PCOS诊治策略 郁琦

null多囊卵巢综合征的诊治策略多囊卵巢综合征的诊治策略郁琦 北京协和医院妇产科多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征病因不明 诊断不统一 无确切发病率资料，但有庞大病人群 治疗需针对不同需求多囊卵巢综合征的特点多囊卵巢综合征的特点异质性 临床现不同 实验室检查和辅助检查差异很大 不能治愈 遗传性疾病 需长期用药控制，控制好则与正常人无异 进行性发展 代谢综合症 糖代谢异常导致糖尿病 脂代谢异常导致心血管疾病 子宫内膜癌 不孕临床特点的异质性（100例）临床特点的异质性（100例）71.9%不育，均为稀发排卵或无排卵 肥胖和超重79.1% 高雄激素血症占60.4% 多毛37.5% 痤疮52.1% 超声PCO征48.2% 高胰岛素血症38.6%，糖尿病或糖耐量异常4例 高血压5例，脂肪肝27例，高血脂34例PCOS患者PCOS患者医生的兴趣 诊断标准 病因 基因 病人关注点 月经不调 多毛和痤疮 肥胖 不育 患者不了解的：远期并发症PCOS的病因PCOS的病因遗传因素 PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病 目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等 环境因素 包括宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素、高危因素 应进行流调后完善环境与PCOS关系的认识 遗传与环境的交互作用 PCOS的确切病因尚不清楚PCOSPCOS以性腺轴失调为主 全身性神经－内分泌－代谢网络失调 异质性综合征流行病学流行病学占生育年龄妇女5～10％ 占无排卵性不孕30～60％，有报道达75％ 国内局部地区小规模流行病学调查，育龄妇女患病率分别为6.46％～7.2％ 我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病医生应该医生应该作出诊断 处理患者的问题 调整月经 抗雄 诱导排卵 减重 将远期风险告诉患者 改善胰岛素抵抗的状态 保护内膜PCOS的诊断PCOS的诊断1935 年，Stein and Leventhal 首先描述了 PCO, 1990 年，NIH 制定PCOS共识 2003年，ESHRE/ ASRM Rotterdam PCOS诊断共识 2006年，Androgen Excess Society (AES)的诊断共识诊断标准诊断标准卵巢多囊 改变排卵障碍高雄激素血症 高雄激素表现+ or+ or+ or排除标准+诊断标准诊断标准卵巢多囊 改变排卵障碍高雄激素血症 高雄激素表现+排除标准+or+or+or1990 年，NIH PCOS共识 PCOS诊断标准-1PCOS诊断标准-1 1990年NIH制定了PCOS诊断标准 月经异常和无排卵 高雄激素的临床表现或高雄激素血症 除外其他引起高雄激素血症的疾病 未将PCO作为诊断的主要症状诊断标准诊断标准卵巢多囊 改变排卵障碍高雄激素血症 高雄激素表现+排除标准+or+or+or2003年，ESHRE/ ASRM Rotterdam PCOS诊断共识PCOS诊断标准-2PCOS诊断标准-22003年5月在荷兰鹿特丹制定的PCOS诊断标准 强调‘排除其他病因’为PCOS诊断标准的一项内容Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to PCOS. Hum Reprod 2004; 19: 41-72003年，ESHRE/ ASRM Rotterdam PCOS诊断共识2003年，ESHRE/ ASRM Rotterdam PCOS诊断共识无高雄？NIH标准诊断标准诊断标准卵巢多囊 改变排卵障碍高雄激素血症 高雄激素表现+排除标准+or+or+or2006年AES（Androgen Excess Society）标准 多毛及/或高雄激素血症 稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢 排除其它雄激素过多的相关疾病及产生雄激素的肿瘤、高泌乳素血症、严重的胰岛素抵抗综合征、分泌雄激素的肿瘤、甲状腺功能异常等2006年AES（Androgen Excess Society）标准PCOS诊断标准-32006年AES（Androgen Excess Society）标准2006年AES（Androgen Excess Society）标准暂行PCOS诊断标准共识暂行PCOS诊断标准共识3条中符合2条 稀发排卵或无排卵 