊断酒 105，106 107，108，109 110 110 111 112 精滥用的敏感性。其它多个可能客观检测出酒精使用或滥用的生物标志物也已经被研究过 了。 糖缺乏转铁蛋白已经被很好的研究过了，但其敏感性和特异性有限。 它的检 测特性也受一些其它因素影响，例如年龄、性别、BMI、和其它慢性肝病。 尽管研 究者一直在寻找能够反映酒精摄入和滥用的一种可能量化的、可靠的检验方法，但是目前任 何单独生物标志物均缺乏敏感性和特异性而不具备可靠性。 113，114 115 116，117，118 119 B．ALD的诊断 ALD的诊断可以通过饮酒过量的记录和肝病的证据作出。 没有单项实验室指标能够确 立酒精为肝病的病因。此外，酒精可能是引起肝损伤的多个原因之一，而在多病因肝病患者 中酒精的具体作用可能较难评估。包括 升高在内的许多实验室异常常见于酒精性 肝损伤患者中，并被用于诊断ALD。 严重酒精性肝炎患者的血清AST典型升高至正常值 上限的2-6倍。AST水平超过500 IU/L或ALT > 200 IU/L通常极少发生于酒精性肝炎（除外 酒精性泡沫样变性或伴随对乙酰氨基酚使用过量）， 应该考虑其他病因。大约70%患者的 AST/ALT比值高于2，但是这个比值在非肝硬化患者中可能更高。 该比值若大于3， 则高度提示ALD。 120 血清转氨酶 121 122 123，124，125 126 C. 体检 ALD患者的体检结果包括从正常到提示晚期肝硬化。和其它类型慢性肝病一样，体检 特征的敏感性通常较低。即使是晚期肝病或肝硬化的一些较高特异性的体检特征，其敏感性 也较低。 有人建议，这些特征对于明确晚期疾病可能有一定帮助的。 ALD具体特征可 能较难定义。ALD患者肝区触诊可能无异常表现，也不能反映肝体积大小。 对于酗酒者， 某些体检结果提示肝硬化的较高可能性。 虽然一些体检结果（腮腺肿大，掌腱膜挛缩症， 尤其是一些女性化体征）在ALD患者中比在非ALD患者中更常见，但没有一项体检结果对 ALD有100%特异性或敏感性。 一些体检特征能够单独提示预后信息。当这些具体特征的 出现时，提示今后一年死亡危险的增加。这些特征（括号内为相对风险）包括：肝性脑病（4.0）， 腹壁静脉曲张（2.2），水肿（2.9），腹水（4.0），蜘蛛痣（3.3），虚弱（2.1）。 虽然这些体 检结果有一定临床意义，但必须慎重解释。因为不同体检者对这些体检特征的评估可能相当 不一致。 有些作者报道在酒精性肝炎（AH）患者中发现有肝脏杂音， 故一些临床中心 已将它作为AH诊断标准之一。 然而该发现的敏感性和特异性都不确切。 在一项280名 连续住院患者的研究中，在240例酒精性肝炎和肝硬化患者中，仅有4例（1.7%）患者伴有 可听见的杂音。 所以我们建议谨慎采用肝杂音作为一项诊断标准。 127 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 临床医师必须让患者认识到ALD通常不会单独存在，可能同时伴有酒精滥用相关的其 它器官功能障碍，包括心肌病、 骨骼肌萎缩 胰腺功能障碍和酒精性神经毒性。 临 床检查必须寻找这些证据，以提供恰当的治疗。 138，139 ，140 141 142 D．肝脏影像学 影像学已经被用于肝病的诊断，但它并不能确立酒精作为肝病的具体病因。然而超声、CT、 MRI可以提示脂肪变性、肝硬化和肝癌，并进一步被其它实验室检查明确。 影像学研 究的主要价值主要是排除酒精滥用患者其它原因所致的肝检查异常。例如：胆道梗阻 病理、 或肝脏浸润和肿瘤疾病。 MRI已经被用于辅助诊断肝硬化，和区分病毒性肝炎所致晚期 143，144 145 肝病和ALD。以下具体特征可以提示酒精性肝硬化：肝尾状叶体积指数较高、肝右后部可 见更多频繁痕迹、ALD肝硬化肝脏再生性结节尺寸比慢性病毒性肝炎小。 