氨基糖苷类抗生素

null第42章 氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides第42章 氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides山西医科大学药理学教研室 张轩萍aminoglycosidesaminoglycosides 链霉素 　streptomycin 妥布霉素 tobramycin 卡那霉素　kanamycin 大观霉素spectinomycin 新霉素 　　neomycin 庆大霉素　gentamicin 小诺霉素micronomicin 阿司米星 astromicin 西索米星 sisomicin天然来源nullaminoglycosidesaminoglycosides 链霉素 　streptomycin 妥布霉素 tobramycin 卡那霉素　kanamycin 大观霉素spectinomycin 新霉素 　　neomycin 庆大霉素　gentamicin 小诺霉素micronomicin 阿司米星 astromicin 西索米星 sisomicin天然来源aminoglycosidesaminoglycosides半合成品 阿米卡星 amikacin 地贝卡星 dibekacin 阿贝卡星 arbekacin 半合成品 奈替米星 netilmicin 依替米星 etilmicin 异帕米星 isepamicin Common Properties of Aminoglycosides 氨基糖苷类的共性Common Properties of Aminoglycosides 氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制 细菌耐药性 体内过程 临床应用 不良反应nullStructure of aminoglycosidesIIIIIIaminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对需氧G-杆菌作用强大 大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素 aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对G+、G-球菌有一定作用 少数对结核杆菌有抗菌作用 链霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点： 属静止期杀菌药 对需氧菌有效， 对厌氧菌无效（天然耐药）aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点： 有浓度依赖性 有初次接触效应（first exposure effect, FEE）aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial effects 氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点： 有明显的抗菌后效应（postantibacterial effect, PAE） 在碱性环境中抗菌作用增强 Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制 Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成 干扰细菌胞浆膜通透性 　nullaminoglycosidesTarget : 　　核糖体30Ｓ亚基细菌蛋白质合成rRNAnull肽链延伸阶段起始阶段终止阶段R转肽酶 移位酶null肽链延伸阶段起始阶段终止阶段Raminoglycosidesaminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成 起始阶段：抑制70S始动复合物形成 肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides 与核糖体30S亚基结合 干扰细菌蛋白合成的全过程aminoglycosides﹒NEW REPORTaminoglycosides﹒NEW REPORTBoris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):5677–5690nullnull细菌核糖体真核细胞核糖体aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性 　破坏细菌体屏障保护作用 nullaminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用 插入异常膜蛋白aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms 氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成全过程 干扰细菌胞浆膜的通透性 aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶 Adenylase,AD 腺苷化酶 Phosphorylase, P 磷酸化酶 nullaminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制： 钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药 同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药 膜对药物通透性降低 nullG- cell envelopeaminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制： 钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药 同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药 膜对药物通透性降低 靶位改变 aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178–184 aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性aminoglycosides﹒resistance 氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制： 产生钝化酶 降低膜对药物通透性 改变靶位 aminoglycosides·Summaryaminoglycosides·Summary抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。 抗菌特点：①属静止期杀菌药；②需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；③有浓度依赖性；④有FEE；⑤有PAE；⑥碱性环境中作用增强。 抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。 细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位null