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml排除标准排除标准其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等， 其他引起排卵障碍的疾病：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常 稀发排卵或无排卵-1稀发排卵或无排卵-1初潮两年未建立规律月经 闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月） 月经稀发（≥35天及每年≥3个月不排卵者）月经规律不能作为 判断有排卵的证据稀发排卵或无排卵-2稀发排卵或无排卵-2BBT B超监测排卵 月经后半期孕酮测定 FSH和E2水平正常 排除低促性腺激素性性腺功能减退 排除卵巢早衰明确是否排卵高雄激素的临床表现-痤疮高雄激素的临床表现-痤疮是一种慢性毛囊皮脂腺炎症 机制：DHT刺激皮脂腺分泌过盛导致皮脂中的游离脂肪酸过高，亚油酸过低；痤疮丙酸菌感染 面部、前胸和后背等处连续3月以上多发痤疮高雄激素的临床表现-多毛高雄激素的临床表现-多毛主要是性毛增多 性毛（sexsual hair）：对性激素有反应的毛，主要生长于面部、下腹部、大腿前部、胸部、乳房、耻骨区和腋窝等部位 发生率：约70% 高雄激素血症高雄激素血症总睾酮：高于实验室参考正常值 游离睾酮指数：（FAI）=总睾酮/SHBG浓度×100，高于实验室参考正常值 游离睾酮：高于实验室参考正常值PCOPCOPCO不是PCOS妇女所特有 正常妊娠妇女卵巢8-25％B超呈现PCO 服用避孕药的妇女14％B超呈现PCO PCO测量方法PCO测量方法阴道超声较准确 早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡时超声检查 卵巢体积计算：0.5×长×宽×厚（ml） 卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描 卵泡直径＜10mm：横径与纵径的平均数单有PCO不能诊断PCOS，PCOS病人也不一定有PCO青春期少女初潮后月经的转归青春期少女初潮后月经的转归关于青春期PCOS关于青春期PCOS青春期多有月经不规律或稀发排卵，并且多数青春期少女会有一过性雄激素升高 月经紊乱以及高雄症状的原因可能是由于HPO轴处于发育成熟的过渡阶段，也可能是由于PCOS所导致的 因此在青春期不应过度诊断PCOS，但是对于月经紊乱以及高雄症状应积极给予治疗肥胖的诊断标准肥胖的诊断标准注：*疾病危险：糖尿病，高血压，CAD亚洲成人根据BMI对体重的分类 中心性肥胖的诊断标准中心性肥胖的诊断标准臀围比（腰围cm/臀围cm，WHR） 中心性肥胖的切点：男性≥0.9，女性≥0.8 中国预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果中心性肥胖的诊断标准中心性肥胖的诊断标准 腰围 中国肥胖问题工作组表示中心性肥胖的切点： 男性≥85cm，女性≥80cmWHR受腰围及臀围影响，还与体形及身高有关，WHO（1998）认为 腰围较WHR更适合于测量中心性肥胖胰岛素抵抗的测定方法胰岛素抵抗的测定方法代谢综合征的诊断标准-1 代谢综合征的诊断标准-1 国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义（2005年，柏林） 必须条件：中心性肥胖 腰围切点如下： ① 欧裔人：男性≥ 94cm，女性≥80cm ② 中国人：男性≥90cm，女性≥80cm ③ 其他人种：采用种族特异性的腰围切点代谢综合征的诊断标准-2 代谢综合征的诊断标准-2 另加下列4项中的任意两项： ①TG升高（＞1.7mmol/L，＞150mg/dl），或已接受针对脂质异常的特殊治疗 ②HDL-ch降低（男＜1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗） ③血压增高，收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmH，或已经被确诊为高血压接受治疗者 ④空腹血糖增高：FPG≥5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖≥5.6mmol/（100mg/dl），强烈推荐口服葡萄糖耐量试验，但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需PCOS的治疗PCOS的治疗调整月经周期高雄血症及临床表现（痤疮和多毛）的治疗胰岛素抵抗的治疗促排卵治疗生活方式调整PCOS的治疗PCOS的治疗PCOS患者无论是否有生育要求首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒 肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5%或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗 减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征单纯减重治疗单纯减重治疗共66例PCOS肥胖患者 饮食疗法、运动疗法及行为治疗的综合治疗共3个月 与内分泌科合作制定饮食及锻炼计划，适当控制热卡、低脂、多蔬菜，运动45分钟/天，5天/周 与患者及家属共同分析不良的饮食、生活习惯，进行行为矫正金利娜 郁琦 马良坤 中国医师进修杂志，2006;29:10-15减重前后性激素、胰岛素水平比较减重前后性激素、胰岛素水平比较* *与减重前比较，P＜0.01**减重前后患者月经及排卵的比较减重前后患者月经及排卵的比较* 与减重≤5％及＜10％组比较，P＜0.05** 减重前后三组患者睾酮的比较 减重前后三组患者睾酮的比较** 与减重前比较，P＜0.05*减重前后三组患者胰岛素的比较减重前后三组患者胰岛素的比较** 与减重前比较，P＜0.05减重前后三组患者FT、瘦素和SHBG的比较减重前后三组患者FT、瘦素和SHBG的比较控制月经控制月经目的 使月经规律 保护内膜 预防子宫内膜癌 方法 周期补充孕激素 OCnull适应证：无明显高雄激素临床和实验室表现，及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态 用法：月经周期后半期MPA 6mg/日，或琪宁200mg/日，或地屈孕酮10～20mg/日，每月10～14天孕激素高雄激素血症和高雄激素症状的治疗高雄激素血症和高雄激素症状的治疗复方短效口服避孕药，具有抗雄激素效果者更佳 抑制LH分泌，减少雄激素 但停药后雄激素分泌可能再次升高null效果 周期性撤退性出血改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生 纠正高雄激素血症，改善高雄激素的临床表现 有效避孕 用法 自然月经或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，连续服用21日，停药7天后重复启用 至少服用3～6个月，可重复使用口服避孕药（Oral Contraceptive，OC）nullPCOS是系统性代谢疾病，因此在应用口服避孕药期间，应定期监测血脂和血糖的变化，有报道OC可能对糖和脂代谢有不利影响 用药前应排除禁忌症 青春期应用应充分知情同意口服避孕药（Oral Contraceptive，OC）口服避孕药口服避孕药通过抑制黄体生成素（LH）分泌，减少卵巢源雄激素生成，内含雌激素还有利于升高SHBG，减少游离睾酮的组分 采用OC预治疗PCOS患者46个周期 减轻临床症状 改善异常的血激素相 改善卵巢形态及血脂相 耐CC患者于停药3个月内促排卵敏感性最高口服避孕药治疗PCOS的作用点口服避孕药治疗PCOS的作用点循环中LH水平垂体LH合成 循环SHBG 保护子宫内膜卵巢缩小循环中雄激素 高雄激素体征 雄烯二酮，睾酮，DHA, DHAS  卵巢、肾上腺 P450 17α，17-20裂介酶 ＋EE作用外周竞争受体 达英35 （环丙孕酮）游离睾酮  游离E2 口服避孕药 炔雌醇PCOS达英-35治疗后各项指标的改善PCOS达英-35治疗后各项指标的改善 项目 治疗前 3个周期 12个周期 LH(mU/ml) 12.0±6.3 4.6±2.8 5.0±4.2 FSH (mU/ml) 4.6±2.3 2.4±1.8 2.4±1.7 睾酮(nmol/l) 3.5±1.4 2.4±1.1 2.5±0.9 雄烯二酮(nmol/l) 13.1±5.2 6.9±2.8 7.6±2.4 DHEAS(µmol/l) 8.0±2.9 5.4±2.4 5.2± 2.2 SHBG(nmol/l) 33.4±14.6 162.3±46.1 168.6±42.2 LH/FSH 3.04 2.29 2.16 - Colland and Elstein (40)null适应证：肥胖或有胰岛素抵抗的患者 机制：增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性 