虽然超声和MRI 能够确认一些变化，但这些影像学结果是否具有特异性尚不明确。 146 146，147 E．ALD的肝活检 虽然肝活检在ALD管理中并非必不可少的，但它还是有助于建立诊断的。 大约20% 有酒精滥用史患者有第二种或同时存在的其它肝病病因。 对于尚未失代偿的疾病，目前 缺乏反映肝病严重程度的临床和生化指标，而肝活检有助于确立肝病的分期和严重度。 144 148 144， 149 酒精性肝损伤的组织学特征依据损伤的不同阶段和程度而有很大变化。这些组织学 特征包括脂肪变性，小叶炎症，门脉纤维化，马洛里小体，核空泡化，胆管增生和肝纤维化 或肝硬化。 这些组织学特征可以在同一活检中同时存在，然而都不是ALD特有的特征。酒 精性肝炎的临床诊断是基于以下因素做出的：典型临床症状，伴过度饮酒所致严重肝功能失 常，并排除其它原因所致的急慢性肝病。在酒精性肝炎患者中，肝活检可以证实具体的组织 学特征，包括融合性实质坏死，脂肪变性，窦状隙内和中心周围胶原沉积，气球样变性，和 在最初阶段影响静脉周围部位的小叶炎症。 肝脏可能被多形核白细胞浸润，通常聚集在被 称为马洛里小体的胞质结构周围。 马洛里小体是细胞角蛋白中间丝和其它蛋白的聚合而 成。除了确认诊断和疾病分期之外，肝活检发现的具体特征还能够传达重要预后信息。炎症 的严重度（例如PMN浸润程度）和胆汁淤积变化，与不良预后的增加有关，还可以预测糖 皮质激素治疗严重酒精性肝炎（AH）的疗效。 酒精性肝炎伴巨大线粒体可能提示较 轻度的酒精性肝炎、较低的肝硬化发生率、和较少并发症并有良好的长期生存率。 酒精 性肝炎伴静脉周围和细胞周围纤维化是今后可能发生肝硬化的先兆，特别对于持续酒精滥用 或同时感染丙型肝炎病毒的患者。 马洛里小体，巨线粒体，中性粒细胞浸润和肝纤维化 也可见于ALD以外的疾病中。 虽然在所有患者中实行肝活检未必可行，但医师的临床印 象很大程度上取决于肝活检的组织学发现。在所有假定酒精性肝炎患者中进行肝活检的研究 显示，只有70-80%的患者得到了组织学确认。 然而进行明确病理诊断的决定，部分取决 于肝活检可能的风险、以及特定治疗的风险。如果通过对ALD或AH患者进行非侵袭性预后 评估后明确不需治疗，这时通常不需要做病理诊断。相应地，在研究性治疗或伴预期风险的 疗法中，风险效益比因肝活检而可能改变。 24 34 150 151，152 153 33.154 155 156 建议： 1. 临床医师应该与患者讨论酒精使用的问题。对于任何可疑的酒精滥用或过度使用都应该 立即使用一种结构性问卷调查并进一步评估（类别I，等级C）。 2. 对于有酒精滥用或过度使用史和肝病证据的患者，应该进一步进行实验室检查以排除其 它病因并明确诊断（类别I，等级C）。 3. 应该对ALD患者及其症状进行其它终末器官损伤的恰当筛查（类别I，等级C）。 4. 对于需要预期药物治疗的严重酒精性肝炎患者，或对于潜在诊断存在合理的不确定性的 患者，应该考虑进行肝活检。这项决定取决于本地专家和是否有对凝血病患者进行肝 活检的能力，还应该考虑患者的疾病严重度和接受何种治疗（类别I，等级C）。 V． 预后因素 A. 酒精性肝炎的预后 治疗决定关键取决于评估特定患者预后的能力。许多临床和实验室特征伴具体组织学特 征，也已经被用作判断疾病预后的方法。Maddrey判别函数（DF）是一种特定疾病预后评分， 它已经被用于对酒精性肝炎患者进行疾病严重度的分层。157 最初公式来源于酒精性肝炎的 临床试验，然后经过修改形成最终公式：MDF = 4.6 (患者PT – 对照PT)+总胆红素 (mg/dl)。158 患者评分若≥32则处于最高死亡风险，一月死亡率高达30-50%。151 特别是同时 存在肝性脑病和DF升高的患者处于最高风险。虽然MDF相对较易使用并基于标准实验室检 查，但它也有几个缺点。