胸膜间皮瘤的研究进展

·1044· 垦堂箜鎏!堂堡!旦筮!!鲞箜12塑些堕堕坚型也：墅!堂!!尘：!!：№：!! 大多数的宫颈癌与针对HPV．16的肿瘤蛋白的无效的宿主免 疫应答有关，人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)匹 配的异源干细胞移植可能能作为宫颈癌的免疫治疗的一种方 法，因为它包括了对肿瘤蛋白应答无效的宿主免疫细胞的清 除，及使得供者来源的肿瘤特异性T细胞能够转移至患者体 内发挥抗肿瘤免疫功能。因此，他们研究了快速培育人HPV 特异性的多克隆T细胞的方法，作为发展这样一种治疗的第 一步。 4结语 总之，在宫颈HPV感染者及宫颈癌患者中都发现了Thl 向Th2的漂移。清除病毒及对肿瘤的免疫预防、监视和杀伤 都主要靠CTL和Thl细胞介导的细胞免疫应答及其分泌的细 胞因子的作用。上述大多数研究已经证实，宫颈HPV感染后 Thl向Th2漂移，导致患者细胞免疫缺陷，而对肿瘤的免疫监 视作用降低，最终导致宫颈癌的发生。现在大量研究集中在 应用HPv(无论是其肿瘤蛋白，还是壳蛋白)来研究疫苗预防 和治疗宫颈癌，并且已经取得了初步的确切有效的效果，但以 上大多数疫苗研究还停留在体外细胞及动物实验阶段，临床 试验还较少，需要更多的研究来证实其有效性和安全性，为进 行临床试验、应用于临床提供依据。 参考文献： [1]KharkevitehDD，SeitoD，BalchGC，eta／．Characterizationofautolo． genstumorspecificThelper2cellsintumor-infiltratinglymphocytes fromapatientwithmetastaticmelanoma[J]．Cancer，1994，58(3)：317— 323． [2]邱法波，姜希宏，吴力群，等．原发性肝癌及癌旁组织中Thl／Th2 类细胞因子达模式[J]．中国现代普通外科进展，2003，6(2)： 97．99． [3]RisscanMC，SoumelisV，KedowakiN，eta／．ReciprocalcontrolofT helpercellanddendriticcelldifferentiation[J]．Science，1999，283 (5405)：1183．1186． [4] [5] [6] [7] SandmandM，Bruunsgam'dH，KempK，eta1．Isageingassociatedwith ashiftinthebalancebetweenTypelandType2cytokinesinhumans? 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范围，可表现为胸膜肿瘤样改变，呈大小不等、密度不均的分 叶状肿物，胸膜增厚出现在内侧，常常是不结节，有时伴 有胸腔中等量以上积液，当肿瘤生长超出胸廓时，cT可见肋 骨破坏和软组织块影。 2．3 B超检查 B超检查显示为胸膜壁层或脏层大小不等 分叶状肿块，瘤体回声不均，并有液性暗区。暗区内可见多个 回声较强的肿物，边界不清，形态不整。 2．4光镜及电镜检查 由于间皮的多潜能分化功能致使恶 性问皮瘤细胞形态多种多样，光镜下恶性间皮瘤组织学分型 尚不统一。世界卫生组织曾将弥漫性恶性间皮瘤(DMM)分为 上皮型、肉瘤型和混合型。Adams等瞪。提出，在弥漫性胸膜肿 瘤中，如发现肿瘤细胞产生胶原物质就可确定其为DMM。 电镜下胸膜间皮瘤细胞表面及瘤细胞内腔面有细长的微 绒毛，胞质内有丰富的张力微丝及糖原颗粒，有双层或断续的 基底膜，瘤细胞间有较多的桥粒为DMM的超微结构特征怕1， 并将微绒毛、中间丝和细胞质内新腔称为间皮瘤三联征。而 腺癌微绒毛粗而短，胞质内有分泌颗粒，细胞外腺腔形成为腺 癌特征。DMM和胸膜转移性腺癌之间桥粒平均长度有一定 差异，因此应用超微结构测量最大桥粒长度对DMM的诊断及 与胸膜转移性腺癌的鉴别诊断亦有一定价值。 2．5组织化学及免疫组织化学检查DMM分泌透明质酸， 可被奥辛蓝或胶质铁染色，预先用透明质酸酶处理后呈阴性 反应；而少部分腺癌亦可呈阳性反应，但用透明质酸酶处理后 仍阳性。肺腺癌分泌中性黏蛋白，PAS-D染色呈阳性；而DMM 因含大量糖原，PAS染色亦可阳性，但预先用淀粉酶处理后阴 性，故组织化学染色在DMM与肺腺癌鉴别诊断中有一定帮 ·1045· 助。但透明质酸为水溶性，在标本固定、染色过程中易丢失。 而50％以上肺腺癌不产生中性黏蛋白，故组织化学染色假阴 性率高，将逐渐被免疫组化取代。 免疫组织化学检查是DMM鉴别诊断中最常用的辅助诊 断方法，但目前尚没有哪一种抗体对间皮瘤或腺癌是完全特 异性的，大多数常用抗体仅对腺癌有反应。