3 抗高血压药

nullnull抗高血压药 antihypertensive agentsnull 2004年我国颁布的《中国高血压防治指南》明确规定，高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变。 null病因：遗传、环境（饮食、精神应激）等 发病机制：肾性水钠潴留 交感NS活性亢进 RAAS激活 原发性高血压和继发性高血压。null诊断 《指南》中 正常血压界定为＜120/80mmHg， 正常高值界定为120～139/80～90mmHg， 血压≥140/90mmHg定义为高血压。 其中分 1 级高血压（140～159/90～99mmHg）， 2 级高血压（160～179/100～109mmHg）， 3 级高血压（≥180/110mmHg）, 单纯收缩期高血压（收缩压≥140 , 舒张压 <90mmHg）。 null凡能降低血压而用于高血压治疗的药物 ——抗高血压药 应用降压药意义 降低血压缓解症状，降低高血压并发症，延长寿命，提高生活质量。 null合理应用抗高血压药控制血压推迟动脉粥样硬化的形成和发展减少脑、心、肾等并发症降低死亡率,延长寿命 若控制体重、低盐饮食、限制饮酒、适当的运动等，会取得更好的效果。 抗高血压药 抗高血压药 外周血管阻力 BP维持依赖于 心输出量 血容量 降低外周阻力 抗高血压药 减少心输出量主要因素抗高血压药的分类抗高血压药的分类1.交感神经抑制药 1)中枢性抗高血压药 可乐定等 2)神经节阻断药 3)去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利血平、胍乙啶 null 4)肾上腺素受体阻断药： β受体阻断药 普萘洛尔等 α受体阻断药 哌唑嗪等 α和β受体阻断药 拉贝洛尔 2.血管舒张药 直接舒张血管药：肼屈嗪，硝普钠 钙通道阻断药：硝苯地平等 钾通道开放药： 米诺地尔 null 3.肾素血管紧张素系统抑制药 1) ACEI 卡托普利等 2) AT1 受体阻断药 氯沙坦、纈沙坦等 3)肾素抑制药：阿利吉仑 4.利尿药 氢氯噻嗪、吲达帕胺等 null交感神经的调控交感神经阻滞药①③④脑 ②心脏null 1. 中枢性抗高血压药中枢神经系统抑制性神经元：α2受体，兴奋 →外周交感神经活性↓兴奋性神经元：β受体，兴奋 →外周交感神经活性↑可乐定 clonidine可乐定 clonidine [药理作用及作用机制] 1）扩小A，心收缩力↓，心输出量↓， 肾小球血流量和肾小球滤过率不变； 2）抑制胃酸分泌和胃肠蠕动； 3）对中枢神经系统有镇静作用。 null 降压机制：激动中枢的 2、I1咪唑啉受 体→中枢抑制神经元兴奋→外周交感活性↓。 ①选择性激动延脑孤束核次一级神经元突 触后膜的α2受体； ②激动延脑腹外侧核吻侧段的I1咪唑啉受 体（I1-imidazoline receptor）； ③激动中脑阿片受体。与其降压和治疗阿 片类药物的戒断症状有关。 null[应用] 适于中度高血压，尤高血压兼溃疡病者； 肾性高血压或伴有肾功不良的高血压患者； 吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。 [不良反应] 久用引起水钠潴留； 镇静、嗜睡、便秘、腮腺痛； 突然停药可出现交感神经功能亢进症状,BP↑。莫索尼定（moxomidine） 莫索尼定（moxomidine） 第二代中枢性降压药。 选择性激动 RVLM 的 I1-咪唑啉受体，使外周交感活性↓而降压。 激动 I1-咪唑啉受体＞α2受体，故在降压时无心率减慢和中枢镇静现。能逆转心肌肥厚，用于轻、中度高血压。 2. 神经节阻断药 美加明（mecamylamin） 咪吩（trimethaphan） 只偶尔用于高血压急症、恶性高血压、 高血压脑病、急性心衰和高血压危象的 治疗。 2. 神经节阻断药 美加明（mecamylamin） 咪吩（trimethaphan） 只偶尔用于高血压急症、恶性高血压、 高血压脑病、急性心衰和高血压危象的 治疗。 3. 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 3. 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利血平（reserpine） 〔作用、应用〕较弱。特点：显效缓慢， 作用温和、持久，停药后仍持效3～4周 。 尚有中枢抑制作用。 基本不单用，为复方 成分之一。 降压机制：利血平与神经末梢囊泡膜上 的胺泵结合，使囊泡功能丧失，最终导致囊 泡内递质耗竭，使交感神经传导受阻。null 4.肾上腺素受体阻断药： β受体阻断药 降压机制： ①阻断心脏β受体→减少心输出量； ②阻断肾小球旁器β1受体→抑制肾素分泌； ③阻断突触前膜的β2受体→抑制其正反馈 作用，NA释放↓； ④阻断中枢β受体→外周交感活性↓ null 普萘洛尔（propranolol） 非选择性β受体阻断药。 血药浓度个体差异大。 