长托宁的临床应用

·综述· 长托宁的临床应用 韩继媛 　曹锋生 　王一镗 　茅志诚 作者单位 : 430022 　武汉 , 华中科技大学同济医学院协和医院 急诊科 (韩继媛、曹锋生) ; 南京医科大学急诊医学系 (王一镗、 茅志诚) 　　长托宁 (盐酸戊乙奎醚注射液) 是成都力思特制药股 份有限公司和军事医学科学院毒物研究所联合研制的新型 抗胆碱药 , 具有选择性 M1 、M3 和 N1 、N2 受体拮抗作用 , 对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用 , 而对M2 受体无明显 作用 , 可有效避免阿托品因缺乏 M受体亚型选择性所致的 心动过速与阻断突触前膜M2 受体调节功能 , 且药效长而副 作用较少 , 目前在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休 克、高血压、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域的研究应用 进展迅速。本文对其作一综述。 1 　长托宁的药物代谢及作用机制 长托宁 (称为化学名) 其化学名称为 32 (22环戊基22 羟基222苯基乙氧基) 奎宁环烷盐酸盐。成人经肌肉注射 1 mg后 , 约 0156 h 血药浓度达峰值 , 半衰期是阿托品的 215 倍 , 由于不含季胺阳离子 , 脑组织药物含量维持较高的水 平。动物实验证实 , 小鼠肌注长托宁 20 min 后大部分组织 药物浓度达到峰值 , 由高到低分别为颌下腺、肺、脾、肠、 心、肾、肌肉、脑、肝等 , 给药 6 h 后除肠和颌下腺外 , 其余组织药物浓度均降到很低水平 [1 ] 。这与临床上长托宁 的作用相一致。 长托宁对不同的胆碱能受体的亲和力具有差异性。体 内的胆碱能受体分为毒蕈碱型胆碱能受体和烟碱型胆碱能 受体 , 两者又分别分为 M1 、M2 、M3 亚型和 N1 、N2 亚型。 M2 亚型受体主要分布在心脏、中枢、突触前膜和内脏平滑 肌等处。而长托宁可选择性的拮抗 M1 、M3 亚型和 N1 、N2 亚型受体 , 具有较强的中枢和外周抗胆碱作用。军事医学 科学院的研究表明 , 长托宁对大鼠不同 M 受体的亲和力不 同 , 具有明显的选择性 , 主要作用于 M1 、M3 受体 , 而对 M2 受体的作用较弱。健康人接受较大剂量长托宁后 , 出现 明显口干、头晕、视物模糊、面红、嗜睡等反应时 , 亦未 出现心率加快。这与阿托品和东莨菪碱等抗胆碱药引起心 率加快有明显的区别。其关键在于后两者系非选择型 M 胆 碱受体拮抗剂 , 一方面由于其对心脏的M2 受体的拮抗 , 引 起窦房结发出的心率增快 , 房室传导加快 ; 另一方面 , 由 于突触前膜的M2 受体与突触内的乙酰胆碱结合 , 可以负反 馈调节乙酰胆碱的释放 , 阿托品阻断M2 受体受体后 , 负反 馈机制丧失 , 心率增快 , 而长托宁对心率没有明显的作用。 2 　长托宁在急性有机磷农药中毒急救中的应用 急性有机磷农药中毒是急诊常见的危重病种 , 由于有 机磷农药抑制了神经系统的胆碱酯酶活性 , 使乙酰胆碱大 量蓄积而出现一系列中毒症状和体征。临床上常应用复能 剂和反复注射阿托品等抗胆碱药。研究证实 , 与阿托品相 比 , 对有机磷农药中毒的急救 , 长托宁的疗效更好 [2 ] 。① 外周抗 M胆碱作用强于阿托品。军事医学科学院的研究表 明 , 长托宁对抗腺体分泌和平滑肌痉挛的作用比阿托品更 强。支气管痉挛改善明显 , 通气流量增加。临床研究亦证 实长托宁对改善毒蕈碱样症状较阿托品明显 [3 ] 。