虽然它能够持续检查，但其表达方式（以32为阈值）使它基本上成 为一种分类目录方法。一旦患者得分超过阈值，则死亡风险更高，但没有再具体说明。动态 模型持续纳入实验室变化，这种方法也已经被用于评估患者的疾病预后。实验室变化包括入 院第一周患者胆红素的变化，这种变化与使用强的松龙酒精性肝炎患者的预后显著相关。159 6（表6）。 表5列出一些酒精性肝炎的预后评分系统。 其它评分系统也是对患者进行分层，包括多伦多大学的临床与实验室联合指数，131 Beclere模型，151 MELD模型，160 以及格拉斯哥酒精性肝炎评分（GAHS）。161 后2种模型的 诊断能力已经至少在一些人群中就其具体测验特性（包括敏感性和特异性）作了与MDF和 其它肝硬化评分系统（例如Child-Turcotte-Pugh评分或CTP）比较的测试。162，163 由于设 定评分阈值时固有的取舍问题，每一指数的最佳截分点均没有确立。一些研究中建议为这些 指数设立具体截分点，包括MDF≥32或MELD＞11，这样似乎能够大概检测出预后差的患者， 并伴有相似的敏感性和特异性。162 其他一些研究者建议更高的MELD截分点，比如 18，164 19、165 或21 16 几项研究论证了这些指数在住院期间反复测验和计算的实用性。包括第一周MELD或 MDF、和变化程度均得到检测。MELD评分第一周变化≥2表示独立预测住院死亡。164 GAHS 是最近开发的，它的测验特性曾与MDF和MELD评分比较。虽然它的总体准确率较高，但其 预测1月和3月死亡率的敏感性远低于MDF或MELD。161 门脉高压程度可能是肝损伤严重的 的敏感指标。167 最近一项提议的评分系统联合检测门脉高压标志物-不对称二甲基精氨酸及 其立体异构体，以预测预后。168 这种联合评分在与CTP、MELD、和MDF比较时，显示其 总体敏感性为73%、特异性为83%。这结果至少与其它评分系统相当168。然而这些结果还需 有待进一步证实。 为了能够早期发现预后差的高风险患者，需要最大化测验评分的敏感性。MDF（截分 点为32，和/或存在脑病）评分似乎是一种为患者选择疗法的合理测验方法。 建议： 5. 高度临床怀疑酒精性肝炎的患者应该运用Maddrey判别函数（MDF）对其不良预后风险 进行分层，以及评估其它已有临床数据。持续使用MELD评分来评估患者病情也是一种 正确方法（类别I，等级B）。 VI． 治疗 ALD的治疗基于疾病分期和治疗具体目标。169，170 肝硬化并发症包括肝功能衰竭（脑病） 和门脉高压（腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血）的治疗与非ALD患者相同，但需要注意 酒精引起的其它器官功能障碍。170 A. 戒酒 戒酒是ALD患者最重要的治疗措施。171 戒酒能够改善肝损伤预后和组织学特征，减少 门静脉压力和降低发展为肝硬化的风险，并改善所有阶段ALD患者的生存率。171，172，173，174 然而女性患者得到改善的可能较小。175，172，175 这种改善相对较快，66%戒酒患者在3个月内 可以得到显著改善。177 持续饮酒会导致门脉高压性出血危险增加（特别是对于之前有过出 血史的患者），并降低短期和长期生存率。178 饮酒再犯是所有患者在戒酒后任何时间段都面临的主要风险。179，180 不同评估取决于 随 访的时间和再犯的定义（例如：任何饮酒 vs. 中度至有害饮酒），但戒酒后1年的再犯率为 67-81%。181 因此，一些药物已被用于帮助患者维持戒酒。双硫仑是最早临床应用的药物之 一，于1983年通过FDA批准。然而一项发表的综述指出几乎没有任何证据显示双硫仑能够帮 助戒酒182，而且该药耐受性差，目前临床已大部分被其它新药取代。纳曲酮于1995年被 批 准用于治疗酒精中毒。它是纯阿片类拮抗剂，用于控制酒瘾。