间皮瘤的诊断是 建立在阴性反应的基础上，常联合应用几种抗体来降低假阴 性率，而近年出现的间皮相关抗原，或特异性低、或敏感性差、 或仅适用于冰冻切片，故未能广泛应用。 2．6核仁组成区嗜银蛋白(AgNOR)检查近年来研究发现 DMM分泌的AgNOR的不同特征(数目、大小、分布)在良恶性 病变的鉴别诊断中具有一定价值，AgNOR可反映细胞核的增 殖活性。吴霞等"1研究发现，恶性间皮瘤AgNOR颗粒总平均 值、细胞核内含颗粒数、细胞核内AgNOR颗粒直径这三项指 标可作为鉴别恶性间皮瘤与反应性增生间皮的客观依据。但 良恶性间皮细胞平均AgNOR计数有重迭区，在一定程度上影 响诊断恶性胸膜问皮瘤的特异性及敏感性。最近使用图像分 析定量研究，使该方法具有快速、准确、客观的优点。可以作 为良恶性问皮细胞鉴别诊断的一种辅助诊断方法。 2．7胸水细胞学及细胞遗传学检查DMM常伴有胸腔积 液，因此胸水细胞学检查仍是最常用、最重要的检查方法。但 DMM胸水细胞学检查阳性率低，Renshaw【81综合文献报道在 7％。77％之间，而做出间皮瘤特异性诊断的敏感性在4％一 63％。因此，如临床怀疑DMM而胸水细胞学检查阴性，应作 其他有关检查，如胸部CT、经皮穿刺胸膜活检、胸腔镜检查、 开胸胸膜活检等。薛立福等旧1报道胸腔镜检查对胸膜间皮瘤 的诊断率达100％，可代替开胸胸膜活检。 细胞遗传学检查能够在克隆水平辨别恶性肿瘤细胞数量 上和(或)结构上异常，并发现间皮瘤细胞存在一致性染色体 畸形H“，其中大部分为特异染色体区域的丢失，最常见染色 体丢失区为1、3．9号染色体短臂和22号染色体长臂，其中9 号染色体着丝点的丢失最常见，其发生率为(73±3)％，丢失 部分恰好为MTSl基因所在部位，因而推测MTSl基因的丢失 与DMM的发生有关。Granados等u“对10例临床怀疑为DMM 的患者进行胸水细胞遗传学检查，发现在所有的病例中均存 在一种或几种染色体区域的部分丢失，丽6例非典型增生问 皮均未发现染色体畸形，并提出观察多种标记染色体和(或) 克隆性数值上的变化可以提高细胞遗传学诊断的准确率。因 此，细胞遗传学检查可以作为DMM细胞学检查的一种有用的 辅助诊断方法，在鉴别反应性闯皮细胞和恶性问皮瘤细胞方 面具有重要价值。 2．8胸水透明质酸测定 由于DMM分泌大量透明质酸，而 肺腺癌分泌中性黏蛋白，因此测定胸水中透明质酸含量有助 于DMM与肺腺癌的鉴别，但某些良性浆膜腔积液中透明质酸 浓度亦可升高。用电泳方法测定浆膜腔积液中透明质酸浓度 超过50mg／L时，82％是由间皮瘤引起的，用高效液相色谱法 测定的透明质酸值为75mg／L时，对间皮瘤的特异性达 100％h21。 3胸膜闻皮瘤的治疗 胸膜间皮瘤的治疗目前尚未有公认的治疗，其预后 很差。无论手术、放疗，还是光动力疗法、化疗，单独应用均不 万方数据 ·1046· 匿堂堡蕉!Q竖至!旦箜!!鲞箜!!塑M!堂型旦竺型!!!!塑!!望!Q堕!!堂：!!!堡!：!! 能提高患者生存期。有文献报道认为¨“，局限型胸膜问皮 瘤，无论良恶性及体积大小，均应行手术切除，术后预后良好。 而弥漫性胸膜间皮瘤，治疗上主张不一。有作者认为弥漫型 胸膜间皮瘤皆需要开胸探查决定是否手术切除，争取行完全 切除术，手术方式可行胸膜切除术或加受累组织整块切除术， 如肿瘤不能完全切除，亦应争取行肿瘤减量术，使残留肿瘤组 织越少越好，术后再辅助放疗或化疗¨“。也有研究认为，弥 漫型胸膜间皮瘤恶性程度高，病变广泛，手术病死率高，并发 症多，不宜手术治疗，推荐胸腔镜做胸膜固定术后联合化 疗㈦。 近年一些临床试验表明，胸腔内灌注IL-2对恶性胸膜间 皮瘤、恶性肿瘤胸腔积液有效，可能与IL-2激活天然杀伤细 胞(NK细胞)活性有关。最近美国芝加哥大学癌症研究中心 的一项随机Ⅲ期试验，采用pemetrexed(商品名Alimta)(SOOmrd m2)和顺铂(75mg／mz)治疗恶性胸膜间皮瘤，对照组为只用顺 铂。结果显示治疗组与对照组的平均生存期有明显差异，这 无疑是恶性胸膜间皮瘤治疗上的一大进展。 参考文献： [1]林华．胸膜间皮瘤的诊治[J]．中华肿瘤杂志，1982，4(2)：29-31． [2] 中华结核和呼吸杂志编辑委员会．胸膜间皮瘤310例综合分析 [J]．中华结核和呼吸杂志，1990，13(3)：216—218． [3]杨伯泉，陈加生，徐同珊，等．胸膜间皮瘤24例临床分析[J]．实 用肿瘤杂志，1995，10(2)：104．105． 雷茂禄．胸膜问皮瘤[J]．实用内科杂志，1991，11(4)：172-173． AdamsVI，UnnlKK．Di肌∞malignantme舳ehomaofpleura：diag- nosticcriteriabasedonanautopsystudylJJ．