②除具有 抗 M胆碱作用外 , 长托宁有较强的外周抗 N 受体作用 , 长 托宁可以拮抗乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积 导致的肌纤维颤动或全身肌肉强直性痉挛 , 而阿托品没有 抗 N 受体作用 [4 ] 。③长托宁具有全面的中枢抗 M和抗 N 受 体作用 , 而阿托品只有中枢抗 M 作用 , 长托宁的中枢抗胆 碱作用相比外周作用要强 , 且均比阿托品的要明显。④无 阿托品导致的心动过速或心律失常及心肌耗氧量增加 , 这 是由于其对神经突触前膜和心脏 M2 亚型受体的亲和力低 , 对其无明显作用导致的。在判断“长托宁化”时 , 无心率 增快的表现。这对合并有冠心病和高血压病的患者的治疗 非常关键。⑤半衰期长 , 用药剂量少。长托宁可以很好地 对抗有机磷毒物引起的惊厥、中枢呼吸衰竭和其它外周中 毒症状 , 具有很高的临床应用价值。是阿托品的理想取代 剂 , 是救治有机磷农药中毒或合并阿托品中毒时的首选剂。 3 　长托宁在麻醉前用药中的应用 经典的麻醉前用药如阿托品、东莨菪碱由于非选择性 的拮抗 M胆碱能受体 , 常出现心率增快及术后尿潴留和肠 麻痹等不良反应。长托宁用于麻醉前给药 , 由于其较强的 选择性作用于 M1 、M3 受体 , 不仅抗腺体分泌的效果强于 阿托品 , 而且由于对心脏和神经元突触前膜的M2 受体作用 不明显 , 使正常的神经递质调节得到保持 , 有效地避免了 心率驱增、术后尿潴留及肠麻痹 , 是术后快速恢复的保 ·371·中华急诊医学杂志 2005 年 2 月第 14 卷第 2 期 Chin J Emerg Med , February 2005 , Vol114 , No12 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 证 [5 ] 。另外 , 由于脑内突触后膜主要是 M1 受体 , 且主要分 布在大脑皮层、纹状体和脑干网状上行激活系统 , 长托宁 的较强的中枢抗M1 受体而抑制觉醒 , 使得其具有一定的中 枢镇静作用。尤其对于阿托品禁用的甲状腺功能亢进、快 速心率性心脏病、老年患者及高血压患者 [6 ] , 更是首选的 麻醉术前用药。 4 　长托宁对感染性休克和心肺复苏时微循环的影响 感染性休克时 , 在应用有效抗生素和补充血容量的基 础上 , 应用大剂量长托宁可解除小血管痉挛 , 降低外周血 管阻力和心脏前负荷 , 改善微循环和心功能。军事医学科 学院的研究表明 , 长托宁具有东莨菪碱等抗胆碱药类似的 细胞保护作用 , 能提高细胞对缺血缺氧的耐受性 , 稳定细 胞膜及溶酶体和线粒体等细胞器的膜结构 , 减少溶酶体的 释放和抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形 成 [7 ] 。还可降低毛细血管壁的通透性 , 减少炎症时的渗出 反应 , 同时由于其扩血管作用 , 改善了血流速度 , 使代谢 产物较快随血液带走 , 减少病变局部的内环境。这对危重 症患者如多器官功能衰竭时的微循环障碍的改善同样适用。 心肺复苏后期 , 自主循环恢复后的关键问题是脑复苏 , 即 解决脑细胞保护和缺血再灌流损伤 , 长托宁的强抗中枢 M 和 N 胆碱受体作用 , 使得其在心肺脑复苏中有着良好的应 用前景 , 其对复苏后期心律和心率的稳定作用有待进一步 研究。 5 　长托宁对高血压病的治疗 长托宁可以用于治疗高血压病 , 其机制可能为 : 直接 作用于血管平滑肌 , 解除血管平滑肌的痉挛 , 降低外周血 管阻力 , 抑制大脑皮层的M1 受体 , 减轻大脑对外界刺激的 过度反应 , 调节自主神经 , 使交感神经恢复常态 , 减少肾 上腺素及去甲肾上腺素分泌。