14-1 治疗心血管疾病的药物

null第十四章 治疗心血管疾病的药物 第十四章 治疗心血管疾病的药物 第一节 抗高血压药 第一节 抗高血压药 一、概述 抗高血压药(antihypertensive agents)又称降压药，主要治疗原发性高血压和继发性高血压。高血压病是世界各国最常见的心血管疾病。动脉血压的升高可引起血管的病理性改变和左心室肥厚，导致严重的心、脑、肾并发症，是脑卒中，心力衰竭和冠心病的主要危险因素。1999 WHO/ISH高血压治疗指南中将18岁以上成人的血压按不同水平分类如表14―1. 表14-１血压水平的定义和分类（WHO/ISH） 表14-１血压水平的定义和分类（WHO/ISH） null 高血压作为一个综合征可分为原发性高血压及继发性高血压。根据血压水平和心、脑、肾等重要器官损害的程度，可分为轻、中、重度和一、二、三期高血压。原发性高血压约占95%，尚未发现其确切的发病原因，但其药物治疗在近几十年中进展显著。合理应用抗高血压药并配合非药物疗法，如限制钠摄入、减轻体重、控制饮酒、适当的体育活动，确能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发证。二、高血压病的致病因素与发病机理 二、高血压病的致病因素与发病机理 高血压病的致病因素与人群的遗传因素、膳食因素和肥胖有密切关系。父母均为正常血压者其子女患高血压的概率明显低于父母均有高血压者的概率。据流行病学调查，有不少地区是高钠、低钙、低钾、低动物蛋白膳食结构，这些地区人群高血压的患病率比较高。其它如高脂摄入，大量饮酒，吸烟等因素均和高血压的发病有一定关系。我国近年由于营养改善，因此多组人群中体重指数（BMI）上升，流行病学调查表明BMI与血压相关。 高血压病的发病机理未完全阐明，目前认为是在多种因素的影响下，致使血压的调节功能失调而产生。机体内有许多系统都参与血压的调节，其中重要的有中枢和交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管内皮松弛因子-收缩因子系统、血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统，上述致病因素都可能影响这些系统对血压的调控作用而使血压升高。 近年来由于遗传学和分子生物学技术的发展和应用，对原发性高血压的遗传机制及相关基因有了进一步的认识，大量的调查研究证明，遗传因素与高血压密切相关，高血压病具有明显的家族聚集倾向。最近相继有肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、磷脂酶C-δ等基因在高血压病因中可能的作用等研究报道。这些结果表明高血压病的研究已从生理、病理和生化水平进入了分子水平，也将为研究高血压的发病机制提供了理论基础和手段。并为高血压病的防治提供了新的观念和原则。 三、抗高血压药物的分类 三、抗高血压药物的分类 血压生理调节过程涉及多个环节，主要受交感神经系统、肾素-血管紧张素和血容量的调节。抗高血压药可作用于交感神经系统，降低交感神经对血管的调节作用，扩张血管而降低血压；抑制肾素释放或减少血管紧张素Ⅱ的形成而降低血压；直接抑制血管平滑肌的收缩，舒张血管而降低血压。为了便于临床应用，根据其药理作用和作用部位，可将抗高血压药分成以下几类： （一）作用中枢神经部位的抗高血压药，可乐定、甲基多巴。 （二）作用于神经节的抗高血压药，美加明、咪噻吩。 （三）作用于去甲肾上腺素能神经末梢的抗高血压药，利血平、胍乙啶。 （四）肾上腺素受体阻断药： 1.   α受体阻断药，哌唑嗪、特拉唑嗪。 2.   β受体阻断药，普萘洛尔、美托洛尔。 3.   α和β受体阻断剂，拉贝洛尔。 （五）作用于血管平滑肌的抗高血压药： 1.   直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠。 2.   钙通道阻滞药，硝苯地平、粉防己碱。 3.   钾通道开放药，二氮嗪、米诺地尔。 （六）利尿药，氢氯噻嗪、呋塞米。 （七）影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药： 1.   血管紧张素转换酶抑制药，卡托普利、伊那普利。 2.   血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，洛沙坦。