失眠药介绍

近年来，失眠等睡眠问已成为世界各国普遍存在的严重公共健康问题。世界卫生组织曾在14个国家进行调查，约27%的人有睡眠问题。中国中华医学会精神病学会在上海、北京、广州、南京、杭州、山东等地进行了一次有1万多人参加的睡眠问题调查。被调查者中，因易醒、醒得过早、睡眠时间不足、睡眠质量不好等而存在睡眠问题的达42.5%。     随着我国进入老龄化社会失眠人群将持续扩大，市场需求继续增加；另一方面随着社 会经济的发展，人们越来越重视药品的质量，倾向于使用治疗效果好不良反应少的药 物，因此国内企业开发新型催眠药物将有较好市场前景。     国外医药咨询公司预测到2013年全球失眠药物市场规模将超过56亿美元，近年国外大 型制药公司纷纷开发新型催眠药，必然会带动整个失眠药物市场的扩大。当然国外新 型催眠药物的开发也会刺激国内催眠药市场的增长，现国内制药企业已经能在第一时 间抢仿国外新药，随着国外催眠新药的上市，国内也会有相同的产品进入市场，国内 催眠药市场又将处在一个变化时期。    国内催眠药品种    1、巴比妥类    目前，我国临床应用的催眠药物有第一代的巴比妥类和第二代的苯二氮卓类药物。巴 比妥类药物在上世纪60－70年代应用普遍，后因其副作用较大而且久取可产生依赖性 ，便渐渐淡出市场。现在我国市场上仅有司可巴比妥等仍在应用，但用药金额及用药 频度都很小。较老的一些安眠药如导眠能（格鲁米特）、安眠酮（甲喹酮）、眠尔通 （甲丙氨酯）等药目前在我国也很少使用。    2、苯二氮卓类    第二代的苯二氮卓类药物应用至今已有30余年历史。这类药物近年来发展最快 ，使用最广，现在常用药物已达30余种。主要有：地西泮（安定），硝西泮（硝基安 定）、氟西泮（氟安定）、氯硝西泮（氯硝安定）、劳拉西泮（氯羟安定）、艾司西 泮（舒乐安定）、三唑仑（海乐神）、依替唑仑、阿普唑仑（佳静安定）、咪达唑仑 （速眠安）等等。现在苯二苯氮卓类药物在我国是应用最广泛的一类镇静催眠药，在 以后一段时间内还将是应用最多的催眠药物。    3、佐匹克隆（zopiclone）    佐匹克隆本品为环吡咯酮类催眠药，由法国罗纳普郎克公司研制，1987年在丹 麦上市。1990年进入我国临床，现国内已有多家药厂生产。有6个原料药，6个制剂批 号（片剂、胶囊）。现在国内市场份额已有所下降。    本品活化GABAA受体，从而增强GABA抑制作用，与苯二氮卓类药物结合于受体同 一识别部位，结合后即产生不同受体效应，表明两药结合于同一部位的不同位点，并 与 GABAA受体复合物结合方式不同而产生不同的构象变化。    4、 唑吡坦（Zolpidem） （思诺思）    本品由法国圣德拉堡公司研制，为新一代咪唑吡啶类催眠药，1988年上市，先后 在美、英、德、瑞士、西班牙等国广泛使用。我国1995年进口该产品应用于临床。现 国内已有多家药厂生产。据上海市医院用药系统提供的资料表明，2001－200 3年 本品连续销售金额占镇静催眠药的 35％左右。在未来几年唑吡坦的市场分额将有可 能继续增加。    唑吡坦是一种咪唑吡啶衍生物，在结构、药效和药代动力学方面均与苯二氮卓类 不同。目前，在欧洲和美国等地已得到广泛使用。从20世纪90年代以来，美国以唑吡 坦作为该国主要的镇静催眠药，已有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。唑吡坦的主要 作用是镇静催眠作用，抗痉挛和肌肉松弛作用较弱。本药对苯二氮卓类受体亚型亲和 力的选择性高于苯二氮卓类，主要作用于小脑和大脑皮质中的BZ1型受体。口服吸收 快。口服后0.3～3h血药浓度达峰值，清除半衰期平均2.4h(0.7～3.5h），作用可维 持6h，并且在体内无蓄积，故残余效应轻。对肝脏和肾脏疾病患者应调整药物剂量。 老年人由于药物的半衰期延长，故开始使用药物剂量应比较小。    5、扎来普隆（Zaleplon）    扎来普隆是一种短效催眠药为惠氏药厂（Wyeth-Ayerst）开发，美国FDA已于1999年8 月批准该药上市。本品具有镇静催眠、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用。该药可选择 性作用于大脑边缘系统的BZ1受体，产生中枢抑制作用，促进松果腺分泌褪黑素来发 挥镇静催眠作用。对BZ2受体的亲和力较弱，因此它对记忆和情绪的影响也相对较弱 。扎来普隆口服吸收迅速，1小时左右达到峰浓度，半衰期为0.9～1.1h，其3种主要 代谢物均没有药理活性。本品的耐受性亦与唑吡坦相似，优于苯二氮卓类药物。    国内企业03年获得上市批准，现已共有30个批准文号，剂型有片剂胶囊。扎来普隆临 床效果优于唑吡坦及佐匹克隆，在未来国内市场上是一个很有发展前景的药物。    6、其它    国内其它用于催眠的产品有中成药类，保健品类，如安神补脑液、褪黑素。