肿瘤疫苗治疗肿瘤的前景

肿瘤疫苗治疗肿瘤的前景 张 　丽①　孙 　原①　吕 　鹏②　吕 　申② 摘要 :肿瘤疫苗的发展已经历了一个多世纪 ,20 世纪 50 年代 ,人们开始了自体肿瘤疫苗的研究. 使肿瘤疫苗 (主动性免疫治 疗)成为继手术、放疗、化疗之后的肿瘤治疗. 肿瘤疫苗作为主动特异性免疫治疗 ,在临床中起到越来越重要的作用 ,人 们开始尝试利用多种方法制备肿瘤疫苗并利用其促进机体免疫应答 ,从整体细胞 ,分子水平调控机体对肿瘤的免疫. 目前 肿瘤疫苗的研制已取得很大进展 ,给人类战胜肿瘤提供很大希望。 关键词 :肿瘤疫苗 ,主动免疫 ,肿瘤抗原 ,免疫应答 中图分类号 :R730. 51 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :1002 - 0772 (2007) 06 - 0062 - 02 Promise of Tumor Vaccine in the Treatment of Neoplasm　ZHA N G L i , S UN Yuan , L V Peng , et al . Dalian Medical U niversity , Dalian 116027 , China Abstract :More than one century has been past since the start of tumor vaccine research. From the 1950s , autologous tumor vac2 cine was developed. This autonomous immune strategy then became an adjuvant therapeutic approach of surgery , radiotherapy and chemotherapy , and was widely used in clinical practice. Many attempts have been paid to generate tumor vaccines so as to enhance the immune response in systemic , cellular and molecular levels. The recent advance in cancer vaccines may provide new promise in cancer campaign. Key Words :tumor vaccine , active immunotherapy , tumor antigens , immune response 　　恶性肿瘤是一类严重威胁人民生命和健康的疾病。据不完 全统计 ,我国每年死于肿瘤的患者近百万人 ,全世界每年有约 700 万人被肿瘤夺去了生命。因此 ,肿瘤的预防和治疗已成为全 球性的医药卫生工作的重要任务 ,各国都投入了大量的人力和 物力[1 ] 。 人类对肿瘤的治疗研究一直在不懈的努力。手术、化疗和 放疗仍然遏制不了肿瘤的发展。肿瘤疫苗对肿瘤的研究和治疗 有望发挥作用 ,它与肿瘤的其他治疗方法结合可以获得良好效 果 ,尤其是针对手术后的肿瘤病人体内肿瘤的残余有较好的治 疗效果。所以针对当前肿瘤患者的治疗方法 ,做为一名临床医 生应当掌握更多的肿瘤治疗理论 ,更好地为肿瘤患者的治疗方 法进行全面考虑。肿瘤疫苗的研究历史告诉我们 ,肿瘤疫苗对 肿瘤患者的治疗是一种好方法 ,应当成为手术后首选的治疗手 段。本文对肿瘤疫苗的研究进展情况做了简要的描述 ,同时对 肿瘤疫苗对肿瘤预防和治疗科学的合理性进行了阐述。 1 　肿瘤疫苗的概念、特点 1. 1 　概念 提到疫苗 ,人们很自然想到的是用于传染病预防的各种疫 苗 ,如破伤风疫苗、牛痘苗、流感疫苗、肝炎疫苗等 ,与预防传染 病的疫苗不同的是肿瘤疫苗是在患者发病后使用的 ,因而又称 治疗性疫苗。肿瘤疫苗的概念和原理确是源于传染病免疫 , Vacca一词源于拉丁 ,意为 caw ,即疫苗一词源于最早的牛痘 苗[2 ] 。