药物性肝病

null药物性肝病 药物性肝病 陈华定义 定义 药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease,由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病null近年来 ，随着药物种类的不断增加，药物性肝病的发生率日趋上升 因黄疸而住院病人中2%一5%时由药物性肝病所致1 病因、发病机理、病理 1 病因、发病机理、病理 目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 引起肝损的药物分类 引起肝损的药物分类 抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3% 抗结核药类 抗结核药类 抗结核药物中，除链霉素外，大部分抗结核药都容易引起肝损害（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺），特别是抗结核药的联合应用可以引起肝细胞坏死 利福平与异烟肼合用，有35%的病例出现肝功能障碍。单独服用异烟肼治疗结核病者，15-20%可出现血清谷丙转氨酶升高，1%可发生肝坏死。 引起肝损害的中药：引起肝损害的中药：雷公藤，昆明山海棠，千里光，苍耳子，艾叶，蓖麻子，一叶秋，油桐子，黑面叶，相思子，望江南子，野百合，鱼藤，合欢皮，番泻叶，芫花，土荆芥，苦缄子，苦缄皮，贯众，钩吻，及己，黄药子，藤黄，大风子，常山，薄荷，棉花子，喜树，马桑叶，冬青叶，地榆，萱草根，丁香，天花粉，臭草，石蒜，土田七，苏铁，槲寄生，肉豆蔻，三十六荡，美商路，阿片 解热镇痛剂类 解热镇痛剂类 水杨酸盐类，醋酸酮，消炎痛等。 以扑热息痛较常见 酒精可诱发扑热息痛造成的肝损害。 抗生素类： 抗生素类： 氨苄青霉素、头孢氨苄、氨灭菌、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素 、四环素、氯霉素、磺胺类、氟喹诺酮类以及呋喃妥因、呋喃唑酮等其他类抗菌药 以大环内脂类和磺胺临床上最为多见。 抗真菌药抗真菌药酮康唑 二性霉素B 激素类药 激素类药 口服避孕药 雌激素 雄激素神经系统疾病治疗药： 神经系统疾病治疗药： 以氯丙嗪、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌丁苯、丙米嗪,氟烷、苯妥因钠较常见。 消化系统疾病治疗药 消化系统疾病治疗药 临床上多现为轻度的胆汁淤积。 西米替丁和雷尼替丁在用药四周内可出现轻度黄疸。 麻醉药 麻醉药 氟烷可造成急性肝炎，表现为血清转氨酶升高，偶可出现严重肝病。 氯仿、三氯乙酰也可致肝损害。 内分泌用药内分泌用药他巴唑、达那唑、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、优降糖、甲糖宁。其他药物 其他药物 抗心绞痛药物胺碘酮、马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积症或酒精中毒样肝病 维生素A中毒可致肝窦周纤维化甚至肝硬化 抗肿瘤药等均可造成肝功能异常，如氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎 发病机制发病机制1.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。null2.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。 病理表现病理表现 药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。 可预测的肝损伤: 可预测的肝损伤: 指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。 其特点是:①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关;②可复制动物模型;③发病率高。又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。 不可预测的肝损伤不可预测的肝损伤一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机制有关。 其特点①肝损害与用药量、疗程无关;②不能复制动物模型;③发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。 临床表现临床表现 临床上可分为急性肝炎型，肝内胆汁郁积型、慢性肝炎型，急性脂肪肝型和混合型。 急性肝炎型急性肝炎型临床较为常见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现，严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病肝内胆汁淤积型 肝内胆汁淤积型 以胆汁淤积为主的药肝，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高、ALP明显升高，结合胆红素明显升高。慢性肝炎型 慢性肝炎型 慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现. 引起的常见药物有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素制剂等。 脂肪肝型脂肪肝型主要表现为肝细胞内充满甘油三脂，或脂肪小滴分散在整个细胞浆中。 以四环素和丙戊酸最常见。 其他类型其他类型肝血管病变 1、肝紫斑病 2、肝静脉血栓形成 3、肝小静脉闭塞症(VOD) 肉芽肿性肝炎 药物引起的肝肿瘤药物性肝病的预防原则 药物性肝病的预防原则 1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应； 2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药； 3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕； 4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物 ；null　5.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；BIL超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。 诊断 诊断 ①用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。 ②可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 ③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。 ④淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性。null⑤甲、乙、丙、丁、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。 ⑥再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。 ⑦具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。 凡具备上述1和5项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。 治疗 治疗 立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。 如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。 null促进体内药物的清除 ①清除胃肠残留的药物 ②促进药物在体内的排泄 支持疗法：支持疗法：1.卧床休息 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡 -充足热卡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生和修复 -成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外， 日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给 3.补充多种维生素 -VitC;VitK;VitE;VitB12 “解毒”疗法“解毒”疗法1.葡萄糖醛酸内酯：许多毒物和药物与之结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。 2.谷胱甘肽：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可捕捉体内自由基，保护细胞膜。 3.水飞蓟素：益肝灵。竞争结合毒物的受体，阻止诸如四氯化碳、乙醇等进入细胞。 相关药物：相关药物：1.阿拓莫兰：属还原型谷胱甘肽类,600mg/支,1200mg/日 2.泰特(TAD)：属还原型谷胱甘肽类,600mg/支,1200mg/日 3.凯西莱：又称“硫普罗宁”，为N-甘氨酸，促进重金属从胆汁、尿和粪便中排出。有片剂(100mg,tid)和针剂(100-200mg,qd) 4.利加隆：水飞蓟素类。140mg,tid 5.肝泰乐：葡萄糖醛酸内酯类 6.甘利欣：甘草提取物。对多种肝毒剂有解毒作用。50mg/片，50mg,tid“降酶”疗法“降酶”疗法 1.联苯双酯：近期作用肯定，远期疗效较差。 2.甘草甜素：慢性肝损害降酶作用稳定。针剂名为强力新。具有醛固酮作用，可致水钠潴留。 20ml/支，40-80ml,qd 3.其他：云芝肝泰、垂盆草、肝乐。 “利胆”疗法 “利胆”疗法 1.苯巴比妥：肝微粒体酶诱导剂；促进γ球蛋白和胆红素结合，增加转运；增加肝细胞膜钠-钾ATP酶活性。 2.门冬氨酸钾镁：降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞再生。 3.消胆胺：阴离子交换树脂，亲和胆盐。 4.UDCA：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性 相关药物：相关药物：1.优思弗(Ursofalk)：进口UDCA。250mg/片。治疗PBC剂量为15mg/kg体重/日 2.思美泰(Transmetil)：腺苷蛋氨酸。作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体参与体内多种重要的化学反应。主治肝内瘀胆。500mg/支，500-1000mg，qd,静点或肌注 3.鲁米那：苯巴比妥类。30mg/片，120mg-180mg/日 4.潘南金：门冬氨酸钾镁类。 5.茵栀黄：片剂和针剂 “护膜”疗法：“护膜”疗法： 1.易善复：又称“易善力”或“肝得健”。属必需磷脂类且内含多种维生素，有胶囊和针剂。主要是稳定肝细胞膜并促进肝细胞再生和修复。600mg,tid→300mg,tid 2.凯西莱：促进肝细胞再生和修复。 “特殊”疗法：“特殊”疗法：1.N-乙酰半胱氨酸：治疗扑热息痛引起的肝损害。可增加肝细胞内谷胱甘肽储存。宜早应用。如强力宁。 2.辅酶Q10：消灭自由基；非特异性免疫增强剂。 3.肌苷：体内转变为ATP，参与能量代谢和蛋白质合成；能增强多种酶活性，促进肝细胞恢复。 4.能量合剂：ATP、辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖中组成。 5.复方氨基酸制剂 6.异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注 糖皮质激素 糖皮质激素 1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。 2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。 3.激素试用的DILD：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病 预后 预后 如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于1－3个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10％左右。 慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疽迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。 小结小结在药物代谢过程中，药物本身或其代谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损害。 任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，应考虑DILD可能，并及时停用可疑肝损药物。 停药后多数病例能自然恢复。 各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌情选用2-3种即可，但疗效难以肯定。 激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用null