用法：500mg，每日2次或3次， 治疗时每3～6个月复诊 B类药，药品说明并未将妊娠后妇女列为适应人群 副作用 常见胃肠道反应 严重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒，须定期复查肾功能胰岛素抵抗的治疗－二甲双胍二甲双胍二甲双胍促进周围组织对葡萄糖的摄取，加强周围组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素、LH 可达到肥胖患者降低体重至正常范围同样的效果 65%恢复规律月经，62%恢复排卵，可能降低流产率 副作用 致畸性：随诊154名母亲患PCOS在妊娠期服用二甲双胍的婴儿没有发现不良反应 恶心和腹泻，餐中服用可减轻，其他还有腹胀、胀气和呕吐 低血糖反应很少发生 罕见但严重的并发症是乳酸酸中毒Gleuck， et al罗格列酮罗格列酮噻唑烷二酮类 机理 过氧化物酶增殖活化受体（PPAR  ）激动剂 与视黄醇受体结合 调节基因活动 作用 增加脂肪-氧化，促进降脂，预防代谢综合征 成熟脂肪细胞对胰岛素更敏感，改善胰岛素抵抗 null一线促排卵治疗—克罗米芬（Clomiphene Citrate, CC） 二线促排卵治疗 促性腺激素 腹腔镜下卵巢打孔术（Laparoscopic Ovarian Drilling，LOD ） 体外受精-胚胎移植（IVF-ET） 未成熟卵母细胞的体外成熟（In vitro maturation， IVM） 促排卵治疗1234CC抵抗CC抵抗CC 50mg/d CC100mg/d CC150mg/d 克罗米酚抵抗克罗米芬克罗米芬促排卵情况 排卵率为7075％ 妊娠率为2030％，70%妊娠的病人是在有效治疗的3个月内，所以推荐用药36个月 多胎妊娠发生率为58%，大多数是双胎妊娠 流产和胎儿先天异常率与自发排卵率没有差别 问题 影响宫颈粘液和影响卵管蠕动 影响子宫内膜发育，不利胚胎着床 血管舒缩的潮热(10%)，腹部膨胀或不适(5%)，胸部疼痛(2%)，恶心和呕吐(2%)，头痛(1%)，和视觉症状(1%) 卵巢癌?克罗米酚用法克罗米酚用法常规用法 月经第5天起每日服用克罗米酚50～150mg，共5天 一种剂量确实无效加量 延长法：月经第5天起服用克罗米酚100mg～150mg，7天、9天或11天 监测卵泡 用克罗米酚的合并用药用克罗米酚的合并用药雌激素 目的：防止内膜薄、宫颈粘液异常等 补佳乐1mg、倍美力0.3mg以及其他天然雌激素 不可用合成雌激素 月经第8天开始每天1次，连用20天 FSH或HMG 卵泡发育不好 在卵泡发育到1.0~1.4cm时加用1~2支 需要密切监测卵泡发育，防止OHSS达英-35治疗耐CC不育PCOS达英-35治疗耐CC不育PCOS29例PCOS 16例耐克罗米酚(CC) 达英-35治疗4～6个月 4例自发排卵 3例恢复排卵 1例自发排卵妊娠 12例再用CC 7例排卵 2例排卵妊娠 张以文(1999)null种类：尿液提取物——人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH） 适应证 耐CC的无排卵不育患者，已除外其他不育原因 具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件并具有治疗卵巢过度刺激综合征 （OHSS）和减胎技术的医院 禁忌证：血基础FSH水平升高，提示卵巢性无排卵 并发症： 多胎 OHSS促性腺激素rFSH诱导PCOS患者排卵rFSH诱导PCOS患者排卵单纯排卵障碍PCOS患者43名共99个周期 rFSH 50IU起，小量缓增 结果 周期排卵率93.93%，周期无排卵率1.01%，周期取消率5.05％ 周期妊娠率36.56 % ，周期双胎以上发生率8.8％ 患者累积妊娠率79.06%, 平均所需治疗周期2.35 ± 1.28个 对于单纯排卵障碍PCOS患者，小剂量rFSH递增法诱导排卵是一种很有效的助孕方法 邓成艳，等. 