四、抗高血压药 四、抗高血压药 （一）作用于中枢神经部位的抗高血压药 可乐定 clonidine (可乐宁，氯压定) 可乐宁为咪唑类衍化物。 【作用与作用机制】 舒张血管，降低外周血管阻力，血压下降，同时能使心肌收缩力减弱，心率减慢，每搏输出量降低，心输出量减少。还能减少肾血管阻力，但对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响。肾素分泌常减少， 久用可引起水、钠潴留。降压作用中等偏强。它还能抑制胃肠道的分泌和运动，可用于患溃疡病的高血压患者。 此外，可乐定对中枢神经系统有镇静作用，能减少自发性活动，并可显著延长巴比妥类的催眠时间。 动物实验证明，将微量的可乐定注入椎动脉或小脑延髓池均可引起血压下降，但将等量的可乐定静脉注射却并不引起血压下降，说明降压作用的部位在中枢。通过分层切除脑组织，提示可乐定作用于延髓并使支配心血管系统的外周交感神经活性降低，血压下降。最近已证明其导致血压降低的机制是激动延髓腹外侧嘴部（rostral Portion of the ventrolateral wedulla）的I1-咪唑啉受体（I1-imidazoline receptor），而使外周交感神经活性降低致血压下降，激动中枢α2受体引起镇静等副作用。 【临床药动学】 口服吸收快而完全，生物利用度为75%。口服0.5小时后显效，2～4小时血药浓度达峰值，作用持续时间约6～8小时。在体内分布均匀，易透过血脑屏障。血浆蛋白结合率约30%，半衰期为7.4～13小时。约50%在肝中代谢，以代谢物及原形经肾排出。Vd：2.1±0.4L/kg，CL：每分钟3.1±1.2ml/kg。 【适应证】 可用于中度及重度高血压，常于其他降压药无效时使用。静注用于高血压危象。 【不良反应与注意事项】 常见的有口干、嗜睡、眩晕、便秘等，停药后可自行消失。久用可引起水钠潴留，合用利尿药可避免。久用突然停药后可出现短时的交感神经功能亢进现象如心悸、头痛、出汗、血压骤升等。为了减少停药反应，长期应用可乐定应逐渐减量停药，产生停药反应时，再用可乐定或α受体阻断药酚妥拉明能取消。 【剂量与用法】 口服开始剂量每次0.075～0.15mg,每日3次,根据病情可适当逐渐增加剂量。肌内注射或静脉注射每次0.15～0.3mg，必要时6小时重复一次。 【相互作用】 三环类化合物如丙咪嗪及吩噻嗪类药物可在中枢通过竞争性拮抗作用，而取消可乐定的降压作用，不宜与可乐定合用。甲基多巴　methyldopa 甲基多巴是多巴α位上氢原子被甲基取代而成的化合物。 甲基多巴　methyldopa 甲基多巴是多巴α位上氢原子被甲基取代而成的化合物。 【作用与作用机制】 降压作用与可乐定相似，降压时伴心率减慢，长期给药，心输出量减少，外周血管阻力下降，其中肾血管阻力降低尤为显著，但肾血流量和肾小球滤过率并不减少。作用原理未确切明了,现认为甲基多巴在脑内经代谢转为α―甲基去甲肾上腺素，后者激动中枢突触后膜α2受体，从而产生降压作用。 【临床药动学】 口服吸收个体差异大（26%～74%），生物利用度为25%。口服给药后2～5小时显效，6～8小时作用达高峰，可维持24小时。血浆t1/2为2小时。 【适应证】 用于中度高血压病，肾功不良者更适宜。 null【不良反应与注意事项】 常见嗜睡、眩晕、头痛、失眠、口干、鼻塞及消化道症状。少数有过敏反应。长期大量应用，约10%～30%病人出现抗球蛋白阳性反应（Coomb，s试验），少数伴有溶血性贫血。此外少数患者可有血小板及粒细胞减少，肝功损害、甚至坏死，应立即停药。 【剂量与用法】 口服每次0.25g，每日3次。据病情每2日增或减1～2片，达到疗效后，用维持量。 【相互作用】　　甲基多巴可増强氟哌啶醇的抗精神失常作用。尚可拮抗左旋多巴的治疗作用。与三环类抗抑郁药合用其降压作用消失。与氟烷同用时应注意两者都有肝损害。 （二）作用于神经节的抗高血压药（略） （三）作用于去甲肾上腺素能神经末梢的抗高血压药 利血平serpine 利血平是从印度萝芙木提取的一种生物碱。该药降压作用弱，不良反应较多，近年来很少单用，一般与利尿药等组成复方，用于轻、中度高血压患者。 胍乙啶　guanethidine 胍乙啶为人工合成的胍类降压药。 【作用与作用机制】 能够扩张阻力血管和容量血管，降低外周血管阻力，静脉回心血量和心输出量均减少，导致血压下降。