引起药物性水肿的常见药物及其发生机制

引起药物性水肿的常见药物及其发生机制 郑 萍 ，许 军，晏 媛，娄 艳(南方医科大学附属南方医院药学部，广州市 510515) 中图分类号 R969 文献标识码 A 文章编号 1001—0408(2007}04—0309—02 药物性水肿是指药物引起体液积聚于组织间隙中而出现 的全身或局部肿胀，一般于用药后发生，停药后不久消失，其与 人体机体反应特性有关，临床主要表现为局限性水肿，如下肢、 面部水肿，严重者出现全身水肿。药物性水肿常被临床所忽视， 且其发生机制各异。本文着重将易诱发水肿的常见药物及其发 生机制综述如下，以供临床合理用药参考。 l 非甾体抗炎药 使用非甾体抗炎药(NSAID)的患者有3％～5％可出现神 经末梢水肿，以使用吲哚美辛、保泰松为甚，常见于四肢水肿。 选择性抑制环氧化酶一2(COX一2)的NSAID如罗非西布．引 发水盐潴留、高血压和加重充血性心力衰竭的危险性【l 更大。 NSAID还可致血管神经性水肿、黏膜水肿等变态反应。水杨酸 盐类在中毒情况下易引起非心源性肺水肿，少数可致脑水肿， 其大多发生在老年人、吸烟者和长期服用阿司匹林的患者中。 NSAID通过抑制COX活性，于扰前列腺索 (PG)的生物合成 发挥作用【2 。肾脏中的PG与水盐代谢有关，药物致PG分泌不 足可使。肾血流量减少，肾小球滤过率下降，钠重吸收亢进而引 发水肿。NSAID造成肾损害，可表现为水钠潴留、水肿，常为轻 度或亚临床型(体重增加 1～2kg)，通常发生在用药后第 1周， 停药后可恢复正常。水钠潴留、水肿、高血压易引发心血管意 外，现美国食品与药品管理局(FDA)专家认为，增加心血管严 重不良事件的风险是 NsAID(cox 2选择性和非选择性抑 制剂)共有的类副作用口】，故 NSAID应尽量避免不必要的大剂 量 、长期应用。 2 皮质激素类药物 使用该类药物引发的水肿常见于颜面及下肢，为轻度凹陷 性浮肿，亦可表现为全身性水肿，多伴有向心性肥胖、多毛、痤 疮、皮肤紫纹、高血糖、高血压、低血钾等症状“】，一般停药后可 消失。盐皮质激素通过促进远端肾小管对钠离子(Na )的重吸 收而致水肿。糖皮质激素有较弱的盐皮质激素样作用，还可通 过促进蛋白质分解，降低血浆胶体渗透压而引发水肿。使用糖 皮质激素时应遵循以下原则：最小有效剂量；隔日疗法；短程冲 击用药；尽量局部用药代替全身用药；如使用NSAID有效，则 不使用激素。另外，大量使用激素治疗时，应避免以生理盐水作 为溶媒，以减少低钾、高钠、水肿的发生。 3 性激素、口服避孕药及蛋白同化剂 有报道，使用该类药物可引发会阴水肿、下肢轻度凹陷性 水肿 】。一般在使用一段时间后可自行消失。雌激素使肝脏合 成血管紧张素原增加，肾素一血管紧张素一醛固酮活性增强， 还可直接作用于肾脏使肾小球滤过率降低、肾小管钠重吸收增 加而引发水肿。雄激素可致水、钠、钙、磷潴留。口服避孕药中含 有的雌激素、蛋白同化刺如苯丙酸诺龙均具有弱雄激素样作 [3】 朱明炜，朝金铎，贾振庚，等 ．蛇毒凝血酶在腹部手术中 的止血作用以及对凝血功能的影响[J】．中华外科杂志， 2002，40(8)：581． [4】 Kim SH，Cho YS，Choi YJ．1ntraoeular hemocoagulase in human vitrectomy[J】．Jpn J Ophthalmol，1994，38(1)： 49． 【5】 Mankad PS，Codispoti M．The role of fibrin sealants in hemostasis[J】．A卅J S“ ，2001，182(Suppl 2)：21． [6】 Schips L，Dalpiaz O，Cestari A．et a1．Autologous fib— rin glue using the vivostat system for hemostasis in la paroscopie partial nephrectomy[J】．Eur Urol，2006，50 (4)：801． 【7】 Alving BM．fibrin sealant summary of a conference on characteristics and clinical use【J】．Transfusion，1995， 35(9)：783． [8】 Shen HB，Lu XM，Zheng QC，et a1．Clinical applica— tion of laparoscopic spleen——preserving operation in traumatic spleen rupture【J】．Chin J Traumatol。2005， 8(5)：293． 【9】 徐 静，琚玲丽 ．明胶海绵填塞法治疗产后阴道血肿15 例[J J．中国妇产科临床杂志，2005，11(6)：454． ★主管药师。研究方向：临床药学。电话：020—62787235。E— mail：zpm321@126．corn 中国药房 2007年第18卷第 4期 【10] Wagner WR，Pachence JM，Ristich J，el a1．Comparat． ive in vitro analysis of topical hemostatic agents[J】． Surg Res，1996，66(2)：100． f11] Nagamatsu M，Podratz J，Windebank AJ，et a1．