中华妇产科杂志, 2003;38:37-39null卵巢楔型切除手术已经放弃 促排卵机制：破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险 建议选择BMI≤34，LH＞10mIU/ml，游离睾酮高者作为治疗对象 适应证 CC抵抗 因其它疾病需腹腔镜检查盆腔腹腔镜下卵巢打孔（LOD）卵巢打孔 （LOD，laparoscopic ovarian drilling）卵巢打孔 （LOD，laparoscopic ovarian drilling）机理 破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴 CO2、氩气、KTP、Nd-YAG激光打孔与单极电凝的成功率类似 方法 40W电凝，每侧卵巢打孔5个，每个孔接触2秒 BMI是影响疗效的因素 问题 附件周围的粘连 卵巢组织的损失，有造成卵巢早衰的病例null适应证：以上方法促排卵失败的患者 机制：通过GnRHa降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高LH水平的不良作用，改进卵巢对HMG或FSH的反应 可能出现的问题及解决方法 获得的卵子数多，质量不佳，成功率低 OHSS发生率高 取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植，或体外成熟培养体外受精－胚胎移植（IVF-ET）辅助生育技术辅助生育技术单纯PCOS 绝大部分不需要辅助生育技术，仅需要上述的促排卵即可获得妊娠 少数经各种促排卵均失败者，需行IVF 如合并有精液异常、宫颈问题、卵管问题需要人工授精、体外受精—胚胎移植、单精子卵细胞浆内注射PCOS辅助生育的成功率低PCOS辅助生育的成功率低PCOS与正常排卵患者的比较 获卵数分别为12.1、9.6 未成熟卵的比例分别为13.8%、5.8% 妊娠率分别为52%、61% PCOS患者获得的卵子虽数多，但质量不佳，故成功率低 易于发生OHSSPlachot M, et al. Oocyte and embryo quality in polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Fertil. 2003 ; 31(4): 350-354. nullHCG 10000UOCGn＋GnRHaPCOS患者预防OHSSPCOS患者预防OHSS应用r-FSH低剂量递增方案诱导排卵可以获得单个的成熟卵 促排卵后可不在当月雌激素水平高时移植，而冷冻保存 未成熟卵母细胞的体外成熟（IVM） 于1994年首先用于PCOS患者获得妊娠 避免了大剂量排卵药物的副作用且更经济 未成熟卵的来源更丰富 目前IVM治疗PCOS不育患者的临床妊娠率和移植率分别为3035%和1015%Chian RC. In-vitro maturation of immature oocytes for infertile women with PCOS. Reprod Biomed Online. 2004; 8(5): 547-552. 二甲双胍治疗PCOS的荟萃分析二甲双胍治疗PCOS的荟萃分析二甲双胍可以诱导PCOS患者排卵，与安慰剂比较OR为3.88（95%CI为2.256.69），与单用CC比较OR为4.41（95%CI为2.378.22） 二甲双胍与CC联合使用的妊娠率高OR为4.40（95%CI为1.969.85） 二甲双胍可以降低空腹胰岛素水平、血压和LDL水平Lord JM, Flight IH, Norman RJ. BMJ. 2003; 327(7421): 951-953. Barbieri RL. Obstet Gynecol. 2003; 101(4): 785-793. 不同治疗方法后排卵恢复情况 不同治疗方法后排卵恢复情况 二甲双胍与PCOS促排卵二甲双胍与PCOS促排卵普遍应用，不增加促排卵效果 耐CC者，可增加促排卵 IVF促排卵 不增加妊娠率 减少OHSSPCOS卵巢打孔与rFSHPCOS卵巢打孔与rFSH耐克罗米酚的多囊卵巢不育患者≤40岁168名 随机分为两组，卵巢打孔和rFSH 腹腔镜检查排除卵管堵塞，广泛粘连，Ⅲ或Ⅳ度EM 卵巢打孔83例 38例术后自然排卵，45例术后8周仍无排卵，克罗米酚促排卵6周期，21例仍无排卵随后应用rFSH 卵巢打孔12月累积妊娠率为34％，联合克罗米酚为49％，联合应用rFSH后为67％ 直接应用rFSH低剂量缓增方案85例 12月内至少完成6周期，12月内累积妊娠率为67%NerimanBayram…//BMJ 328,24 Jan 2004 LOD与二甲双胍的比较LOD与二甲双胍的比较1、Pirwany I, Tulandi T. Fertil Steril. 2003 ; 80(2): 241-251. Malkawi HY, Qublan HS, Hamaideh AH. J Obstet Gynaecol. 2003 ; 23(3): 289-293. nullPCOS、不育排卵因素卵管、宫腔因素男方因素CC 50～150mgLap＋Hys男方治疗超重高雄减重达英－35胰岛素抵抗 代谢综合症二甲双胍 文迪亚IVFCC 50～150mgCOH+IUIIUIICSI+－+++++－－－－－－