其降压作用强而持久。降压同时伴有心率减慢，又由于心输出量的减少，使外周血流减少，肾、脑及腹腔内脏等部位的血流量也减少，久用可引起水钠潴留，致降压作用减弱。 胍乙啶的降压机制目前认为是：其可被交感神经末梢囊泡摄取，替代递质去甲肾上腺素，并阻止正常递质的摄取与合成，使递质耗竭，血压持续下降。 【临床药动学】 胍乙啶口服吸收不规则，首过消除显著，个体差异大，生物利用度3%～5%，t 1/2 120～240小时。口服后显效慢，3～4天达最大降压作用，持续约1～2周。经肝代谢，以代谢物及原形经肾排出，部分经胆汁排出。 【适应证】 可用于治疗中、重度高血压患者。 【不良反应及注意事项】 主要不良反应为较严重的体位性低血压，可致眩晕、昏厥。此外还有恶心、呕吐、腹泻、鼻塞、阳痿等不良反应。伴有严重的动脉硬化及心、脑、肾供血不足的患者禁用，以免过度降压而造成这些器官的供血不足。 【剂量及用法】 开始剂量口服每次10mg，每日1～2次，以后每周递增每日10mg，血压控制后改用维持量约为每日20～60mg。 【相互作用】不宜与三环类抗抑郁药和氯丙嗪合用，因两者都可抑制去甲肾上腺素能神经末梢上的胺泵，抑制呱乙啶进入神经元，而不能发挥作用。也不可与单胺氧化酶抑制剂合用，否则会抑制递质降解，引起高血压危象。 （四）肾上腺素受体阻断药 哌唑嗪 prazosin　 哌唑嗪人工合成品，为喹唑琳类衍生物。 【作用与作用机制】 哌唑嗪对血管平滑肌突触后膜上的α1受体有高度选择性阻断作用，而不影响α2受体，可舒张小动脉及静脉血管，有中等偏强的降压作用。降压时心率并不加快，不影响肾功能，不提高肾素水平，能增加血中高密度脂蛋白（HDL）的浓度。 【临床药动学】 口服吸收好，首过效应显著，生物利用度为60%，给药2小时内血药浓度达峰值。t1/2为2～4小时，但作用可维持8小时。血浆蛋白结合率达97%，主要在肝中代谢并由胆汁排出，原形由尿排出，少于10%。Vd：0.6±0.13L/kg，CL：每分钟3.0±0.3ml/kg。 【适应证】 适用于轻、中、重度高血压及肾性高血压，并发肾功不良者也可应用。 【不良反应与注意事项】 主要不良反应为首次给药导致的“首剂现象”，在直立体位、饥饿、低盐时更易发生，表现为严重的体位性低血压、昏厥、衰弱、心悸等。可将首剂药量改为小剂量0.5mg，睡前服，可避免发生。一般反应较轻，有口干、鼻塞、嗜睡、头痛、乏力、便秘等。 【剂量与用法】 口服每次1mg，每日3次。 普萘洛尔　propranolol （安） 【作用与作用机制】普萘洛尔对β1与β2肾上腺素受体均有阻断作用，可使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，由于压力感受器反射使外周阻力增高，故用药初期血压降低不明显，用普萘洛尔数天后，收缩压及舒张压可下降15%～20%，血浆肾素活性也降低。 null 普萘洛尔降压作用机制尚未确切明了，一般认为是其β受体阻断作用所继发的，有多种作用方式: 1.   阻断心脏β1受体，心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血压下降。 2.   阻断肾脏β1受体，使肾邻球器分泌肾素减少，从而降低血压。null3.   阻断交感神经末梢突触前膜的β2受体，正反馈作用受到抑制，减少去甲肾上腺素的释放，外周交感神经活性降低，血压下降。 4.   作用中枢β受体，影响交感神经系统的控制。 5.   改变压力感受器的敏感性和增加前列环素的合成。null【临床药动学】 口服吸收完全，但首过效应强，故生物利用度低，F仅为26%，且个体差异大。口服后1～3小时达血浆峰浓度，蛋白结合率90%～95%，t 1/2为3.5～6小时。有效血药浓度50～100ng/ml，Vd：3.9±0.6L/kg，CL：每分钟1.2ml/kg。吸收后大量分布于中枢神经系统，肝中代谢，90%以上代谢物从肾排出，也可分泌于乳汁中。 【适应证】 对各型高血压均有效，伴有心输出量及肾素偏高者、合并冠心病、脑血管病或心律失常的患者疗效较好。 null【不良反应与注意事项】 治疗初期有眩晕、乏力、失眠、恶心、肌肉痛和诱发支气管哮喘等，长期应用可导致严重的心动过缓，抑制心肌收缩力致急性心衰，久用突停引起“反跳现象”，可引起严重的心律失常、心绞痛、心肌梗死、甚至猝死。故哮喘、房室传导阻滞、阻塞性肺疾患、末梢血管疾患、心功不全或糖尿病患者等不宜应用或慎用。