文章编号 :1001 - 8751(2005) 02 - 0059 - 05
抗真菌药物研究进展
摘要 :由于抗生素、激素和免疫抑制剂的大量应用 ,肿瘤患者的放疗、化疗 ,艾滋病患者的增加以及人口老年化
等原因导致免疫系统功能低下者增多 ,机会真菌感染也随之增加。另一方面随着临床用抗真菌药物的广泛使用 ,
又导致真菌病原菌的耐药菌株的不断出现 ,这两方面的因素使其开发新的安全和有效的抗真菌药物成为一个亟待
解决的难
。这里主要介绍一些精选的抗真菌化合物和技术以及一些已知作用机制的抗真菌药物研发的最新进
展方面的情况。
关键词 : β- 氨基酸 ; 多肽 ; 嘌呤 ; 喹诺酮 ; 多烯 ; 棘球白素
中图分类号 : R97815 文献标识码 :A
虽然在发现和发展新的抗真菌药物研究项目上进
行的非常活跃 ,但是 ,在世界范围内 ,机会真菌感染如
曲霉菌、念珠菌 (白色念珠菌和其他念珠菌种) 和新型
隐球菌的发病率仍在不断增加。一方面在有效治疗机
会真菌感染 ,特别是由癌症化疗、器官移植、外科手术
以及感染 HIV/ AIDS 或其他一些免疫功能疾病引起
的免疫系统损伤的病人感染上描绘了有效的治疗效
果。另一方面值得增加关注力度的是真菌病原菌对目
前临床上所用已知种类的抗真菌药物的耐药性问题。
这两方面的因素增加了在研发过程中建立能迅速鉴别
有开发价值的抗真菌药物的紧迫性 ,进而研发出更安
全和更有效的治疗药物 ,以及发现新的化学实体以用
于目前机会真菌感染和耐药性真菌感染的治疗。下面
着重讨论一些精选现有抗真菌药物的调查情况及已知
作用机制的抗真菌药物研发的最新进展。
1 现有抗真菌化合物和技术
111 β2氨基酸类化合物
环状β- 氨基酸类化合物具双重作用机制 ,其一 ,
在集中吸收后能够抑制蛋白质的合成 ;其二 ,干扰氨基
酸代谢的自身调节。2 - 氨基环己 - 3 - 烯羧酸 (1) 为
吡多醛磷酸盐抑制剂 ,而 cispentacin (2) 是天然β- 氨
基酸 ,这 2 个化合物都具有抗白色念珠菌的活性。
PLD - 118 (10 - 8888 ,3) 是新的口服β- 氨基酸 ,
体外抗白色念珠菌的活性 IC50为 0113mg/ mL ,目前正
在进行 Ⅱ期临床试验 ,在由白色念珠菌引起的致命全
身性感染模型或由平滑念珠菌或克鲁斯念珠菌引起的
非致命肾脏感染小鼠模型中 ,口服 PLD - 118 其体内
疗效呈正值 , PLD - 118 也对由耐氟康唑菌株引起的
感染有效。
112 肽类和聚合物类化合物
环肽 SF - 2822 (4) 具有体外抗白色念珠菌活性。
其他已报道的环肽和西洛芬净也具有体外抗真菌活
性。从位于唾液沾蛋白糖蛋白 MUC7 的 MUCD1 结
构域中获得的新多肽也可从带有 C 末端的 MUC7D1
蛋白中获得 ,此多肽携带净正电荷 ,由 8~20 个氨基酸
组成。据报道 ,一类含有 DNA 结合阳离子聚杂环分
子的抗真菌化合物具有抗念珠菌株活性 ,先导化合物
GL - 047296 对念珠菌具有杀菌活性。另据报道 ,一
个由代谢作用改进的衍生物 GL - 663142 具有抗念珠
菌、一些曲霉菌和新型隐球菌的活性。该化合物对镰
刀菌、皮肤真菌和某些特有的二形真菌具有杀真菌活
性 ,其最大 M IC 和 MFC 值 < 10μg/ mL 。该化合物还
对耐氟康唑和耐氟胞嘧啶的白色念珠菌株有效。衍生
物 GL - 406349 显示对鼠全身性念珠菌病模型 (5mg/
kg)有效 ,其半衰期为 166min。最近有报道白色念珠
菌细胞表面具有β- 1 ,2 - 寡甘露糖苷 ,而合成的这些
寡甘露糖苷类似物能阻止肠内移生。
113 嘌呤类化合物
最近研发出具有抗真菌活性的一系列嘌呤类衍生
物 (5)作用机制是抑制白色念珠菌蛋白质激酶 CIV1。
其中代表性化合物的体外抑制酶活性 IC50 值为
516μmol/ L ,抗白色念珠菌的 M IC 值为 1215μg/ mL 。
