β受体阻滞剂褒贬不一

·编辑部述评· β受体阻滞剂褒贬不一 　　β阻滞剂具有抗心肌缺血作用 ,以及延长心脏 舒张期 ,上调心脏β1 受体 ,抑制心肌兴奋性 ,抗β1 受 体自身抗体 ,加强心房利钠激素与脑利钠激素 ,剌激 内皮 NO 合成 ,抑制儿茶酚胺引起的心肌细胞消亡 等等。β阻滞剂用于心衰、心肌梗死 ,心肌梗死后心 律失常 ,骤死等疗效已为众所周知 ,但是事物总是多 方面的 ,我们不妨来考察一下β阻滞剂的不足之处。 1 　β阻滞剂能否防止老年高血压病人的心血管并 发症 ? 　　β阻滞剂用于治疗高血压将近 30 年 ,虽有研究 证明β阻滞剂对中年高血压病人降压 ,防止冠心病、 脑中风有良好效果 ,但还没有 1 个研究证明单用β 阻滞剂防止老年高血压病人的心血管病并发症的效 果比安慰剂强。10 个研究汇总 16 164 老年人用β 阻滞剂后 ,血压虽有明显下降 ,但在预防心血管 (CAD)发生率 ,心血管病死亡率 ,总病死率等方面 , 与安慰剂组比较相对危险比分别为 1101 ,0198 与 1105 (JAMA ,1998 ,279 :190321907) 。β阻滞剂与利 尿剂合用反而比单用利尿剂效果差。利尿剂在防止 CAD、脑中风、心血管事件、心血管病死率、总死亡率 等方面都比用β阻滞剂好。单用利尿剂有 66 %高 血压病人血压能控制 ;β阻滞剂只有 < 33 %。瑞典 的 STOP21 研究降压对老年高血压 (70～84 岁) 的 预防效果 ,利尿剂控制血压疗效 70 % ,美多心安只 有 33 %～49 %。MRC 研究中老年高血压病人 ( n = 4 396) ,利尿剂使脑中风危险 - 31 % ,冠心病危险 - 44 % ,心血管事件危险 - 35 % ,但β阻滞剂对这些终 点都无效。 β阻滞剂对中年高血压病人降压与预防心脑血 管病疗效明显 ,但对老年人高血压降压效果虽好 ,预 防冠心病并不好 ,原因 : 　　1、老年人多为低肾素/ 低交感活性 ; 　　2、老年人心脏随老化而增大 ,β阻滞剂也增大 心脏 ,增加心肌耗氧 ,减少冠脉储备 ; 　　3、β阻滞剂的负性应时作用 ,使心率减慢 ,代偿 性心搏出量增加 ,反而增加 SBP ,增加 PP ; 　　4、老年人心搏出量本来就已下降 ,周围血管阻 力升高。降压药应当着力于降低周围血管阻力。β 阻滞剂反而使心搏出量下降 ,周围血管阻力上升。 有报告氨酰心安治疗 5 年后 ,周围血管阻力还比治 疗前高。 　　5、年龄越大 ,心血管对肾上腺素能剌激反应进 行性下降 ,例如老年人运动后最大心率下降 ,左室最 大收缩力下降 ,都表示老年人对交感冲动的反应减 弱 ,这是一种“生理性β阻滞”。老年人已经有了生 理性β阻滞 ,再加上药物β阻滞 ,因而对β阻滞耐受 较差。 　　6、老年人对运动反应既无法用增加心率和收缩 力来反应 ,这时就会尽可能地启动 Frank2Starling 机 制 ,即通过使心腔扩大 ,心肌纤维拉长 ,使心肌收缩 力加强。β阻滞剂的负性肌力作用 ,抑制了这一机 制使老年人的运动能力进一步下降。 可能正是由于上述的负面影响 ,使β阻滞剂对 老年高血压病人 ,虽能降压 ,但预防心脑血管病效果 并不好。 2 　高血压合并糖尿病时 ,是否用β阻滞剂 ? 高血压病人用β阻滞剂有两怕 : (1)高血糖 ; (2) 低血糖。β阻滞剂对血糖影响相当复杂 ,MRC 研究 在用心得安组因糖耐量不好退出较多 ,病人需服降 糖药亦较多 (BHA T 研究) ,也有报告选择性β1 阻滞 剂能增加胰岛素抵抗和 HbA1c ,但也有认为无影 响。 实际上在高血压合并糖尿病人 ,只要能严格控 制血压 ,β阻滞剂的负面作用并不表现在最终的结 果上。著名 U KPD 研究 ,用氨酰心安与开搏通 ,两 药降压效果相同。严格控制血压组 (BP < 150/ 85 mm Hg) 与不严格控制血压组 (血压 < 180/ 105 mm Hg)比较 ,严格控制组因糖尿病死亡减少 32 % ,因脑 中风死亡减少 44 % ,微血管病 (肾病 ,眼病) 减少 37 %。在 7 种指标 (糖尿病有关终点、因糖尿病死 亡、总死亡率、心肌梗死、脑中风、周围血管病、微血 管病) ,β阻滞剂都比开搏通好 (虽然未达显著性) 。 头 4 年 HbA1c 在β阻滞剂组较高 ,后 5 年两组相 同 ;两组低血糖事件相同。