久用不可突停。 【剂量与用法】 口服每次10～20mg，每日3～4次，以后每周可增加10～20mg。null美托洛尔　metoprolol 　（美多心安） 【作用及作用机制】 美托洛尔对肾上腺素β1受体有选择性的阻断作用，而无内在拟交感活性和膜稳定作用。 null【临床药动学】 脂溶性高，口服吸收率可达95%，但因首过效应强，故其生物利用度仅为40%，服药后1～2小时作用达高峰，连续给药时一次用药降压作用可维持24小时。t 1/23～6小时，Vd：4.2+0.7L/kg，CL：每分钟15+3ml∕kg。主要在肝中代谢，仅10%原形药从尿中排出。 【适应证】 用于轻、中度高血压，也可用于心绞痛。null【不良反应及注意事项】 较轻，可见消化不适、疲乏及抑郁等。 【剂量与用法】 口服每次100mg，每日2次。null拉贝洛尔　labetalol （柳胺苄心定） 【作用与作用机制】拉贝洛尔对β1和β2受体,突触后膜的α1受体均有阻断作用,对后者作用较弱。可使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，导致血压降低。null【临床药动学】 口服易吸收，3～4小时显效，可持续24小时，静脉注射5分钟显效。1小时作用达高峰。主要在肝中代谢，t 1/2为5小时，代谢物及原形由尿及胆汁排泄。 【适应证】适用于轻、中度高血压。 【不良反应与注意事项】 头痛、无力、阳痿、恶心，大剂量偶致体位性低血压。 【剂量与用法】 口服每次100mg、每日2次，维持剂量200～400mg，每日2次。null（五）作用于血管平滑肌的抗高血压药 1.直接舒张血管药 肼屈嗪　hydralazine 　（肼苯哒嗪） 【作用与作用机制】主要作用于小动脉，直接舒张小动脉平滑肌，降低外周血管阻力，从而使血压降低。对静脉血管的作用很弱，降低舒张压大于降低收缩压。降压同时反射性引起交感神经兴奋而 null使心率加快和心输出量增加，提高血浆肾素活性，醛固酮增加，水钠潴留，影响了肼屈嗪的降压作用。同时伴有冠状动脉、脑、肺、及肾血流量增加。 肼屈嗪的作用原理尚未完全阐明，实验发现它能抑制多种加压物质的反应性，可能与干扰Ca2+内流及影响内Ca2+释放有关。此外它还能激活鸟苷酸环化酶，使细胞内的cGMP水平增高；并能与铜离子络合而影响一些酶系统的活性。 null【临床药动学】口服吸收好，服药后1小时可达高峰血药浓度，其降压作用高峰与其一致。可维持6小时。主要在肝中代谢，代谢物为乙酰化、羟基化和结合反应的产物。乙酰化速度有快慢之别，慢乙酰化者，代谢缓慢，药后血中浓度较高，生物利用度为50%，其降压作用明显。t1/2为2～8小时，血浆蛋白结合率85%，主要分布在肾、肝等器官，脑中很少。75%代谢物及少量原形由尿排出，粪便中仅有少量代谢物。Vd：1.6±0.3L/kg，CL：每分钟56±13ml/kg。null【适应证】 治疗中、重度高血压，常与利尿药或β受体阻断药合用。 【不良反应与注意事项】 不良反应较多。常见的有心悸、头痛、恶心、呕吐、眩晕、乏力等。也可诱发心肌缺血，出现心绞痛。因此冠心病及心功不全者慎用。长期大量（每日200mg以上）可引起全身性红斑狼疮样综合征，发生率可达10%～20%。 【剂量与用法】 口服每次10～25mg，每日3次。 null硝普钠　sodium nitroprusside 　（亚硝基铁氰化钠） 【作用与作用机制】 硝普钠为一强效速效血管扩张药，对小动脉和静脉血管均有直接松弛作用，降低外周血管阻力，血压下降，减轻心脏的前后负荷，可改善心功能。对肾血流量与肾小球滤过率无影响，血浆肾素活性则增加。null硝普钠的作用机制，与硝酸酯类相似，硝普钠可促进血管内皮细胞和红细胞释放一氧化氮（NO），一氧化氮可使血小板及血管平滑肌的鸟苷酸环化酶激活，增加细胞内cGMP水平，导致血管平滑肌舒张。 【临床药动学】 本品口服不吸收需静脉给药。静脉注射后1～2分钟达最大效应，停药后5分钟内血压回升。t 1/2仅为数分钟，故需静脉滴注给药。在肝中代谢为硫氰酸盐，由肾脏排泄。null【适应证】 用于治疗高血压危象和顽固性心衰。 【不良反应与注意事项】 由于血管过度扩张可引起呕吐、出汗、头痛、心悸、烦躁等不适，停药后可消失。长期或过量给药，可致血中氰化物蓄积而致中毒。硝普钠遇光易破坏，滴注时应避光，且药液不能存放，应在临用时新鲜配制。肝功不全、甲状腺功能减退、肾功不全、严重贫血等患者禁用。 