在一百多年以前 ,人们把对传染病有效的免疫预防试图 移植到肿瘤治疗中来 ,并初步奠定了肿瘤免疫原性的概念 ,但真 正的将肿瘤疫苗作为一种治疗形式还是近十几年来研究进展的 ①大连医科大学病原学实验室 　辽宁大连 　116027 ②大连医科大学附属二院实验中心 　辽宁大连 　116023 结果。疫苗的本质是将某一抗原组份作用于生物体 ,从而激发 该机体对该抗原或抗原载体的免疫保护 ,这种抗原形式或抗原 的载体形式即是疫苗。肿瘤疫苗正是根据这一免疫原理将自身 肿瘤细胞经物理因素的处理 ,改变或消除其致瘤性 ,保留其抗原 性。常常与佐剂联合应用 ,增强其抗原性。这样制备的疫苗称 为肿瘤细胞疫苗。 1. 2 　特点 (1)肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物 ,但 其存在免疫原性弱、有致瘤性等缺点 ,降低、消除肿瘤细胞致瘤 性、尽量保存其抗原性是研究的重点 ; (2) 肿瘤疫苗通过激发特 异性免疫功能来攻击肿瘤细胞 ,克服肿瘤产物所引起的免疫抑 制状态 ,增强肿瘤相关抗原 ( TAA) 的免疫原性 ,提高自身免疫力 来消灭肿瘤 ; (3)此疗法只能清除少量的、播散的肿瘤细胞 ,故要 强调肿瘤早期诊断 ,早期应用肿瘤疫苗 ,对晚期实体瘤疗效有 限。 2 　肿瘤疫苗的分类和治疗 第一类为含肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物的肿瘤疫苗 ,称肿 瘤细胞疫苗。这类肿瘤疫苗抗原含量比较全面 ,应用比较早 ,技 术成熟 ,卫生部生物技术领导小组已经批复中国癌症基金会 ,在 全国范围内进行临床观察 ,取得良好的治疗效果。中国生物技 术协会科技部和德国癌症治疗中心开展合作进行深入研究 ,开 展了“新城鸡瘟病毒修饰自体肿瘤细胞疫苗的主动特异性免疫 疗法”,迄今已完成结肠癌、直肠癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、 肝癌、恶性黑色素瘤等实体瘤的临床研究近千例 ,结果明 :应 用这种肿瘤疫苗能明显增强患者机体的抗肿瘤免疫功能 ,大幅 度提高患者生存率 ,延长生存期。肿瘤之所以不能被机体免疫 系统识别 ,主要是由于肿瘤的免疫原性很弱。因此 ,应用免疫佐 剂来增强肿瘤的免疫原性。此类疫苗是在自体或同种异体肿瘤 医学与哲学 (临床决策论坛版) 2007 年 6 月第 28 卷第 6 期总第 335 期 62　　　 Medicine and Philo sophy(Clinical Decision Making Forum Edition) ,J un 2007 ,Vol. 28 ,No. 6 ,Total No. 335 细胞或肿瘤细胞的裂解物中加入佐剂 (如弗氏完全佐剂、新城鸡 瘟病毒、卡介苗、明矾和短小棒状杆菌等) 构成。其作用机制启 动机体免疫系统 ,恢复受损的体液免疫和细胞免疫 ,增强机体对 肿瘤抗原识别能力、抗击能力。注射部位的炎症反应激活抗原 呈递细胞 (APC) ,产生细胞素 ,抗击机体残余的肿瘤细胞 [3 ] 。 第二类为基因修饰的肿瘤疫苗。由于肿瘤细胞缺乏主要组 织相容性复合物 (MHC) 第 II 分子和 B7 复合刺激分子 ,以及不 能分泌增强机体免疫力的细胞因子 ,所以不能被免疫系统识别。 但 APC 具有这些功能 ,如果对肿瘤细胞进行基因修饰 ,使其产 生类似 APC 的功能 ,将可引起机体的免疫应答。上世纪 80 年代 末期 ,随着基因转移技术的发展和人们对免疫系统的深入了解 , 人们能够按照 APC 处理和呈递抗原的特点 ,对肿瘤细胞进行基 因修饰 ,制成基因修饰的肿瘤疫苗 [4 ] 。能启动机体免疫系统并 产生记忆性 T 淋巴细胞 ,远期疗效好 ;激活的免疫活性细胞可自 动迁移到肿瘤灶 ,杀伤肿瘤细胞。美国一些医学机构已对肺癌 , 黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肠癌、神经母细胞瘤、前列腺癌 等癌症进行了数百例 GM - CSF 基因修饰瘤苗的临床研究 ,证实 其有明显的抗癌作用 ,使肿瘤缩小 ,明显延长病人生存期。 