然而它也会导致肝细胞损伤。 一项Cochrane系统评价回顾分析了29项纳曲酮和纳美芬（另一种阿片类拮抗剂）的随机对照 试验，结论显示纳曲酮短期使用能够降低饮酒复发风险。183 阿坎酸（乙酰高牛磺酸）是一 种新药，其结构类似于抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA），与减少戒断症状有关。184 15 项对照试验显示，阿坎酸能够减少戒断症状（包括酒瘾），但它对生存率的作用尚不明确。185 当与临床咨询和支持治疗联合应用时，阿坎酸维持戒酒作用比缓解症状作用更明显。在脱毒 的嗜酒者中，阿坎酸能够降低复发率、维持戒酒、和降低复发时的严重度。但它对于尚未脱 毒或戒酒的嗜酒者无明显作用。目前就阿坎酸在与纳曲酮联用中是否有附加效应存在争议。 一项近期大型随机对照临床试验显示，与纳曲酮或临床强化咨询相比，阿坎酸在维持戒酒方 面并无实质性效益。186 这些干预措施在晚期肝病患者中的应用尚缺乏数据。一项肝硬化患 者的随机临床试验显示，巴氯芬（一种γ氨基丁酸B受体激动剂）有利于患者实现并维持戒 酒。187 建议： 6. 有酒精性肝病证据患者，必须建议严格戒酒，因为持续饮酒与疾病进展有关（类别I， 等级B）。 7. 纳曲酮或阿坎酸可以与临床咨询联合应用，以降低已戒酒的酒精滥用/依赖患者复发 可能（类别I，等级A）。 B．酒精性肝炎的治疗 酒精性肝炎的治疗基石是戒酒，即使有些患者戒酒后仍会面临发展为肝硬化的风险。 然而肝硬化风险在持续饮酒患者中明显更高。 这种情况女性患者中尤为明显。188，189 175，190 虽然缺乏明确的剂量-效果数据，但发展为酒精性肝炎的饮酒量阈值是明确的。即每天酒精 摄入大于40克的患者，其发展为酒精性肝炎的风险增加。 而且一旦发生酒精性肝炎， 就不再有酒精摄入的安全剂量可以推荐。这是因为酒精性肝炎是持续性的或可再发展的。 那些企图减少但并不停止饮酒的患者具有显著的再犯风险。 因此，完全禁酒是一个合理 的终生建议。 191，46 192 低风险酒精性肝炎患者可以定义为：MDF评分＜32，不伴肝性脑病，或低MELD评分 （例如，MELD＜18），或GAHS评分＜8。这类患者的治疗不是很紧迫。特别是对于那些 在住院期间肝评分得到改善同时总胆红素下降的患者，因为他们可能仅通过戒酒和支持治疗 就能够得到自发性改善。然而对于较严重肝病且预后较差的患者，应该考虑药物治疗。 1. 营养治疗 嗜酒者的一个共同特征就是蛋白质热量营养不良，这是因为缺乏一些维生素和微量元素 （包括维生素A、D，维生素B1，叶酸，维生素B6和锌）。193 在一项VA合作研究中，363例 酒精性肝炎患者经人体测验和实验室检查，100%患者被发现伴有蛋白质和/或蛋白质热量 营养不良。194 而且，营养不良的严重度与疾病严重度和预后相关。194 这项早期发现成为 日后一些临床试验的动机，这些临床试验主要研究合成类固醇、营养支持、或积极肠道喂养。 几项研究显示肝功能生化标志物或营养参数得到改善，但并不能证明短期生存得到改善。195 然而至少在一些试验中，实现营养目标和正氮平衡的患者的生存率，相比未实现的患者得到 了改善。196 在另一项研究中，30例实现正氮平衡患者的死亡率为3.3%，而仍然为负氮平衡 患者的死亡率为58%196。 一项最近营养治疗临床研究，35例患者随机给予肠内管饲2000千卡/天或强的松40mg/ 天治疗1月，比较2组后果。197 研究结果未提及死亡率差异，但死亡时间有差异。肠内管饲 死亡时间中位值为7天，而激素治疗为23天。营养支持治疗的患者若能活过第一个月，其 死亡率似乎比激素治疗患者低（8% vs. 37%）。197 虽然这项研究结果技术上是负面的，但 2 组相似的总死亡率提示营养治疗是有作用的，198 特别是营养治疗还具有相对良性的风险/效 益比。