Acidity is involved in the development of neuropathy caused by oxidized cellulose[J】．J Neurol Sci，1997，146(2)：97． 【121 Gbodhead A．Clinical efficacy of comfeel plus transpa— rent dressing[J】．Br J Nurs，2002，11(4)：284， [13] Rao SB，Sharma CP．Use of chitosan as a biomateriaI： studies on its safety and hemostatic potentialfJ】 B — omed Mater Res。1997，34(1)：21． 【14] Sechriest VF，Miao YJ，Niyibizi C，el a1．GA gaugmen— ted polysaccharide hydroge1．A hovel biocompatible and biodegrable material tO support chondrogenesis【J】．J Biotaed Mater ReS，2000，49(4)：534． 【15]Silverstein ME，Chvapil M．Experimental and elinical ex— periences with collagen fleece as a homeostaticagent[J】． J Tranma，1981，21(5)：388． 【16] Oswald AM，Joly LM，Gury C，et a1．Fatal intraopera— tive anaphylaxis related to aprotinin after local appli— cation of fibrin glue[j】．Anesthesiology，2003，99(3)： 762． (收稿 日期：2006一O8—17 修回日期：2006一O9—26) China Pharmacy 2007 Vo1．18 No．4 ·309 维普资讯 http://www.cqvip.com 用，均可引发水肿。且口服避孕药为非处分药，使用者多为健康 人群，且人数较多，故对其用药安全性提出了更高，现临床 已逐渐提倡使用雌激素含量较少的复方制剂。 4 胰岛素及口服降糖药 使用该类药物引发的水肿多发生于糖尿病控制不良、胰岛 素开始治疗阶段。常见于面部和双下肢水肿，重者可波及全身， 多为一过性、自限性 。一般在治疗前血糖水平越高，使用胰岛 素后血糖水平下降越快，引发水肿的可能性亦越大或时间越 早。发生机制可能是：高张性糖尿病的渗透性利尿作用抑制了 肾小管对钠的重吸收，血清胰高血糖素水平显著升高抑制了醛 固酮作用，故血糖未控制前常有失水和电解质紊乱现象。使用 胰岛素治疗后促进了肾小管对钠的重吸收，导致一过性的水钠 潴留。水肿明显时应给予低盐饮食，必要时使用双氢克尿噻、速 尿等利尿剂对症治疗。 水肿也是噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂所致的共同 的不良反应，一般为轻至中度外周性水肿，多数伴体重增加，发 生率为3％～18％，合用磺酰脲类或二甲双胍时不良反应症状 显著增加，在与胰岛素合用或有心脏疾病的患者中发生率最 高。发生机制可能与多种因素有关 】：长期使用可导致血浆肾 素和醛固酮显著增加；与胰岛素协同。引起动脉扩张，钠重吸收 增加；间质离子转运的改变、内皮通透性的变化和过氧化酶增 殖活化受体 7(PPART)介导的血管渗透生长因子表达。水肿 发生率和程度与剂量呈正相关，建议使用 TZDs时应从小剂量 开始，且开始几周内应进行水肿和心脏功能评价，有心功能不 全倾向者慎用，并避免使用二氢吡啶类钙拮抗药和NSAID。 5 钙拮抗药 二氢吡啶类钙拮抗药易引发水肿 】，代表药物如硝苯地 平、尼群地平等。水肿特点为早晨轻、午后重，常见于双踝部，少 数可发生在面部或其他部位，使用利尿剂可减轻症状但不能根 治，一般停药后可逐渐消失。发生机制可能是：药物使小动脉和 毛细血管前括约肌选择性扩张，从而使毛细血管滤过压升高或 血管扩张引起的血液再分配。老年人血管致密性差，较易发生。 6 抗高血压药 大多数该类药物若不合用利尿剂，均有可能引发水肿 1。 p 受体阻滞剂使心排出量、肾血流量、肾小球滤过率降低，肾 素、醛固酮分泌增多，导致水钠潴留。a一肾上腺素能阻滞剂(如 哌唑嗪)、直接性血管扩张剂(如肼苯哒嗪、米诺地尔)，均可引 起体液潴留(米诺地尔更易发生)。血管紧张素受体拮抗药与血 管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)引发下肢水肿发生率较低 (相 比之下，前者更低)，但也可引发血管性水肿 [1 。故长期使用利 尿剂、血管活性药物等应逐渐减量停药，以免骤然停药而引发 水肿。 7 中草药 长期使用甘草、人参等中草药可导致机体水钠潴留而引发 水肿。发生机制为甘草中含有的甘草甜素和甘草次酸等有效成 分具有肾上腺皮质激素样作用而引发水肿。 8 其他 具体包括：损害肾脏功能，该类药物较多，如解热镇痛药、 镇静药、抗凝药、利尿剂、p一内酰胺类(青霉素、头孢菌素)、氨 基糖苷类、磺胺类、抗病毒类(阿昔洛韦)等；损害肝脏功能而引 发腹水、水肿，如抗结核病药(异烟肼、利福平)等；损害心脏功 能致心功能不全，如抗肿瘤药 (阿霉素)、抗精神失常药 (氯丙 嗪)等；引起变态反应而引发血清病或血管神经性水肿，如口一 内酰胺类(青霉素、头孢菌素)、氨基糖苷类 (庆大霉素)、磺胺 类、喹诺酮类(环丙沙星)、大环内酯类(红霉素)等，以及花粉、 ‘ 310‘ China Pharmacy 2007 Vo1．