此外抗抑 郁药，抗精神病药也有镇静催眠作用，通常是作为失眠的辅助用药。    国外开发（上市）新品种    1、鲁尼斯塔(Lunesta)    鲁尼斯塔(lunesta/eszopiclone）是由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二 氮卓类镇静安眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体。鲁尼斯塔是佐匹克隆的单一异构 体形式。单一异构体药物的开发是目前国外新药研发的热点，一般认为，多数药物在 体内只有其中某一构型发挥与父药相应的生理作用，另一对应的的构型不具备生理活 性甚至在体内产生与预期疗效无关的不良反应，单独开发其活性异构体形式不但可以 增强活性，减少药物使用剂量，而且还能减少不良反应的产生。 Sepracor公司2004年12月宣布，FDA批准其eszopiclone（Lunesta）1、2和3mg片剂用 于治疗失眠症的新药申请（NDA）。本品曾用商品名为Estorra。本品用于改善起始睡 眠和（或）维持睡眠质量时，18～64岁成人患者的推荐剂量为2或3mg，65岁及以上患 者的推荐剂量为2mg。对于主诉为入睡困难的年长患者，应采用1mg本品来帮助入睡。    参加临床试验的人服用该药长达六个月之久，并未发现失效而且安全性也较好。 Lunesta缓慢释放，能长时间起效增加睡眠质量，是长效低量的新弄催眠药物。据估 计，2009年Lunesta的销售额有望达到9.5亿美元。    2、ROZEREM(ramelteon)    ROZEREM由武田制药北美分公司开发，05年7月FDA已经批准ROZEREM的8毫克片剂。有 预测称2009年ROZEREM的销售额将达到4亿美元，甚至更多。    ROZEREM是第一种也是唯一一种不会导致患者滥用药和产生药物依赖性的处方类安眠 药，因此它未被美国药品管制局（DEA）列为控制类药品。除ROZEREM外，其他的处方 类安眠药都被DEA列为表IV中的控制类产品。此外，ROZEREM也是35年来第一种具有新 型药理作用的处方类安眠药，患者将能在9月份用上此药。    目前常用安眠药的作用机理一般都是大范围抑制人体脑部神经活动。而 RO ZEREM 具有独特的药理，即选择性地作用于人体下丘脑视交叉上核（SCN）中的两个受体。 SCN就是为人们所知的“生物钟”，它调节人体24小时的周期性生物节律，其中就包 括入眠-清醒这一周期。因此使用该药后不会出现过量、停药反应、药物依赖性和第 二天的残留作用。    3、Indiplon    Indiplon由Neurocrine公司和辉瑞公司联合开发，是一个非苯二氮类化合物 ,作用于 GABA-A受体上的一个特定靶点。 临床试验结果表明短时和长期服用Indiplon胶囊或 片剂，能持续一贯的使失眠患者快速入睡，增加夜晚睡眠时间，减少夜间惊醒全面提 高睡眠质量，次日不会有药物残余作用。 如果审评顺利Indiplon有望在06年上市，有预测称2009年起销售额有望达到10.5亿美 元。    4 加波沙朵（gaboxadol）    默克公司与丹麦的H. Lundbeck公司正在联合进行Gaboxadol的3期临床试验，其在已 经进行的试验中表现良好，有望在08年上市，该品种也被广为看好。    有26例原发性失眠症患者参与该项临床研究，结果显示与安慰剂相比加波沙朵使觉醒 时间缩短15%～16%，使整体睡眠时间增加3%，睡眠潜伏时间缩短21%，慢波睡眠时间 增加21%。对于睡眠过程中的易唤醒度与唤醒次数，加波沙朵组与安慰剂组并无显著 差异。 本品耐受性良好，部分患者伴有轻中度腹部疼痛、嗜睡、头昏或头痛等症状 。    国内市场未来变化    1、非苯二氮卓类药物市场份额将逐渐增大    由失眠本身的特点决定，很大一部分失眠患者需要长期用药，随着患者自身健康 意识的增加，患者希望用安全性有效性更好的药物；另外人们生活经济水平提高，价 格因素影响用药选择的比例越来越小，新型的苯二氮卓类药物必将应用的更加广泛。 但由于现有患者已形成长期的用药习惯，这种市场的变化要经过很长一段时间，苯二 氮卓类药物市场份额短期不会有太大变化。    2、新品种需耐心培养    这一时期在世界范围内形成了一股催眠药开发热潮，短期内就有数种药物已上市或即将上市，国内企业有机会抢仿。现国内已有企业递交了右旋佐匹克隆（即 Lunesta）片剂的上市申请。    可见国内制药企业目前紧盯世界最新开发进展，力求在第一时间成功上市，抢占国内市场先机，这对树立品牌进行长期营销非常重要。失眠药物患者用药周期长，市场品种更替较为缓慢，一个新品种短期内想要取得较好的市场成绩较为困难；而且这一时期唑吡坦市场销售依然良好，扎来普隆刚刚上市。后续新品种（包括扎来普隆生产厂家）需要耐心培养市场树立品牌，做好长久战的准备，形成自己品牌后将会有长期稳定高额回报。