根据这些数据，其他学会都推荐：对于处于营养不良风险的酒精性肝炎患者，应 给 予口服或肠外营养支持治疗。199 2. 激素 激素治疗是研究最广泛的酒精性肝炎治疗方法。表7是基于近40年13项临床试验的 数据。 这些临床试验大多数规模较小，因此在检测疗效（即使中度疗效）时，统计学力度 有限；5项试验提示结果得到改善，并且相比安慰剂组患者，激素治疗患者短期死亡率降低。 而另8项试验则显示无疗效。然而有必要指出，这些试验采用不同入选和排除标准、不同剂 量和不同人群。基于这些试验的3个荟萃分析显示，激素治疗能够改善患者的生存率；200，201， 202 然而一项荟萃回归分析，采用了不同的试验统计学加权，结果不能显示差异性。203 基于 这些数据的最新一项荟萃分析虽然的确证实了激素在肝性脑病和/或MDF评分≥32患者中的 疗效，但是并不能显示激素治疗在降低死亡率方面具有统计学意义的疗效。204研究发现由于 以往那些研究亚组存在大量的统计学异质性，这使作者们无法做出一个全面利益效果的报 告。这个发现的意义尚不清楚，因为亚组中的统计学异质性是临床差异和/或方法学差异的 一个函数，所以这些分析可能反应了偏差或混淆。205 一个潜在的解决方法是采用不同临床 试验中所有单个患者数据，这是荟萃分析的“金标准”。206 收集和融合所有这方面的原始数 据是不切实际的，因为不同时间的研究存在很大变化。但是该研究还是合并了不同数据集， 使用汇总的原始数据（来自3个安慰剂对照试验，患者疾病程度有比较的测量，如MDF≥32）。 结果显示，激素治疗患者短期生存率较安慰剂组显著提高：84.6% vs. 65%207。这代表了一 个适度的绝对风险下降，30%相对风险的下降，转化必须治疗数（NNT）为5-例如5个患者 需治疗以防止1例死亡。这项最新的荟萃分析还排除了一项近期比较激素与抗氧化剂的试验， 该试验结果显示糖皮质激素在治疗患者中具有类似的保护作用。208 虽然抗氧化剂本身可能 是有害的209，其剂量似乎与生存差异无关，数据一致提示激素具有保护作用。 虽然不同临床试验中激素治疗的剂量和时间不尽相同，但目前最佳证据建议了强的 松龙的剂量（40mg/天治疗4周，然后2-4周逐步减量，或停药，取决于临床情况），另外强的 松优于强的松龙。210 有必要指出，激素的疗效尚未在以下酒精性肝炎患者中进行评估：严 重酒精性肝炎和同时伴胰腺炎、胃肠道出血、肾衰、或活动性感染。因为这些患者在酒精性 肝炎的许多早期试验中均被排除在外。 所有药物治疗研究中的一个重要问题，也是本文认识到的问题，即这些治疗在晚期 患者中可能无效。正如使用激素的门槛（例如，MDF≥32的高风险死亡患者），对于减少 炎症级联反应的药物治疗可能会面临天花板，并可能导致伤害多于获益。一项相关研究指出， MDF＞54的较高死亡风险患者应该使用激素治疗。211 然而这个截分点尚需确认。 最近一项衍生的模型采用6个变量以预测普遍激素治疗患者6月死亡率。6个变量包括 年龄，肾功能不全（血清肌酐＞1.3或肌酐清除＜40），白蛋白，凝血酶原时间，胆红素， 胆红素一周的变化。与MDF和GAHS比较，这个模型预后能力得到增强。212 这个模型见 于www.lillemodel.com，可以识别经其他方法干预后仍存在高风险的患者。 3. 抗细胞因子疗法 大量的证据表明，细胞因子失调、包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）和下游细胞因子在 酒精性肝炎病理生理中起着关键作用。因此，一些作用于免疫环境、靶向特定细胞因子 （特别是TNF-α）的药物已经被深入研究。 最早被研究的药物是己酮可可碱，这是一种口服磷酸二酯酶抑制剂，也能够抑制 TNF-α生成。一项随机安慰剂对照临床试验，检测了己酮可可碱在110例严重酒精性肝炎 患者中的疗效。 