114 其他种类的化合物
不同种类的化合物显示出不同的作用机制。腙
(6)和相关的酰肼以及缩氨基硫脲具有体外抗白色念
珠菌的活性 ,M IC ≤1μg/ mL 。从带状小蛇菌株中得到
的具有抗真菌活性的天然产物中可以得到琥泊酰亚胺
和马来酰亚胺 ,例如 himanimideA ( 7 ) 。粪壳菌素和
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sordaricins 通过干扰含有辅因子的延伸因子 2 ( EF - 2)
的转移复合物来选择性地抑制真菌蛋白的合成。2 种
新的氮杂粪壳菌素衍生物 GW - 471552 (8) 和 GW -
471558 (9) 都具有抗白色念珠菌的活性 ,其 M IC <
1μg/ mL ,研究表明它们在免疫抑制鼠模型的体内试验
也具有抗卡氏肺孢子虫的活性。据报道 ,一种新的粪
壳菌素衍生物 (10) 具有很强的体外抗白色念珠菌
(M IC < 0106μg/ mL ) 和 抗 平 滑 念 珠 菌 ( M IC =
01125μg/ mL)活性。苯并呋喃类化合物在鼠全身性念
珠菌病模型中有抗菌活性 ,最初报道苯并呋喃 (OR -
09 - 4609 ,11)是 N - 肉豆寇酰转移酶抑制剂。迈诺醇
(12)和其他氢化萘环型结构的化合物具有体外抗念珠
菌和烟曲霉菌活性。
F - 15784 (13)是从 Rigdoporus li neat us 中培养和
提取出来的化合物 ,具有体外抗白色念珠菌活性。有
研究显示 4 - 取代的 5 ,6 - 二氢 - 4H - 吡咯并 [ 1 ,2 -
a ] [1 ,4 ]苯并二氮杂草 (14) 具有体外抗近平滑念珠病
菌 ( M IC = 312μmol/ L ) 和抗烟曲霉菌 ( M IC = 1μmol/
L)的活性。最初研究表明 ,氮杂荧蒽生物碱 eupolaui2
dine(15)是选择性的拓朴异构酶 Ⅰ抑制剂 ,而最近的
研究则认为它是 DNS 拓朴异构酶 Ⅱ抑制剂。
115 喹诺酮类化合物
在酿酒酵母中 ,能够阻碍线粒体电子转移的喹诺
酮化合物如 U HDB T(16)和它的类似物 (17) 有很强的
体外抗白色念珠菌 ( M IC = 312μg/ mL ) 、热念珠菌
(M IC = 018μg/ mL ) 、克鲁斯念珠菌 ( M IC = 014μg/
mL)和黑曲霉菌 (M IC = 613μg/ mL)活性。而其他喹
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诺酮类似物抗菌活性则明显减弱。许多研究
中涉
及到的有抗真菌活性的天然产物包括多种双萜和从洋
金花 (茄科) 叶中提取的 withametelin。还有报告提及
螺旋吡咯烷类化合物具有抗菌和抗真菌活性。而后通
过对那些以前并不知道有抗真菌活性的已知药物评价
寻找到新抗真菌药物。但乙胺碘呋酮 (18) 除外 ,它是
一个已知的抗心律失常药物。
116 用基因组作为工具研发新药
通过基因重组和条件表达 ( GRACETM ) 得到的
功能基因组能够鉴别基础基因产品以及可以用在细胞
基础
系统中来鉴别有抗真菌活性的化合物。而
且 ,还可用蛋白质组学和基因组学所提供的现有工具
来帮助迅速对基础真菌生长途经和蛋白质靶位进行鉴
别 ,然后再用现代药物研发程序依次开发出有价值的
新药。
2 已知抗真菌药物作用机制的研究进展
211 烯丙胺类化合物
烯丙胺化合物的作用机制是可逆地抑制角鲨烯环
氧酶 (即麦角固醇生物合成的关键酶) ,从而导致细胞
内角鲨烯的累积 ,进而阻碍新的固醇合成并且降低了
膜麦角固醇的浓度。其最有名的化合物是特比萘芬
(兰美舒 ,19) ,它即可口服又可局部用药以治疗皮肤真
菌感染。特比萘芬有很好的抗白色念珠菌活性 ,其马
来酸盐可用于治疗全身和局部真菌感染 ,特别是真菌
性鼻窦炎感染和甲真菌病。