尤其对紧张所致的高血压有 较好疗效 [8 ] 。 6 　长托宁对呼吸系统疾病的治疗 肺组织中富含 M1 和 M3 受体 , 且 M3 受体多于 M1 受 体。肌注长托宁后肺组织的血药浓度很快即达到峰值。动 物实验和临床实践均证实 , 在成人呼吸窘迫综合征 (ARDS) 时 , 急性肺微循环障碍的始动因素是体内大量乙 酰胆碱释放 , 使肺微血管持续痉挛。应用长托宁可以较好 地对抗胆碱能作用 , 解除微血管痉挛 , 减少腺体分泌。同 时由于长托宁可以解除支气管平滑肌的痉挛 , 减轻气道阻 力 , 增加呼吸流量 , 对于急性肺水肿和慢性阻塞性肺疾病 的治疗亦有很好的疗效。其气管内雾化吸入的可能性尚不 明确。 7 　长托宁对消化系统疾病的作用 消化道的腺体和平滑肌中有较多的胆碱能受体 , 其中 M1 受体在胃酸分泌中起重要作用 [9 ] 。长托宁阻断 M1 受体 后 , 可明显的抑制胃酸分泌。同时 , 长托宁还能解除胃和 十二指肠的平滑肌痉挛 , 改善黏膜微循环 , 促进溃疡面的 愈合 , 减轻由胃肠平滑肌痉挛导致的胃肠绞痛、胆绞痛、 肾绞痛等。这与质子泵抑制剂和组胺拮抗剂单纯的抑制胃 酸分泌而不能改善微循环有明显的优越性表明长托宁可作 为治疗消化道溃疡的一种替代药物 , 其在消化道溃疡中的 具体应用及联合用药方面的研究需继续深入。 8 　长托宁用于戒毒 经典的抗胆碱药可用于戒毒治疗。杨国栋等 [10 ]应用东 莨菪碱戒毒取得了很好的疗效。而长托宁的抗胆碱作用更 强于东莨菪碱 , 其中枢抗胆碱作用尤为明显 , 且可通过阻 断大脑皮层的M1 受体来拮抗其学习、记忆等功能 , 同时具 有一定的中枢镇静作用 , 这与戒毒的疗效有关。但其关于 戒毒的中枢神经系统水平的作用机制尚不明了。 参 考 文 献 1 　乔建忠 , 袁淑兰 , 张振清 , 等. 盐酸戊乙奎醚在小鼠体内的药 动学研究. 中国药学杂志 , 2003 , 38 (12) : 9422944. 2 　王一镗 , 茅志诚 , 主编. 袖珍临床急诊手册. 北京 : 中国医药 科技出版社 , 2004. 2272228. 3 　胡必强 , 李道力 , 刘长荣 , 等. 盐酸戊乙奎醚抢救有机磷农药 中毒 32 例. 卫生毒理学杂志 , 1999 , 13 (3) : 2062207. 4 　叶任高 , 主编. 内科学 , 第 5 版. 北京 : 人民卫生出版社 , 2001. 957. 5 　陈泊銮 , 主编. 临床麻醉药理学. 北京 : 人民卫生出版社 , 2000. 3422346. 6 　马智聪 , 杨建新 , 马平. 长托宁和东莨菪碱用作高血压病患者 术前药的比较研究. 中华新医学 , 2004 , 5 (9) : 8122813. 7 　杨国栋 , 主编. 微循环障碍与莨菪碱类药物的临床应用. 北京 : 人民卫生出版社 , 1989. 3462347. 8 　吴中平 , 主编. 中国“八五”科学技术成果选. 第 5 卷 , 北京 : 科学出版社 , 1997. 225. 9 　韩济生 , 主编. 神经科学纲要. 北京 : 北京医科大学中国协和 医科大学联合出版社 , 1993. 3422343. 10 　杨国栋 , 主编. 微循环障碍与莨菪碱类药物的临床应用. 北 京 : 人民卫生出版社 , 1989. 458. (收稿日期 : 2004208229) ( 本文编辑 : 何小军 ) ·471· 中华急诊医学杂志 2005 年 2 月第 14 卷第 2 期 Chin J Emerg Med , February 2005 , Vol114 , No12 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.