结果显示，治疗组住院死亡率为40%，低于安慰剂组。213 己酮可可碱还 显 著降低发展为肝肾综合症（HRS）的可能性。治疗组死亡患者12例，HRS死因为50%，而安 慰剂组死亡24例，HRS死因高达91.7%。 其它被研究的特定TNF抑制剂包括英夫利昔单抗（一种单克隆嵌合抗TNF抗体）和依那 西普（一种融合蛋白，人类TNF受体的配体结合部位融入人类IgG1的Fc部分） 。在214 英夫利 昔单抗第一个临床试验中，20名患者经肝活检证实酒精性肝炎且MDF评分在32-35（基于最 早Maddrey评分），随机分为2组，分别接受英夫利昔单抗5mg/kg + 强的松40mg/天（n=11） 或单用强的松。215 总体死亡率无显著差别，但联合治疗组预后指标（包括细胞因子水平和 MDF评分）显著下降。另一项试验，在法国19个中心进行，36名经肝活检证实为酒精性肝 炎的患者，同时MDF≥32，随机分为2组，分别给予强的松龙（40mg/天，治疗4周），或强 的松龙联合英夫利昔单抗（10mg/kg，在研究开始时、开始后2周和4周分别给予）。216 这项 研究在英夫利昔单抗组出现7例死亡后提前停止，而强的松龙组死亡3例。英夫利昔单抗组的 7例死亡病例中4例是相关感染病因，而强的松龙组1例。这项试验的设计，特别是英夫利昔 单抗剂量的选择，使患者更易发生感染，因此受到了批评。217 依那西普的应用（3周内给药 6次）在48例中重度酒精性肝炎患者（MELD评分＞15）中得到了检测；不幸的是，治疗组1 月死亡率和安慰剂组无差异，而6月死亡率反而更高。218 虽然有很强理由保留抗TNF疗法在酒精性肝炎中的应用，但也有最小化TNF抑制的理论 基础，因为TNF在肝脏再生和凋亡中起作用。219 依据英夫利昔单抗和依那西普在临床研究 中的不良疗效，应该限制肠外TNF抑制剂在临床试验中的使用，具体治疗推荐有待于这些 试验结果。特定抗TNF疗法与激素或营养支持治疗比较方面，缺乏充足的临床数据。 4. 联合治疗 虽然假设每种疗法都有独立作用机制，但目前只有极少关于序贯治疗和联合治疗获益 比较的数据。一项研究中，29例严重酒精性肝炎患者（MDF≥32）在激素治疗无效（基于 强的松龙治疗1周后胆红素是否下降）后，给予己酮可可碱治疗。结果显示，与持续激素 治疗组（尽管无胆红素应答仍然持续使用激素）比较，己酮可可碱组的2月生存率无改善。220 几项较早期的研究检测了合成类固醇联合营养治疗的作用（基于2种干预方式作用机制 类似 的假设，例如纠正蛋白质热量营养不良）。221 一项初步研究评估了激素联合肠内营养 治疗 13例严重酒精性肝炎的作用，结果显示总体死亡率为15%，可能较预期有所改善。222 随 着新的治疗方法的出现，我们需要重新考虑药物治疗的风险效益比。有人建议对于疾病 严 重度较低患者可以采用毒性较低的疗法。223 然而这些新疗法的确切作用和它们的应用 阈 值仍然不确定。 5. 其它治疗 许多酒精性肝炎的其它疗法也已经被研究，但这些疗法的疗效不能令人信服，包括抗 氧化剂（维生素E，水飞蓟素，结合抗氧化剂）、抗纤维化（秋水仙碱）、抗甲状腺激素（PTU）、 肝再生启动子（胰岛素和胰高血糖素）、合成类固醇（氧甲氢龙和睾酮）、钙通道拮抗剂 （氨氯地平）、多不饱和卵磷脂、和许多辅助和替代医药（回顾见224）。除了直接作用于病理 生理异常的药物治疗外，一些研究检测了一些其它积极干预方法，例如分子吸附再循环系 统。225 虽然早期研究结果乐观，疗效好于预期，然而之后的病例系列较令人失望。226 有病 例 报道严重酒精性肝炎患者在激素治疗不能取得实质性改善情况下，给予白细胞清除疗 法并 取得疗效。227，228 这些报道是令人信服的，但是要做出推荐前必须等待对照临床试验 的结果。 1显示酒精性肝炎的治疗算法。 图 建议： 8. 所有酒精性肝炎患者应该完全戒酒（类别I，等级B）。 9. 