适用于心输出量大、肾素活性高的，及伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症的高BP。α1 受体阻断药 α1 受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 〔作用及机制〕 ◆ 选择性阻断血管平滑肌突触后膜α1受体， ◆ 阻断突触前膜α2受体的作用弱，故降压 时心率加快不明显， ◆ 不增高血浆肾素活性，不影响肾血流量 和肾小球滤过率； null ◆ 长期应用能改善脂质代谢； ◆ 松弛膀胱及尿道平滑肌，可减轻前列 腺增生患者排尿困难的症状。 〔应用〕 轻中度高血压。适于有前列腺肥大的老年高血压患者。〔不良反应〕 ◆ 常有鼻塞、口干、嗜睡、头痛、腹泻等。 ◆ 部分患者出现“首剂效应”。 特拉唑嗪（terazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 药理作用与哌唑嗪相似。 可单用或与其他降压药合用，单用尚适用于良性前列腺肥大者。 不良反应 有头昏、头痛、心悸、无力、鼻塞、恶心、 肢端 浮肿等，“首剂效应”较少见。 严重肾功能不全、孕妇、哺乳期妇女禁用。null拉贝洛尔（labrtalol） 卡维地洛（carvedilol）阻断α和β受体血管舒张药血管舒张药一、直接舒张血管药 直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力； 激活交感神经，心输出量↑、心率↑、心肌耗氧↑，冠心病易引发心绞痛； 反射性增加醛固酮分泌→水钠潴留； 可增加高血压患者的心肌肥厚程度。 合用利尿药及β受体阻断药加以纠正肼屈嗪 hydralazine肼屈嗪 hydralazine适于中、高度高血压，很少单用 不良反应：严重时为心肌缺血、心衰， 长期用有水钠潴留，高剂量可引起全身性 红斑狼疮样综合征及类风湿性关节炎 硝普钠 （soudium nitoprusside）硝普钠 （soudium nitoprusside）亚硝基铁氰化钠，水溶液遇光不稳定，故需临用前新鲜配置，避光。扩张小A、V，减轻心脏前后负荷，有利心衰恢复。用于高血压危象，急慢性心功不全。 长期用可致氰化物中毒，甲状腺功能↓。 作用机制：作用于血管内皮细胞，释放NO→激活血管平滑肌细胞鸟甘酸环化酶→ cGMP↑ →血管平滑肌舒张。 二、钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药作用特点： 阻滞Ca2+通道→[Ca2+]i↓→小A松弛→外周阻力↓→ Bp↓。 1. 扩张冠状动脉，增加心脏血流量。亲脂性较高的尼莫地平和氟桂嗪类可改善脑循环，痉挛血管的扩张作用尤其明显； null2. 肾血管阻力↓；能明显增加肾血流，肾小球滤过率↑；排钠利尿作用，一般不引起水钠潴留，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利； 3.抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流； null 4. 长期应用可逆转或改善高血压所致的左 心室肌肥厚和血管肥厚，改进心脏功能，增 加血管顺应性。 5. 对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样 硬化作用，故有利于高血压患者的预后。 null适用于 ： 老年高血压；单纯收缩期高血压；合并外周血管病的；妊娠高血压null硝苯地平（nifedipine） 适用于治疗轻、中度高血压，合并有心 绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高血脂及 恶性高血压。 不良反应主要由扩张血管引起，常见有眩晕、头痛、反射性心率加快、面部潮红、踝部水肿、皮疹等。 主张用长效制剂（缓释片或控释片） null第二代：尼群地平、拉西地平、尼莫地平 第三代：氨氯地平 优点： ① 对血管平滑肌的选择性更强。 ② 突出作用于某些部位的血管，对冠状动脉 的选择性更高，尼莫地平主要选择地舒张脑血管。 ③ 长效制剂氨氯地平，显效缓慢，可避免快 速降压所引起的交感神经活性增强的不良反应。 ④ 抗动脉粥样硬化的作用更强。 三、钾通道开放药 （potassium channel openers， K+ channel openers，KCO） 一类新型的血管扩张药 吡那地尔（pinacidil） 米诺地尔（minoxidil） 三、钾通道开放药 （potassium channel openers， K+ channel openers，KCO） nullnull 认为促进血管平滑肌细胞膜 ATP敏感性 K+ 通道开放，K+外流↑→细胞膜超极化→电 压依赖性钙通道难以激活，细胞外Ca2+ 内流 ↓；同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞 内Ca2+ 外流，使细胞膜内侧面储池中膜结合 的Ca2+ 增加，最终使细胞内Ca2+ 浓度降低， 致使血管平滑肌松弛，血压降低。 