212 唑类化合物
唑类化合物 (咪唑类和三唑类) 是抑制真菌药物。
它们能抑制真菌细胞色素 P450 3A 依赖 C14 -α- 脱
甲基酶 ( ER G11) ,而这个酶是把羊毛固醇转化成麦角
固醇的关键酶。由于 ER G11 的作用导致真菌细胞膜
内麦角固醇被耗尽。把唑类化合物作为新化学实体进
行介绍在于它对真菌感染的治疗效果明显 ,最近多篇
综述对其临床分离物、结构与活性的关系以及真菌对
唑的耐药性进行了详细地描述。酮康唑 (20)是苯基咪
唑化合物 ,具有广谱抗真菌活性 ,目前口服制剂是第一
个被批准上市用于治疗严重真菌感染的唑类化合物制
剂 ,2002 年有报道透皮贴片与植物油联合给药具有抗
念珠菌活性。20 世纪 80 年代报道伊曲康唑 (21) 作为
酮康唑的替代产品 ,显示出更好的药动学和更广谱的
抗真菌活性 ,毒性更低。目前已有对伊曲康唑耐药性
的报道。氟康唑 (大氟康 ,22) 是水溶性的双三唑衍生
物 ,于 1990 年首次被批准上市 ,显示出良好的药动学
和对多种真菌感染的治疗活性。最近有报道在重症监
护病房中 ,氟康唑用于预防念珠菌感染 ,已发现有耐药
性的问题。由新型隐球菌所表达的对氟康唑异质耐药
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试验是通过从临床分离到的具有异质性耐药表型的
107 株临床分离株进行的 ,其 M ICs 为 0125~32μg/
mL 。
2002 年 5 月 FDA 批准氟立康唑 (Vend ,23) 包衣
片为广谱口服剂 ,也可制成供静脉输注用的冻干颗粒
剂 ,用于治疗侵袭性曲霉菌病。欧洲也已批准氟立康
唑用于治疗由曲霉菌、镰刀菌、足放线病菌以及耐药念
珠菌 (白色念珠菌 M IC90为 0106μg/ mL)所引起的严重
真菌感染。动物研究和临床数据表明氟立康唑是安全
的 ,有很好的耐受性 ,但是对非致盲的视力障碍和药物
间的相互作用需要监控。
CS - 758 ( R - 120758 ,24) 对念珠菌、曲霉菌和新
型隐球菌都显示出很强和广谱的抗菌活性并把其体内
和体外抗菌活性的整体情况与氟康唑、伊曲康唑和两
性霉素 B 进行了比较 ,对念珠菌 CS - 758 的抗菌活性
比氟康唑强 ,与伊曲康唑和两性霉素 B 相当 ,M IC 为
< 01008~1μg/ mL 。CS - 758 具有很好的抗曲霉菌和
新型隐球菌活性 ,已完成了由白色念珠菌、新型隐球
菌、烟曲霉菌和黄曲霉菌引起的全身性感染小鼠体内
试验 ,CS - 758 显示了很好的治疗效果 ,口服 ,每日 1
次 ,疗程 10d ,其 ED50为 0141~510mg/ (kg·d) 。
TA K - 456 (25) 对念珠菌、曲霉菌和新型隐球菌
的临床分离菌显示出很强的体外抗菌活性。然而对平
滑念珠菌的活性较低。在浓度为 3~11ng/ mL 时 ,
TA K - 456 能抑制 50 %的白色念珠菌和烟曲霉菌的
固醇合成。雷夫康唑 (BMS - 207147/ ER - 30346 ,26)
是口服广谱抗真菌药物 ,最近已完成双盲、随机、安慰
剂对照的 Ⅰ/ Ⅱ期临床试验 ,口服 200mg ,每日 1 次 ,雷
夫康唑能安全和有效地治疗趾甲真菌病。剂量为
200mg ,每日 1 次 ;100mg ,每周 1 次和 400mg ,每周 1
次的三组不同给药量 ,共 12 周 ,与安慰剂组比较了雷
夫康唑的药动学、安全性和有效性 ,随访 36 周发现由
红色发癣菌和须疮癣菌引发的感染得到了真菌学意义
上的根除。
体外试验证明 SS750 (27) 对念珠菌和新型隐球菌
的抗菌活性与伊曲康唑相当 ,而比氟康唑更强。在
SS750 中引入一个乙磺酰基和一个偕二氟能增加它的
脂溶性 ,从而增强体外和体内抗菌活性。对由白色念珠
菌引起的全身和肺部念株菌病的免疫抑制鼠经口服
SS750 的试验显示给药剂量增大存活率增加。SS750 有