【剂量与用法】 治疗高血压危象一般按每分钟3μg/kg静脉滴注。null 2.钙通道阻滞药（calcium channel blockers） 硝苯地平　nifedipine （心痛定） 硝苯地平为二氢吡啶化合物。 【作用与作用机制】 能松弛动脉血管平滑肌，使外周阻力降低，血压下降，对高血压者有降压作用，正常血压者无降压作用，对静脉血管无明显影响。降压同时由于交感神经兴奋常伴有心率加快， null 心输出量增加，血浆肾素活性增高。硝苯地平对心肌有抑制作用，能降低心肌的耗氧量，对冠脉血管有较强的扩张作用。 硝苯地平能阻滞钙通道，阻止钙离子跨膜流入细胞内，使细胞内钙减少，导致血管平滑肌松弛。另有报道，在离体血管实验中硝苯地平能拮抗多种缩血管物质对血管的收缩作用。null【临床药动学】 口服吸收良好，30～60分钟显效，作用可持续3小时。舌下含服，5分钟显效，20分钟达最大作用。喷雾10分钟显效，1小时疗效显著。t 1/2为3～4小时，血浆蛋白结合率98%，在肝中代谢成无活性产物，主要从肾排泄。Vd：1.2±0.5L/kg，CL：每分钟10.3±5.2ml/kg。 【适应证】 用于治疗轻、中、重度高血压。与利尿药、β受体阻断药合用能增强降压效果。null【不良反应与注意事项】 常见有眩晕、头痛、心悸、低血压、脸部潮红、踝部水肿，有时可致心动过速。曾有报道，本品的短效制剂有可能加重心肌缺血，使用本品时间过长，剂量过大可提高心性猝死率。 【剂量与用法】 口服每次10mg，每日3次。急用时可舌下含服，喷雾，每次1.5～2mg（约喷3～4次）。null粉防己碱　tetrandrine （汉防己甲素） 粉防己碱是中药粉防己根中所含的生物减。 【作用与作用机制】 粉防己碱对正常及高血压动物均有显著的降压作用。实验证明粉防己碱可阻滞T及L型钙通道，致细胞内钙减少，血管平滑肌松弛。 【适应证】 口服治疗各期高血压，静脉注射用于重度高血压及高血压危象。 null【不良反应及注意事项】 本药无严重的不良反应，少数病人服药后有轻度恶心及上腹部不适。 【剂量与用法】 口服每次100mg，每日3次；静脉注射每次120～150mg，每日2次。null 3.钾通道开放药（potassium channel openers） 二氮嗪　diazoxide 　（氯甲苯噻嗪） 【作用与作用机制】 二氮嗪能松弛小动脉平滑肌，使血管扩张，外周阻力降低，血压下降，对静脉系统并无扩张作用。此外，能对抗多种缩血管物质的作用。降压时可引起反射性交感神经兴奋，心率加快，心输出量增加，血浆肾素活性升高，钠水潴留。null作用机制为激活血管平滑肌细胞的ATP敏感性钾通道（Ik（ATP）），K+通道开放，K+外流增加，细胞膜超极化，使细胞膜上电压依赖性钙通道失活，Ca2+内流减少，血管平滑肌松弛。 【临床药动学】 快速静脉注射（一次300mg，5～15秒注完）1分钟显效，2～5分钟降压作用明显，维持6～8小时。口服可吸收，2～5小时可达高峰血药浓度。生物利用度86%～96%，血浆蛋白结合null 率可达90%。t1/220～60小时，有效血药浓度35mg/L，Vd：0.21±0.02L/kg，CL：每分钟0.06±0.02ml/kg。肝中代谢，尿排泄。 【适应证】 用于高血压危象，急进型高血压或高血压脑病。 【不良反应与注意事项】 常见有心动过速、眩晕、头痛、恶心、发热等。长期应用可导致钠水潴留，高血糖证。少数患者有血小板和粒细胞减少。 【剂量与用法】 每次300mg快速静脉注射，溶液碱性极强，避免漏至血管外。 null米诺地尔minoxidil　 （长压定） 米诺地尔为氧化嘧啶衍生物。 【作用与作用机制】 作用强，直接作用于血管平滑肌，使小动脉舒张，外周阻力降低，对容量血管无明显的作用。在降压的同时可使交感神经兴奋，使心肌收缩力增强，心率加快，心输出量增加3～4倍，这不仅是降压所引起的反射作用，也是由于对心脏的正性频率作用。除心null脏血流量显著增加外，肾、骨骼肌、胃肠道的血流也略增加。血浆肾素与醛固酮水平升高致水钠潴留。 米诺地尔的作用机制同二氮嗪。 【临床药动学】 口服吸收良好，达血药峰浓度时间1小时，生物利用度大于90%。但最大降压作用出现较慢，因米诺地尔本身无活性，需经肝脏代谢后生成活性代谢产物硫酸米诺地尔才具有活性作用。最大降压作用在给药后2～3小时出现，一次给药作用可维持24～72小时。