肝性脑病

null肝性脑病 Hepatic Encephalopathy肝性脑病 Hepatic Encephalopathynull呼吸功能衰竭 心功能衰竭 肾功能衰竭 肝功能衰竭null呼吸衰竭: 由于外呼吸功能的严重障碍，以致平静呼吸PaO2低于8kPa(60mmHg)）,伴有或不伴有PaCO2高于6．67kPa(50mmHg)）的病理过程。心功能衰竭 心功能衰竭 在各种致病因素的作用下心脏的收缩和(或)舒张功能发生障碍,使心输出量绝对或相对下降,即心泵功能减弱,以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征称心力衰竭.null急性肾功能衰竭（ARF）：ARF是各种原因引起的肾脏泌尿功能急剧降低，以致机体内环境出现严重紊乱的临床综合征。临床主要现：氮质血症、高钾血症和代酸、常伴有少尿或无尿。 特点：①死亡率高；②常见；③病生改变；持续滤过衰竭且循环恢复后仍不改善，少尿或无尿，血中非蛋白氮（N.P.N）增高；④病理：肾曲管和肾小球改变；肝性脑病(concept)肝性脑病(concept)严重肝脏疾病并发的一种以可逆性意识障碍为主要特征的神经、精神紊乱和运动异常综合征。null肝脏疾病 中枢神经系统的改变一、肝性脑病的分期和表现：一、肝性脑病的分期和表现： 病因和分类 (Etiology and classification of HE )病因和分类 (Etiology and classification of HE )急性肝性脑病（肝衰型） 慢性肝性脑病（门-体分流型）null感染药物、化学物品急性缺血、缺氧代谢异常急性肝性脑病（肝衰型）病 因null病因 急性缺血缺氧 药物与化学药品 感染 代谢异常null肝硬化肝癌其他慢性肝性脑病（门-体分流型）病 因null什么毒性物质增高？为什么入脑增多？对脑的影响？血氨与肝性脑病血氨与肝性脑病　　　　　500　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　昏迷 　400 　300 　200 　100 　4 　3 　2 　1 　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　２　　　４　　　６　　　８　　　１０　　　１２ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　动脉血氨μg/100mlCNS紊乱 程度ＩⅡⅣⅢ肝性脑病的发病机制(Pathogenesis of HE)：肝性脑病的发病机制(Pathogenesis of HE)：氨中毒学说 (Ammonia intoxication hypothesis)：氨的来源与去路氨的来源与去路肠肾肌肉门静脉肝脑解毒机体利用氨的来源与去路氨的来源与去路肠肾肌肉门静脉肝脑解毒机体利用null嘌呤核苷酸循环：肌肉组织鸟氨酸循环：鸟氨酸循环： 瓜氨酸精 氨 酸鸟氨酸尿素酶、ATPNH3 CO2NH3（2）去路： ①合成尿素：氨在肝中经鸟氨酸循环合成尿素 ②形成谷氨酰胺：氨+谷氨酸　　　谷氨酰胺 （2）去路： ①合成尿素：氨在肝中经鸟氨酸循环合成尿素 ②形成谷氨酰胺：氨+谷氨酸　　　谷氨酰胺 2.血氨升高的原因：2.血氨升高的原因：（1）氨清除不足（解毒功能障碍）。 ① 肝功能衰竭，物质代谢障碍，ATP供给不足， 肝内鸟氨酸循环酶系统受损，尿素合成减少， 致血氨升高。 ② 侧支循环的建立，有害物质绕过肝脏直接入 体循环引起血氨升高。null5、肝门静脉系与上下腔静脉系的 吻合处:4、椎外V丛、 　 椎内V丛null（2）氨生成过多。 ①肠道产氨↑： ②尿素弥散入血↑： ③肾小管上皮细胞分泌氨： ④肌肉产氨↑： ⑤碱性利尿剂的使用：氨对脑组织的毒性作用：氨对脑组织的毒性作用： 抑制丙酮酸脱羧酶： 消耗大量的α-酮戊二酸： 消耗ATP和还原型辅酶Ⅰ（NADH）： 磷酸果糖激酶活性↓： 干扰苹果酸穿梭系统：[对脑能量代谢的影响]null12334null[对神经递质的影响] ①乙酰胆碱↓ ②谷氨酸↓ ③γ-氨基丁酸↑ ④谷氨酰胺↑ [对神经细胞膜的抑制作用] 抑制性神经递质↑兴奋性神经递质↓ Na+ — K+ —ATP酶的作用 Na+ — K+ —ATP酶的作用null12334假性神经递质学说 (False neurotransmitter hypothesis)假性神经递质学说 (False neurotransmitter hypothesis) 肝性脑病的发生是由于正常神经递质（多巴胺，去甲肾上腺素）合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递障碍，从而引起细胞功能紊乱，最终导致昏迷。null正常（真性）神经递质兴奋假性神经递质抑制 苯乙醇胺、羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质（多巴胺和去甲肾上腺素）极为相似，也能被神经末梢所摄取和储存，并释放，但生理效应却较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。 苯乙醇胺、羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质（多巴胺和去甲肾上腺素）极为相似，也能被神经末梢所摄取和储存，并释放，但生理效应却较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。 null正常神经递质合成减少与肝性脑病：正常神经递质合成减少与肝性脑病：（1）脑内正常神经递质合成途径： （2）脑内正常神经递质合成减少的机制： 假性神经递质积蓄与肝性脑病：假性神经递质积蓄与肝性脑病： 正常情况下，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）→ 苯乙胺、酪胺→肝解毒。 （1）肝衰时，单胺氧化酶受损，解毒作用下降。 （2）肝硬化，侧支循环的建立，上述胺类绕过 肝脏直接入体循环，进入中枢神经系统。 null假性神经递质作用的机理：假性神经递质作用的机理： 假性神经递质化学结构与真性神经递质相似，但生理效应弱； 假性神经递质竞争取代真性神经递质并被神经末梢摄取、储存，但释放后不能产生正常的生理学效应，使大脑的功能受到抑制，出现意识障碍。nullnull突触中真假介质的争夺突触中真假介质的争夺酪氨酸　　　　　　　　　　　　　　前膜 　　　　　　　　　　　　　　NE 酪氨酸　　DOPA　　DA　　　　　　NE NE 　　　　 　　　　　　　　　　　　　 OA 酪　氨 羟苯乙醇胺 OA OA 酪 氨　　　　　　　　　　　　　　　　　　突触后膜　ＮＥ受体ＮＥ受体肝性脑病脑脊液氨基酸不平衡肝性脑病脑脊液氨基酸不平衡null 1.血中BCAA（亮、异亮、缬氨酸）和AAA（酪、苯丙、色氨酸）的比例失调： （1）BCAA↓的原因：肝功能障碍→胰岛素灭活↓→血中胰岛素浓度↑→肝脏、肌肉摄取、分解利用支链氨基酸↑→血中支链氨基酸↓。氨基酸代谢失衡学说 (Amino acid imbalance hypothesis)null（2）AAA↑的原因：肝功受损 ①芳香族氨基酸在肝内降解↓； ②胰高血糖素灭活↓→组织蛋白分解增强，使得芳香族氨基酸从肝、肌肉释放入血↑。