null 血管扩张选择冠状动脉、胃肠道血管和脑血管主要用于轻、中度高血压， 与利尿药、β受体阻断药合用可提高疗效，减轻水肿和心率加快副作用。四、肾素-血管紧张素系统抑制药四、肾素-血管紧张素系统抑制药 ACEI 巯基类：卡托普利 羧基类：依那普利 磷酰基类：福辛普利 AT1阻断药：氯沙坦，缬沙坦 干预RAAS是治疗高血压的重点之一nullnull ACE的活性部位有两个结合点，其中含Zn2+的是必须位点，现有的ACEⅠ与Zn2+结合的基团有： 巯基的（-SH）如卡托普利； 羧基的（-COOH）如依那普利； 磷酸基(POO-)如福辛普利 与Zn2+的亲和力及与“附加结合点”结合的数目决定药物作用强度和作用时间。血管紧张素 I 转化酶抑制药 （angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）null[药理作用及其机制] 抑制AngⅡ的生成及作用： AngⅡ↓，取消其收缩血管、促醛固酮释放、增加血容量、升高血压和促心肌肥大增生的作用 null ACEI 抑 制ACE激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体血管舒张 一氧化氮 前列腺素 增敏胰岛素 ↓血浆纤维蛋白原无活性肽Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 抑制激肽释放酶 – 保存缓激肽活性null缓激肽降解↓：激活NO合酶→产生NO激活PLA2→PGI2→舒张血管，降低血压、抗血小板聚集与心肌细胞增生重构作用。缓激肽可激活激肽B2 受体null血管紧张素原　　　　　　　　　　舒张血管，Bp↓ ↓肾素 ACEI ↑ 血管紧张素I (-) 缓激肽 ↓ ACE ↓ 血管紧张素II 降解产物 RAS系统激肽系统糜酶AT受体作用机制null3.器官保护作用： 逆转高血压、心衰、AS与高血脂引起的EC损伤。 4.对代谢的影响 增加对胰岛素的敏感性null[临床应用] 适用于各期高血压： 合用利尿药更有效； 治疗伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压患者首选 2.治疗 CHF 和 AMI： 改善预后，降低病死率null[不良反应] 1.首剂低血压 2.咳嗽 6%~12%（西方）支气管痉挛可能是缓激肽和或前列腺素、P物质肺内蓄积。 3.高血钾 醛固酮减少，排钾减少。 4.低血糖 卡托普利增加对胰岛素的敏感性。 5.肾功能损伤 在双侧肾血管病患者，舒张出球小动脉，降低灌注。null6.妊娠与哺乳 胎儿畸形，发育不良甚至致死，孕妇禁用。 7.血管神经性水肿 缓激肽或其代谢产物。 8.含-SH 味觉障碍、皮疹和中性粒细胞↓（仅见于肾功能障碍的患者）null禁用于双侧肾动脉狭窄的患者血管紧张素Ⅱ受体（AT1-R)拮抗药（ARB）血管紧张素Ⅱ受体（AT1-R)拮抗药（ARB）null ACEI抑制缓激肽无活性肽null血管紧张素Ⅱ受体阻断药（ARB）与ACEI比较 优点：1.阻断AngⅡ的作用更完全 2.ARB 不抑制ACE，不产生缓激肽等引起的咳嗽。 不足：缺乏缓激肽的有利作用 心血管保护； 增敏胰岛素 降低血浆纤维蛋白原的作用 AT1受体拮抗药AT1受体拮抗药氯沙坦 losartan 缬沙坦 valsartan 伊白沙坦null强效的选择性AT1受体可逆性阻断药。 〔药理作用〕 1.降压 对AT1受体的选择性大于AT2受体1000倍。阻断AngⅡ的效应。增加肾血流和肾小球滤过率，表现出更好的肾脏保护作用。 2.长期用药能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚 3.促进尿酸排泄氯沙坦 losartan null〔应用〕 1.治疗高血压 伴有糖尿病的高血压、伴有肾脏损伤的高血压。 2. CHF和AMI 〔不良反应〕较少，禁用于妊娠、哺乳及肾动脉狭窄患者。 利尿药利尿药 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide，双氢克尿塞 [药理作用] 温和持久。可单独应用治疗轻度高血压， 常与其它降压药合用治疗中、重度高血压， 并且可以克服一些降压药引起的水钠潴留的 不良反应。 null降压的基本机制是排钠利尿。null[作用机制] 体内钠离子↓是降压的主要原因 ① 血管壁细胞内钠离子↓，故钠-钙交换机制↓，细胞内钙↓，平滑肌松弛 ② 细胞内钙↓，血管壁平滑肌对收缩血管物质：去甲肾等反应性↓ ③ 降低细胞外液null [应用] 单独应用治轻型高血压，与其他降压药合用治疗中、高度高血压。 基础降压药，与其他降压药合用增加降压效果null吲达帕胺 indapamide 具有利尿和钙拮抗作用，因利尿作用很弱，不作为利尿药应用，但其降压作用强、持续时间长。 钙拮抗作用，降压。 不引起血脂改变，可用于伴有高血脂患者nullnull高血压药物治疗的新概念高血压药物治疗的新概念有效和终生 保护靶器官 平稳 个体化 联合 A B/C D