吸收 null后可分布于全身各组织(脑和眼除外).大部分在肝中代谢，t1/2　4小时，其代谢物经肾排出。 【适应证】 主要用于严重的原发性或肾性高血压患者，及其它降压药无效时，常与利尿药及β受体阻断剂合用。 【不良反应与注意事项】 常见水钠潴留，心动过速，久用可致多毛症。 【剂量与用法】 口服2.5mg/次，2次/日，逐渐增至5～10mg/次，2次/日。null（六）主要影响血容量的抗高血压药 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide　 （双氢克尿塞） 氢氯噻嗪是利尿降压药物中常用的一种。null【作用与作用机制】 氢氯噻嗪可舒张血管，降低外周阻力而使血压下降。其降压作用温和、持久、久用无耐受性。氢氯噻嗪对正常人血压无影响，对重度高血压患者降压效果不理想。此外氢氯噻嗪还可使血浆肾素活性增高，血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平增高，降压作用有所降低，合用β受体阻断药可克服。null氢氯噻确切的降低动脉压的机制尚未清楚，一般认为： 1.  用药初期降压的主要机理是排钠利尿所致的钠水负平衡，使血浆容量和细胞外液减少，因而使心输出量减少，血压下降。 2.  用药数周后，心输出量和血容量恢复正常，血压仍持久降低，是由于体内钠缺乏，小动脉壁细胞内钠减少，经Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+减少，导致血管平滑肌对去甲肾上腺素等缩血管物质的反应性降低。 3.  诱导动脉壁产生激肽、前列腺素等扩血管物质。null【临床药动学】 口服吸收良好，t1/2约为3～4小时。口服后1～2小时显效，4～6小时达高峰血药浓度，作用持续时间可达24小时以上。吸收后主要分布在肾脏最多，其次是肝脏，主要以原形从尿排出，也能通过胎盘，分泌到乳汁中。 【适应证】 单用可治疗轻度高血压。与其它降压药合用，可治疗中度及重度高血压。null【不良反应及注意事项】 一般不良反应有疲倦、乏力、眩晕、头痛等，长期应用可引起低血钾、高血糖，尿酸及血脂升高。 【剂量与用法】 口服每次12.5～25mg，每日2次。见效后减量至维持量。null呋塞米　furosemide　 （速尿、呋喃苯氨酸） 【作用与作用机制】 呋塞米属袢利尿剂，其降压作用及机制与氢氯噻嗪相同。 【临床药动学】 口服吸收快，生物利用度约60%，血浆蛋白结合率可达95%以上。口服60分钟达高峰血药浓度，可维持作用6～8小时。静脉注射，2～5分钟显效，30分钟达高峰，维持4～6小时。大部分以原形从肾排泄，约1/3由胆汁排出，t1/2为1小时左右，肾功障碍时可延长至10小时。null【适应证】 用于高血压伴有肺水肿或肾功衰竭的患者及高血压急症。 【不良反应与注意事项】 主要为水电解质紊乱和耳毒性。 【剂量与用法】 口服每次20mg，每日1～3次，从小量开始，间歇给药，即服药1～3日，可停药2～4日，可避免发生电解质紊乱。注射给药，每次20mg，每日或隔日一次，肌内注射或稀释后缓慢静脉注射。null（七）影响血管紧张素Ⅱ形成和作用的抗高血压药 1.血管紧张素Ⅰ转换酶抑制药 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）对心血管功能有着重要的调节功能。应用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEⅠ）使血浆中血管紧张素Ⅱ的水平降低，是治疗高血压的重大进展。卡托普利（captopril）于1977年首先用于临床治疗高血压。近几年来又 null合成了一系列高效、长效且不良反应少的化合物用于临床。如依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）、贝那普利（benazepril）、赖诺普利（lisinopril）等。它们能有效地使血压降低，并对心功不全及缺血性心脏病也有良好的作用。null（巯甲丙脯酸） 【作用与作用机制】 卡托普利对原发性及肾性高血压患者都有降压作用。其降压作用是由于外周血管扩张，外周阻力降低导致的。同时血管扩张，后负荷降低，心输出量稍有增加。肾血管扩张，肾血管阻力下降，肾血流量增加。醛固酮水平降低，钠水排出增加，血容量减少，静脉回心血量减少。