第三类肿瘤疫苗是以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗。又叫 树突状细胞疫苗。肿瘤疫苗研制者应用肿瘤抗原与树突状细胞 相结合的方法 ,树突细胞接触外源生物体 ,把这种生物体的片断 即是抗原提呈给其他免疫细胞 ,由免疫细胞攻击这些蛋白。最 常用的方法是采用患者自身的树突状细胞 ,用合成的肿瘤抗原 加以处理。然后把这些改造的细胞还输给患者 ,这些细胞在患 者体内动员其他免疫细胞破坏携带肿瘤抗原的细胞 ,即肿瘤细 胞[5 ] 。美国许多大学参与树突肿瘤疫苗的研究 ,其中包括美国 Duke 大学、密执安大学、宾夕法尼亚大学和瑞士苏黎士大学。还 有一些公司也在研制这类制品 ,包括美国的 Argonex 公司和西 北生物治疗公司与 Prostagen 公司的联合企业。有证据表明 ,很 多肿瘤细胞不能引起机体抗肿瘤免疫作用的机制 ,并不是由于 缺乏肿瘤抗原 ,而是机体的 APC 不能将肿瘤抗原呈递给免疫系 统[6 ] 。树突状细胞是已知体内抗原呈递能力最强的细胞 ,它能 捕获抗原 ,并将信息传递给 T、B 淋巴细胞 ,从而引发一系列的特 异性免疫应答反应。因此 ,如果将肿瘤抗原注入树突状细胞 ,将 可引起机体特异性的抗肿瘤免疫反应。这种方法已经在动物模 型中获得成功 ,使动物产生了抗肿瘤的特异性免疫反应 ,并且可 抑制肿瘤的生长。 3 　前景展望 疫苗的发现对人类历史的发展上具有重要意义。因为从某 种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然 灾害斗争的历史 ,控制疾病最主要的手段就是预防 ,而接种疫苗 被认为是最行之有效的预防措施。而事实证明也是如此 ,威胁 人类几百年的天花病毒在牛痘疫苗出现后便被彻底消灭了 ,迎 来了人类应用疫苗战胜疾病曙光 ,也使人们更加坚信疫苗对控 制和消灭疾病的作用[7 ] 。此后 200 年间疫苗家族不断扩大发 展 ,目前用于人类疾病防治的疫苗有 20 多种。肿瘤疫苗的出现 也有近百年的历史 ,目前已有很多肿瘤疫苗成功治疗肿瘤的动 物模型 ,而且应用于人体的临床实验也取得了肯定的疗效。 1997 年 ,美国 Jefferson 大学报道 ,大约 60 %的黑色素细胞瘤转 移患者 ,在注射肿瘤疫苗后存活 5 年以上 ;1998 年 10 月 ,波士顿 研究人员制成一种经过生物工程改造的肿瘤疫苗 ,它包含一种 可以刺激机体免疫系统 ,使 T 细胞保持较长时间的攻击力 [8 ] 。 目前 ,国外已有多种肿瘤疫苗已经进行或正在准备进行临床试 验。中国医药生物技术协会科技部与德国癌症研究中心研制了 新城鸡瘟病毒修饰的自体肿瘤细胞疫苗 ,并且为近千例肿瘤患 者进行治疗 ,取得了良好的效果。中国医学科学院肿瘤研究所 引进国外先进技术 ,并基于现代肿瘤学和免疫学的最新研究成 果 ,采用基因工程技术重组了“腺病毒 - GM - CSF”工程载体 ,转 染肿瘤细胞 ,成功地研制了该基因修饰瘤苗。此项技术是目前 国际最先进的肿瘤免疫治疗技术之一。不可否认 ,肿瘤疫苗的研 究尚处于探索阶段 ,由于各实验室使用的动物或受试者、肿瘤种 类、疫苗类型、免疫途径等不同 ,实验结果差异很大 ,而且对肿瘤 疫苗的制备方法、适用范围、应用时机以及放疗、化疗的配伍使 用等尚无统一 ,这些影响了肿瘤疫苗在肿瘤的临床治疗中 发挥的作用 ,使肿瘤患者失去了一种有效的治疗方法。当务之 急是建立一整套与之相关的法规、政策 ,使得肿瘤疫苗的制备与 应用有规可循。由于手术、化疗和放疗等常规方法在肿瘤的治 疗上存在一定局限性和毒副作用 ,所以肿瘤疫苗应当纳入肿瘤 治疗手段当中 ,配合手术治疗首选方法。医生除掌握相关医学 知识、提高业务水平外 ,还应培养高尚医德 ,帮助病人解决实际 困难 ,消除其忧虑感 ,增强其战胜疾病的信心 ,提高生命质量。 肿瘤疫苗令人鼓舞的前景和由此可能带来的巨大经济效 益 ,使其研究在各国呈现方兴未艾之势 ,研究成果日新月异。 参 考 文 献 [ 1 ] 　Eager R ,Nemunaitis J . 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