胰岛素－氨基酸失衡学说　　　　　　　　　　　胰岛素－氨基酸失衡学说　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　脑组织　　 　　　　胰岛素灭活　　　　　　　 　　　　高胰岛素血症 　　　　　　　　　　 　　　　 　　　　ＡＡＡ清除　　　　　　肝功能衰竭苯乙醇胺 ↑ 羟苯乙醇胺↑ ５－ＨＴ ↑ 多巴胺 去甲肾上腺素肝性脑病ＢＣＡＡ ＡＡＡnull 2.BCAA与AAA在正常的情况下是电中性，都由同一载体转运入脑细胞内，当BCAA减少而入脑的AAA增多，抑制多巴胺和去甲肾上腺素的合成，AAA在氨基酸脱羧酶的作用下生成的苯乙醇胺、羟苯乙醇胺增多；另外，色氨酸在脑内形成5-HT，最终引起意识障碍甚至昏迷。 nullGABA学说：GABA学说：γ-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性神经递质。 ①谷氨酸GABA，GABA与α-酮戊二酸发生转氨基反应，生成琥珀酸半醛琥珀酸进入三羧酸循环。氨中毒时，氨+谷氨酸谷氨酰胺使谷氨酸减少；同时氨可直接抑制GABA转氨酶和谷氨酸脱羧酶，遂使γ-氨基丁酸不能形成琥珀酸半醛进入三羧酸循环，故蓄积于脑内，导致中枢神经系统受到抑制。 null②肝功能衰竭时，GABA与其受体间的相互作用使CL-通过突触后神经膜传导↑→CL-膜通透性增高→神经细胞处于超极化状态→中枢神经系统抑制状态。目前观点：目前观点：.血氨↑→血浆中胰岛素和胰高血糖BCAA↓/AAA↑↓。 .血氨↑→谷氨酰胺↑→芳香族氨基酸入脑↑或流出↓→假性神经递质↑真性神经递质↓。 .γ氨基丁酸蓄积。决定和影响肝性脑病的发生的因素：决定和影响肝性脑病的发生的因素：[神经毒质] 干扰脑的能量代谢（如氨）； 抑制脑细胞的呼吸（硫醇类、吲哚、甲基吲哚）； 抑制脑细胞Na+-K+ ATP酶的活性（氨、硫醇类、酚类、短链脂肪酸）； 使神经递质传递障碍； 对神经突触的毒性作用； 诱因(Precipitating factors of HE)诱因(Precipitating factors of HE)上消化道出血 感染 饮食不节 医源性 药物、输库存血、大量利尿、放腹水、手术 null五、防治原则 (Principles of treatment for HE) 五、防治原则 (Principles of treatment for HE) 1.降血氨： （1）消除血氨：使用谷氨酸钠，精氨酸，促进鸟氨 酸循环。 （2）减少血氨生成和吸收： ①限制蛋白的摄入； ②抑制肠道细菌：新霉素； ③降低PH：稀醋酸灌肠，口服乳果糖（酸透析）； 2.加强正常神经递质的传递作用； 3.纠正血浆氨基酸的代谢失衡 null鸟氨酸循环线粒体胞 液裂解酶精氨酸代琥珀酸合成酶精氨酸酶转移酶null糖代谢过程中生成的丙酮酸在有氧时可进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA (acetyl CoA)。后者继续进入三羧酸循环彻底氧化分解得ATP。丙酮酸 乙酰CoA NAD+ , HSCoA CO2 , NADH + H+ 丙酮酸脱氢酶复合体 丙酮酸脱羧酶： 又称为丙酮酸脱氢酶复合体，催化丙酮酸的氧化脱羧null NH3进入大脑后，大脑组织会利用其细胞内的α-酮戊二酸与NH3结合成谷氨酸，以解氨毒。但由此会造成脑组织中α-酮戊二酸的缺乏(α-酮戊二酸是三羧酸循环的重要中间产物)，并最终引起三羧酸循环障碍，ATP生成减少。null 苹果酸穿梭系统能把胞液的NADH运输进线粒体，并使其沿呼吸链传递生成ATP。如果此穿梭系统受抑制，则ATP的生成也受影响。nullNADH +H+ NAD+ NADH +H+ NAD+ 谷氨酸- 天冬氨酸 转运体苹果酸-α-酮 戊二酸转运体 苹果酸 脱氢酶 谷草转 氨酶 胞液 线 粒 体 内 膜 线粒体基质