此外还能使静脉扩张，静脉床容量增加，使回心血容量进一步减少，前负荷明显降低，有改 null善心功能作用。另外卡托普利可防止和逆转高血压病人血管壁的增厚和心肌细胞的增生肥大，对心脏具有保护作用。 卡托普利取消了血管紧张素Ⅱ对交感神经传递的易化作用，故降压时不伴有反射性的心率加快。并且由于血管紧张素Ⅱ减少，抑制了肾小球旁细胞的负反馈机制，导致血浆肾素活性与血管紧张素Ⅰ升高，使冠脉和脑供血增加。null 卡托普利具有显效快、作用强、疗效高、维持时间久、不增加心率，不产生体位性低血压，可保护心脏，改善心功，增加肾血流，无水钠潴留的作用特点。 卡托普利的作用机制： 1.作用于肾素―血管紧张素系统，与血管紧张素转换酶结合，进而抑制其功能，使血管紧张素Ⅱ的生成减少，导致动脉、静脉舒张，外周阻力下降，血压降低。null1.减少缓激肽的水解，增高血中缓激肽水平。缓激肽是血管内皮L―精氨酸―NO途径的激活剂。它作用于血管内皮，使血管内皮超极化因子（EDHF）及NO释放增加，扩张血管。另外缓激肽还可促进细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），使前列腺素合成增加，血管扩张，血压下降。见图（14～1）null【临床药动学】 口服易吸收，生物利用度为75%。因胃肠道食物可使生物利用度减至30%～40%，故宜饭前1小时服用。口服15分钟显效，1～1.5小时达最大降压作用，可维持作用4～6小时。t1/2　2小时，　血浆蛋白结合率30%。Vd：0.70±0.09L/kg，有效血药浓度50ng/ml，CL：每分钟12.7±3.0ml∕kg，大部分经尿排出，肾病患者排泄较慢。null【适应证】 用于治疗原发性及肾性高血压，轻、中度高血压效果较好，重度高血压常与β受体阻断药或利尿药合用。还可用于急性心衰及顽固性慢性心衰。 【不良反应及注意事项】 不良反应发生率较低，常见有： 1.咳嗽为刺激性干咳，约5%～20%病人在服药1周至6个月内出现，多见于女性，停药咳嗽可消失。此反应与用药剂量无关，可能与激肽及前列腺素等物质在肺血管床内蓄积有关。null2.低血压，约2%出现，一般多出现于开始剂量过大时，故应从小量开始。 3.久用可致锌缺乏，可引起脱发、皮疹、味觉、嗅觉障碍等，可补充锌克服。 　　4.高血钾，可出现于伴有肾功障碍或补钾，服用保钾利尿药及β肾上腺素受体阻断药的患者。 4.影响胎儿的生长发育,故孕妇禁用。 5.其它，有肾功受损，血管神经性水肿，偶见白细胞减少，肝损伤。null【剂量与用法】 口服开始剂量每次12.5～25mg，渐增至每次50mg，每日2～3次。 依那普利　enalapril　 （恩纳普利、苯丁酯脯酸、MK421） 【作用与作用机制】 依那普利在体内抑制血管紧张素转换酶的作用强于卡托普利，是其8.5倍。降压作用强而持久，降压时外周血管阻力降低，可使心输出量轻度增加，但不增加心率。肾血管阻力降低，所以肾血流量及肾小球滤过率均可增加。其降压机制同卡托普利。null【临床药动学】 口服吸收快，食物不影响其吸收，生物利用度60%，在肝内经酯酶水解脱去乙基而生成具有药理活性的依那普利拉（enalaprilate MK422）才能发挥强大的抑制血管紧张素转换酶的作用。血中MK422在给药后4小时达高峰血药浓度。血浆t1/2为11小时。本品及代谢物主要从肾排出。肾损害及老年人排泄较慢，易蓄积，故应减量应用。 null【适应证】 同卡托普利 【不良反应及注意事项】 仅少数患者有皮疹，味觉缺失，蛋白尿，咳嗽及白细胞减少等不良反应。 【剂量与用法】 口服，开始每次2.5～5mg，每日1次，渐增至最大剂量每日20～40mg，分1～2次服用。null（洛汀新　lotensin） 贝那普利是新一代的血管紧张转换酶抑制剂。 【作用与作用机制】 本品经肝酯酶水解为活性的贝那普利拉而产生降压作用。体外实验证明其作用强于卡托普利和依那普利。降压机制同卡托普利。null【临床药动学】 口服可吸收37%，食物不影响其吸收量但可使其吸收延迟。贝那普利在给药后1～2小时达高峰血药浓度。t1/2为10～11小时，服后约1小时显效，2～4小时作用达高峰，可持续24小时，用药一周后可获最大降压效果。 【适应证】 用于各期高血压。合用利尿药，β受体阻断药和钙拮抗药可增强其降压作用。 null【不良反应与注意事项】 较少，可具有胃肠不适、皮疹、咳嗽、低血压、头晕等症状。 