18 No．4 板蓝根、当归、马鞭草等；抗甲亢药物可抑制甲状腺摄碘，抑制 甲状腺合成和分泌，抑制甲状腺素在周围组织中转化为T。，或 通过免疫机制引起甲状腺机能减退而引发粘液性水肿；输人过 多的氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠或大量使用水杨酸钠、青霉素 钠，可直接引发高钠血症和水肿。 9 结语 药物性水肿的发生机制虽不完全一致，但基本因素如下： 药物致细胞外液量增多导致组织问液J舶多或致血管内、外液体 交换失衡引起组织间液增多，大多药物通过影响肾脏的过滤和 重吸收功能，致水钠潴留而引发水肿。水肿可造成细胞组织营 养不良，影响器官组织机能活动。药物性水肿通常不用治疗。严 重时限盐、利尿，对症治疗，必要时停药后均能消失。 参考文献 [1】 Chen BH．COX一2 inhibitors and renal function in eld— erly people【J J．CM ．f，2000，163(5)：604． 【2】 OnderG，Pellicciottti F，Gamassi G。et a1．NSAID—rel— ated psychiatric adverse events=who is at risk?【J】． Drugs，2004，64(23)：2 619． 【3】 Question and answers：FDA regulatory actions for the COX 2 selective and non selective non—stProidⅡ anti—inflammatory drugsf NSAjD )【EB／OL】．http： ／／www．fda．gov／cder／drug／infopage／C0X2／C0X2qa． htm ． 【4 J Kurosawa M，Nakagawa S，Mizuashi M，et a1．A com— parison of the efficacy，relapse rate and side effects a— mong three modalities of systemic corticosteroid thera— PY for alopecia areata[J】．Dermatology，2006，212(4)： 361． 【5】 Tan D，Haines CJ，Limpaphayom KK，et a1．Relief of vas— omotor symptoms and vagina1 atrophy with three doses of conj ugated estrogens and medroxyprogesterone acet— ate in postmenopausaI Asian women from 1 1 countries： the Pan—Asia menopause(PAM)study[J】．Maturitas， 2005。52(1)：3 551． 【6】 Alsheikh—Ali AA，Abourjaily HM，Karas RH．Risk of adverse events with concomitant use of atorvastatin or simvastatin and glucose一1owering drugs(thiazolidined— Jones，metformin。sulfonylurea，insulin，and acarbose) 【J】．Am J Cardiol，2002。89(11)：1 308． 【7】 Mudaliar S，Chang AR。Henry RR．Thiazolidinediones， peripheral edema。and type 2 diabetes：incidence，patho- physiology，and clinica1 implications[J】．Endocr Pract， 2003，9(5)：406． 【8】 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group．Major outcomes in high— rish hypertensive patients randomized to an— giotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic：the antihypertensive and lipid—lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT)[J】．JAMA，2002，288(23)：2 981． [91 Anon．Drugs for hypertension[J】．IVied Lett Drugs Ther，2001，43(1 099)：17． 【10] Cha YJ，Pearson VE．Angioedema due to losartan[J】． A Pharmacother，1999，33(9)：936． (收稿 日期：2006-08—17 修同日期：2006—10-10) 中国药房 2007年第 l8卷第 4期 维普资讯 http://www.cqvip.com