AmJClinPathol，1984， 82(1)：1．5．23． 于国，李维华．12例恶性间皮瘤的超微结构研究[J]．中华病理 学杂志，1984；16(3)：226．231． 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(河北省沧州医学高等专科学校，河北沧州061001) 中图分类号：R730．1；R735 文献标识码：A 文章编号：1006．2084(2006)17一1046—03 摘要：研究发现，基质金属蛋白酶(MMPs)参与调节许多细胞的增殖、分化和凋亡的生物学过 程。本文对MMPs在食管癌、胃癌、肝癌、直结肠癌等消化系统肿瘤研究中的应用简要综述。 关键词：基质金属蛋白酶；消化系统肿瘤 TheApplicationofMatrixMetulloproteinasesinthestudyofCancerinDigestiveSystermMUZhao- xin，HOUZhen-jiang．(CangZhouHighMedicalTraining&hoolinltebei，Cangzhou061001，China) Al懈traet：TheresearchesrevealedthatMMPstookpartinmanybiologicalprocedureinregulatingpmlifer— ation，differentiationandapoptosisofmanycells。Inthisreview，wesummarizedtheapplicationofmatrixmet- alloproteinasesinthestudyofcancerofdigestivesysterm，includingesophagealcarcinoma，gastriccancer，liver cancer，colorectalneoplasma． Keywords：Matrixmetalloproteirmses；Cancerofdigestivesysterm 基质金属蛋白酶类(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一 类具有zn2+依赖性的内源性蛋白水解酶，可降解多种细胞外 基质(ECM)。按作用底物不同主要分为五大类：间质胶原酶 (MMP-1、一8．-13)、明胶酶又称Ⅳ型胶原酶(MMP-2、．9)、基质溶 酶(MMP-3、．10、一11)、膜型基质金属蛋白酶(包括MMP-14、 ．15、．16、．17)和其他类(MMP_7、．12、-18、．19、-20、-21、-22)。 MMPs产生于正常组织细胞(包括结缔组织细胞、内皮细胞、胸 腺细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等)和肿瘤细胞，以前酶形式分 泌，于细胞外间隙激活后才能降解ECM。MMPs具有高度的 同源性，其一级结构中均含有两个高度保守区域，体内激活机 制为纤溶酶原的放大机制，其活性受金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMPs)的调节。二者在ECM代谢中的相互作用是肿瘤细胞 侵袭和转移的关键因素，研究MMPs在不同类型肿瘤中的表 达和分泌水平对肿瘤的防治具有重 要意义[1]。本文就MMPs在消化道 肿瘤研究中的应用概述如下。 1食管癌 研究结果表明，食管癌组织中 MMP-I、MMP-2、MMP-7、MMP-9、 MMP-10、MMP-13等均有表达，且 MMP-1不仅与食管癌的淋巴结转移 呈正相关，而且与预后呈负相关； MMP-13高表达的食管癌患者其预后差，且生存期短。 Yamashita等口’30用Northern印迹法检测48例食管鳞状细胞癌 和相应正常食管黏膜上皮中MMP-7mRNA的表达时发现，肿 瘤细胞MMP-7的含量显著高于正常食管上皮细胞；用North— em、Western印迹和免疫组化法对48例食管癌研究时发现，富 含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)和MMP-2在肿瘤组织中 表达，而在正常黏膜不表达；并且SPARC与MMP-2在肿瘤组 织中的表达与食管癌的发生呈正相关。Adachi等H1用免疫组 化法检测13例食管鳞癌组织中MMP-7的表达，其阳性率为 100％。Koyama等bo用原位明胶酶谱法检测30例食管鳞癌标 本中明胶酶的活性，发现MMP-9的活性与癌细胞侵袭血管有 关，MMP-2的活性与癌细胞侵袭淋巴管、血管及淋巴结转移有 关。Suzuki等怕1用明胶酶谱法、酶联免疫吸附试验及体外侵 Ⅲ吲 吲 m吲 吲 川 r三 脚 例 Ⅲ 吲 万方数据