【剂量与用法】 口服每次10mg，每日1次，可渐增至每日20mg，最大推荐剂量为每日40mg，分1～2次服用。null 2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药 血管紧张素Ⅱ受体有两种亚型即AT1和AT2。其中AT1受体主要分布在心肌和血管平滑肌上，也存在于脑、肾及分泌醛固酮的肾上腺球状带细胞上，对心血管系统功能的稳定有调节作用。血管紧张素Ⅱ受体阻断药可与 AT1受体结合，产生阻断作用，使血管平滑肌松弛，血管扩张，并能增加肾脏对钠和水的排泄，使血容量减少，导致血压下降。null 2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药 血管紧张素Ⅱ受体有两种亚型即AT1和AT2。其中AT1受体主要分布在心肌和血管平滑肌上，也存在于脑、肾及分泌醛固酮的肾上腺球状带细胞上，对心血管系统功能的稳定有调节作用。血管紧张素Ⅱ受体阻断药可与 AT1受体结合，产生阻断作用，使血管平滑肌松弛，血管扩张，并能增加肾脏对钠和水的排泄，使血容量减少，导致血压下降。null【临床药动学】 口服吸收快，生物利用度可达33%，给药1小时可达高峰血药浓度，作用维持24小时。t1/2为2小时。洛沙坦口服剂量的14%在体内代谢后转变成EXP-3174，此代谢物具有活性，并且作用比洛沙坦强10～40倍，t1/2长为6～9小时。 【适应证】 用于治疗高血压和心功不全null【不良反应与注意事项】 有胃肠不适、头痛、头晕等症状。血浆肾素水平高的病人可引起低血压。高血钾症可见于伴有肾疾患或应用保钾药物的病人。左心室收缩功能不全及进行性肾损害的病人不适于应用本品。 【剂量与用法】 口服，每次50mg，每日1次。null五、抗高血压药的选药原则 （一）根据病情程度选择用药 轻度高血压病人，一般可选用非药物疗法，包括体育锻炼，控制体重及饮食、戒烟、减酒量等。3个月后如血压未能得到控制，可用抗高血压药物治疗。首选作用温和、不良反应少的药物，如利尿药氢氯噻嗪，β受体阻断药普萘洛尔，钙拮抗药硝苯地平，血管紧张素转化酶抑制药卡托普利等一种药物。null中度高血压病人，单用一种药物治疗多不满意，可采用二种药物联合应用。如利尿药加β受体阻断药或可乐定、甲基多巴、哌唑嗪、卡托普利、硝苯地平等。若仍无效，则考虑三联用药如：利尿药加β受体阻断药加扩血管药；或利尿药加血管紧张素转换酶抑制剂加钙拮抗剂；或利尿药加钙拮抗药加咪唑啉受体激动药；或利尿药加β受体阻断药加米诺地尔均可产生较满意的疗效。null 重度高血压病人在上述三联用药疗效不理想时，可改用或加用降压作用较强的胍乙啶、米诺地尔或神经节阻断药美加明。 高血压危象及脑病时，可选用显效快的药物，如静脉注射呋塞米、二氮嗪、粉防己碱，或静脉滴注硝普钠、咪噻吩或舌下含服硝苯地平。但应注意在短期内不能降压太多，以免造成重要器官灌流不足。null （二）根据并发症选择药物 高血压合并心衰，应选用氢氯噻嗪、硝苯地平、硝普钠、卡托普利、哌唑嗪等，不宜选用普萘洛尔和胍乙啶。 高血压合并冠心病、心绞痛患者，可选用β受体阻滞剂或钙拮抗剂。肼屈嗪能使心率加快，心输出量增加，耗氧增加，应禁用。null高血压合并肾功不全患者，应选用对肾功无影响的药物如甲基多巴、卡托普利、硝苯地平、可乐定或呋塞米，禁用噻嗪类和胍乙啶。 高血压合并窦性心动过速，无支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，年龄在50岁以下，可选用β受体阻断药。 高血压合并消化性溃疡，不宜选用利血平，宜选用可乐定；合并糖尿病或痛风的病人不宜选用氢氯噻嗪；合并精神抑郁者禁用利血平或甲基多巴。null （二）按药物的作用特点选择联合用药。 联合用药的目的是为了提高疗效，减少不良反应。在临床上多选择作用机制和部位不同的药物联合应用，否则不仅难提高疗效，且可能加重不良反应。抗高血压的扩血管药单独应用时，常反射性增加交感神经活性，使心率加快，血浆肾素水平升高，降压作用降低，故多合用利尿药和β受体阻断药，疗效提高，副作用减轻。null（二）剂量个体化。 应根据病人的年龄、性别、种族及患有疾病的程度和所用的药物治疗不同等，选择用药，使治疗个体化。不同的病人或同一病人在不同病程期内，药物的用量有所不同，如可乐定、普萘洛尔、肼屈嗪、胍乙啶的用量个体差异较大，所以应本着最佳疗效，最少不良反应的原则，选择剂量。 （杨宝峰 乔国芬）