β阻滞剂并不增加周围 ·184·高血压杂志 2004 年 12 月第 12 卷第 6 期　Chin J Hyper , Dec 2004 , Vol. 12 No 6 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 血管病。 旧的文献报道过非选择性β阻滞剂能推迟胰岛 素所致低血糖恢复到正常水平的时间 ,掩盖低血糖 表现 ,由于低血糖时间长 ,引起血中高肾上腺素 ,加 上β1 与β2 受体都阻滞 ,α受体激动无β受体来对 抗 ,可能出现严重反应 ,甚至惊厥 ( N Engl Med , 1978 ,299 :1469 ; Kidney Int ,1979 ,16 :906) 。新的选 择性很高的β1 受体阻滞剂如比索洛尔等使用以后 , 这些并发症已很少见。 3 　高血压合并左心室肥厚时 ,β阻滞剂逆转效果最 差 荟萃分析收入 80 个研究 ,146 个治疗组中包含 3 767 名病人 ,17 个安慰剂组 346 病人 ,经矫正治疗 时间长短 ,血压等因素后 ,用血管紧张素 Ⅱ受体拮抗 剂 ,能使左室重量指数 (LVM I) - 13 % ,钙拮抗剂 - 7 % ,ACEI - 10 % ,利尿剂 - 8 % ,β阻滞剂 - 6 %。β 阻滞剂与其他 4 种降压药作成对比较 ,ARB ,ACEI , 钙拮抗剂减轻 LVM I 比β阻滞剂效果明显 ,利尿剂 与β阻滞剂效果相似。(Am J Med ,2003 ,115 : 412 46. ) L IFE研究收入 9 149 名高血压 LV H 病人 ,以 ECG观察 5 年 ,也证明氯沙坦比氨酰心安好。 LV H 的发生发展过程中 ,局部肾素血管紧张素 系统 (RAS)起重要作用 ,心肌局部 Ang Ⅱ浓度升高 剌激心肌细胞肥厚。血浆 Ang Ⅱ浓度升高与 LV H 相关。LV H 时心肌β受体下调 ,一方面固然减少了 循环内儿茶酚胺对心肌的剌激作用 ,一方面也降低 了β阻滞剂对心肌的阻滞作用 (Am J Med ,2003 , 45 :45246) 。 4 　β受体阻滞剂虽然降压 ,但不能逆转阻力血管的 重建 高血压病人先有小动脉或阻力血管重建 ,后来 才有血管动脉粥样硬化或靶器官损害。高血压对阻 力血管管壁的压力应激 ,使小血管中层肥厚 ,减少管 腔内径 ,中层厚度/ 管腔比增大。血管对血管收缩剂 反应加大 ,血管储备能力下降 ,再加上近端导水血管 狭窄 ,使器官缺血加重。 研究证明高血压病人几乎 100 %有阻力血管结 构异常 (以臀部皮下组织血管为标本) ,对乙酰胆碱 的最大舒张反应也有 60 %异常。阻力血管病变与 血压正相关。病人用西拉普利或赖诺普利治疗后阻 力血管对乙酰胆碱反应明显改善 ,而β阻滞剂无效。 比较氯沙坦与氨酰心安对阻力血管的效果也证明即 使两药降压效果相近 ,氯沙坦能部分矫正小血管中 层厚度/ 管腔 (M/ L)比 ,血管对乙酰胆碱反应明显改 善 ,反之 ,氨酰心安对血管构造与对乙酰胆碱反应都 无效。随访期间 ,过去用氨酰心安治疗的病人 ,改用 依贝沙坦 1 年后 ,血压控制情况与氨酰心安组一样 , 但阻力血管 M/ L 比大大减少 ,对乙酰胆碱反应也明 显加强 ( Am J of Hypertens ,2002 ,45 :115S2122S) 。 5 　新一代β阻滞剂卡维地洛 (Carvedilol) 大大改善 了β阻滞剂的疗效 Carv 是一种非选择性β阻滞剂 ,具有β1 ,β2 ,α1 , 肾上腺素能受体阻滞作用 ,抗氧化 ,类似钙拮抗剂的 作用。它能改善心脏功能 ,减轻和逆转心脏重构 ,降 低周围血管阻力。 Carv 减少心肌细胞消亡 ,减少氧自由基 ,是减 轻心脏重构的主要机制。它能减轻心肌细胞表面脂 质过氧化 ,抑制中性白细胞释放氧自由基 ,保护天然 抗氧化系统 (如维生素 E 与谷甘胱肽) ,清理过氧化 基团。由于上述作用 Carv 能恒定地减少实验性心 肌梗死面积 50 % ,甚至达到 90 %。在心肌缺血再灌 注试验中减少缺血区心肌细胞消亡 77 %。 Carv 与选择性β1 阻滞剂美托洛尔比较 , Carv 明显改善左室排血分数 (LV EF , + 29 %) ,减少死亡 率 ,住院率 - 37 % ,总病死率 - 32 %。 ·284· 高血压杂志 2004 年 12 月第 12 卷第 6 期　Chin J Hyper , Dec 2004 , Vol. 12 No 6 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.