所有酒精性肝炎或晚期ALD患者应该评估营养缺乏（蛋白质热量营养不良）、以及维生 素和微量元素的缺乏。严重患者应积极给予肠内营养治疗（类别I，等级B）。 10. 轻中度酒精性肝炎患者——定义为Maddrey评分＜32，不伴肝性脑病，住院一周血清 胆红素得到改善或MDF下降——应该被密切监控，但可能除了营养支持和戒酒不需要 以考虑接受己酮可可碱治疗（400mg 口服，一天 3次，治疗4周）（类别I，等级B）。 期管理 2ALD管理算法 . 营养治疗 药物治疗（类别III，等级A）。 11. 严重疾病患者（MDF≥32，伴或不伴肝性脑病）同时无激素禁忌症，应该考虑给予4周 疗程的强的松龙（40mg/天，持续28天，通常随后停药或2周内逐步撤药）（类别I，等级A）。 12. 严重疾病患者（例如MDF≥32）可 VII． ALD的长 图 1 D，与肝硬化主要并发症（感染，脑病，和腹水）发生 升高相关，提示预后不良。194 和1000千卡路里在酒精性肝硬化失代偿患者中 用也能够减少因感染超过1年的住院。231 /kg）和热量摄入（40千卡/kg）能够改善蛋白质热量营养不良234， 应该用于治疗这些患者。 蛋白质热量营养不良常见于AL 率 总共13项研究（7项随机和6项开放标签研究）检测了口服和肠内营养支持在酒精性肝 硬化患者中的疗效，治疗时间从3天到12月（回顾分析见229）。大多数这些研究受限于样本 量小和治疗时间短。在一项研究中，在35例严重营养不良或失代偿的酒精性肝硬化患者接受 肠道喂养3-4周后，相比标准饮食对照组，治疗组的生存率（P<0.065）、肝性脑病、肝试验 和Child-Pugh评分似乎均得到改善。 在长期研究中，饮食支链氨基酸（BCAA）的等氮量 补充与酪蛋白补充分别治疗慢性肝性脑病患者3-6月， 结果显示BCAA组较酪蛋白组改善 了脑病、氮平衡和血清胆红素。补充性蛋白质 197 230 应 多项研究表明营养治疗能够改善营养状态，并支持长期积极的肠内或口服营养治疗 酒精性肝硬化患者。232，233 虽然存在争议，但营养治疗可能预防肝硬化并发症。234，195 多点 喂养，强调早餐和夜宵，配合常规口服饮食，使患者饮食摄入高于正常而获益（蛋白质 1.2-1.5g/kg；能量35-40千卡/kg）。235，236 最后，在慢性肝病间歇性急性发作或加重期，给予 高于正常的蛋白摄入（1.5g 建议： 13. 酒精性肝硬化患者应该多餐，强调早餐和夜宵，以改善氮平衡（类别I，等级A）。 . 药物治疗2 许多其它药物在ALD患者中测试。这些药物包括丙基硫尿嘧啶，它被认为能够降低 酒精引起的高代谢状态。 一项Cochrane回顾，涉及PTU在ALD中的6项随机对照试验。 710例ALD患者接受PTU或安慰剂治疗，结果显示，相比安慰剂，PTU在总死亡率或肝脏 相关死亡率、肝病并发症、或肝组织学方面均不能显示任何益处。 补充 237，238 239 腺苷蛋氨酸（SAMe） 可能有益于ALD患者，腺苷蛋氨酸是谷胱甘肽前体，已经被广泛研究。一项临床试验证实， 与安慰剂比较，SAMe显著改善Childs A和B肝硬化患者的生存率。241 尽管有强大的理论 依 据和多项临床试验支持，240，242 一项基于9项随机对照临床试验、434例ALD不同阶段的 患 者的Cochrane回顾，并不能证明SAMe在ALD患者的总死亡率、肝脏相关死亡率、并发症或 移植等方面有任何显著益处。243 关死亡率、肝测试或组织学方面均无临床益处。另外， 秋水仙碱有增加副作用的风险。 0，251 尽管如此，在获得进一步疗效证据前，这 治疗尚不能作为ALD和AH的标准治疗。 . 补充和替代医学治疗选择 肝 秋水仙碱，具有抗炎和抗纤维化特性，在几个小型临床试验后它也被用于测试治疗 酒精性肝硬化，对治疗患者连续肝活检提示秋水仙碱能够改善纤维化。244，245 然而Cochrane 的一项系统回顾分析，共入选15项随机对照试验和1714例患者（包括酒精性肝纤维化、酒精 性肝炎和/或酒精性肝硬化、以及病毒引起或隐原性肝纤维化和/或肝硬化）246，结果显示， 秋水仙碱治疗组在总死亡率、肝相 新出现的数据提示，TNF-α在酒精性肝炎中有介导细胞凋亡的作用，靶向治疗这个 细胞因子能够抑制凋亡，从而取得疗效。247沙利度胺、米索前列醇、脂联素和益生菌在初期 研究中均显示有抗细胞因子特性。248，249，25 些 3 据几个高品质试验的结论，水飞蓟并没有对ALD患者的病程产生显著影 。254 各种替代的治疗方法已在ALD的治疗中被测试，水飞蓟素，是水飞蓟中的假定活性成 分，推论是据其抗氧化特性的基础保护ALD患者。六项已发表的使用水飞蓟素治疗ALD患 者的试验252都检测了它对肝功能检查正常化和改善肝脏组织学的影响。一项研究表明，相对 于安慰剂组水飞蓟素可能存在着生存获益。253然而，一项针对 13 项已发表的水飞蓟素在ALD 和其他肝脏疾病中的应用而进行的Cochrane系统评价和荟萃分析表明，所有这些研究的方法 学质量都很低。根 响 建议： 14. PTU及秋水仙碱不应该用于ALD的治疗; SAMe应仅用于临床试验（Ⅲ类，A级）。 任一种应用于急慢性酒精性肝病中的补充或替代15. 药品都没有表现出令人信服的优势，不 能在超过临床试验的范围应用（Ⅲ类，A级）。 III． 肝移植治疗ALD 是由于以下观念的限制：ALD是自诱导的，复发或不依从的可能性，以及器官短缺。179 制品的要求，259但与酒精有关的和无关的 移植患者的存活率一般来说是类似的。260 V 在西方ALD是第二种最常见的进行肝移植（LT）的慢性肝病适应症。255尽管如此，据估 计，多达 95％的与酒精有关肝病末期患者从来没有被正式地按照肝移植标准进行评估。256这 一次为期 6个月的戒酒期被推荐为最低标准。257 这段时间内允许解决药物依赖的问题； 近期有饮酒的患者如果出现明显临床改善，可能不再需要肝移植。一个固定戒酒期的要求并 不表明肝移植的候选人将来一定会饮酒。 258尽管一些数据表明，ALD患者在肝移植期间更虚 弱，可能要延长在重症监护病房的时间和增加血液 肝 少数患者无法随访或治疗不依从，ALD患者和非ALD患者的移植排斥率差不 。255,260 后。262可获得的活体肝移植和供者肝移植的扩展标准可能会加剧这个问题的争论。 ALD移植患者在移植后很有可能饮酒。260有人认为接受移植患者饮酒是不良后果是极 小的，因为通常这些患者饮酒量都很小而且饮酒频率也很低，但几乎没有可靠的数据来支持 这一论点。有称，肝移植后 3-5 年的再犯率在 11-49％之间（定义为肝移植后的任何饮 酒行为）。261,179但总的来说，只有一小部分接受肝移植的ALD患者恢复大量饮酒或酗酒。256 观察到只有 多 一个尚未解决的重要问题是肝移植对酒精性肝炎患者的作用，这些患者一般被排除在移 植指征以外。257一项对移植肝脏组织学的回顾性研究表明，酒精性肝炎不会恶化肝移植后的 预 建议： 合适的末期肝病继发酒精性肝硬化的患者在经过仔细的医疗和心理评估后，应与其它失 代偿性肝病患者一样， 16. 考虑肝移植。此外，这一评估应包括对长期禁酒的可能性的正式 评估（Ⅰ类，B级）。 表 格 1：建议的分级系统 类别 描述 Ⅰ类 有证据证明和/或普遍认为，给出的诊断评估、操作步骤或治疗是有益的、有 Ⅱ类 对诊断评估、操作步骤或治疗的有用 有效性，证据有矛盾和/或观点有分 Ⅱa 加权证据/观点支持有用性/有效性 Ⅱb 证据/观点较少地明确有用性/有效性 Ⅲ类 有证据证明和/或普遍认为， /治疗是无用的/无益的，有些情况下可能有害 证据级别 描述 A 级 数据来自多个随机临床试验或荟萃分析 B 级 数据来自于单个随机试验，或非随机研究 C 级 只有专家