很强的亲合力去束缚克鲁斯念珠菌的细胞色素 P -
450。专家建议对免疫功能受损的病人 SS750 可有效治
疗由念珠菌和新型隐球菌引起的深度海藻糖病 ,该项目
正处在研发过程中。Ro - 098246 (28) 具有很强和广谱
的抗菌活性而且它还有很强的抗曲霉菌和毛霉菌活性。
在动物体内进行 SCH - 42427 对映异构体 (29)试验 ,以
评价口服给药后它的手性转化情况。对 genaconazole 外
消旋酒石酸盐也进行了类似的试验。研究人员发现泊
沙康唑 (SCH - 56592) 具有类似于伊曲康唑的结构 ,并
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把它与已报道有良好抗菌活性的其他已知抗真菌药物 进行相比 ,目前正进行Ⅲ期临床试验。
213 棘球白素类化合物
棘球白素类化合物是一类新的半合成环状脂肽抗
真菌药物 ,通过非竞争性抑制β- (1 ,3) - D - 葡聚糖
合酶而阻止真菌细胞壁合成 ,葡聚糖合酶是真菌细胞
壁合成的关键酶 ,该酶被抑制增加了细胞壁的通透性
而使细胞溶解。
卡泊芬净 (30)是在美国和欧洲批准上市的第一个
棘球白素类抗真菌药物。它主要用于那些在使用两性
霉素 B 和/ 或伊曲康唑治疗念珠菌病和侵袭性曲霉菌
病失败的成年病人。但由于肠部吸收较差 ,目前已停
止口服制剂的研究工作。Micafungin ( F K - 463 ,31) 是
水溶性脂肽半合成衍生物 ,目前正在进行抗念珠菌的
Ⅲ期临床试验。Micnfunin 有与棘球白素类和 pneu2
mocandins 化合物类似的结构 ,而在人的血清和血浆浓
度为 10 % ,20 %和 50 %条件下表现出对念珠菌良好的
抗菌活性 ,用于治疗患癌症和 AIDS 的病人。目前已
有关于 Micafungin 的药物间相互作用的报道 ,人的血
浆蛋白结合能力表明大于 99 %的 Micafungin 被血浆
蛋白所束缚。阿尼芬净 (V ER002/ L Y - 303366 ,32) 是
与西洛芬净化学结构类似的半合成抗真菌药物 ,研究
人员把阿尼芬净、氟康唑和伊曲康唑对 460 株临床分
离酵母型真菌进行体外活性试验 ,结果表明阿尼芬净
对白色念珠菌、热带念珠菌、平滑念珠菌和克鲁斯念珠
菌的抗菌活性优于伊曲康唑和氟康唑。
214 多烯类化合物
多烯类抗真菌药物能与麦角固醇形成复合物并分
裂真菌原生质膜而导致膜的渗透性增强 ,进而使其细
胞质内容物泄漏 ,最终造成真菌细胞死亡。这类抗真
菌药物有最宽的抗真菌活性谱 ,其中包括抗念珠菌和
曲霉菌的活性 ,是杀真菌剂 ,治疗严重全身性真菌感染
有效。两性霉素 B (33) 有多种剂型 ,通常用于治疗与
癌症、器官移植和其他疾病有关的侵袭性真菌感染。
由于有很强的支持性数据来说明可有效降低两性霉素
B 的毒性 ,一种两性霉素 B 的改进剂型已被 FDA 批准
上市。
实验表明将 SPA - S - 753 (帕曲星的一种衍生
物)在鼠体内按 1125mg/ kg 的剂量用 5 %葡萄糖进行
常规静脉给药进行单剂量试验 ,并与两性霉素 B 的动
力学和组织分布进行比较 ,结果显示 SPA - S - 753 的
血清消除半衰期为 1511h ,两性霉素 B 的血清消除半
衰期为 1918h。SPA - S - 753 对治疗鼠体内的念珠菌
(下转第 77 页)
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(上接第 63 页)
病、曲霉菌病和隐球菌病有效并无毒性。在 SP K -
843 实验中 ,选择其盐的形式 ,在 2001 年底开始进行
Ⅰ期临床试验。
215 嘧啶类化合物
氟胞嘧啶 (5 - 氟胞嘧啶 ,34) 是目前惟一被 FDA
批准上市的氟化嘧啶药物。5 - 氟胞嘧啶是水溶性药
物 ,至少有 2 种作用机制 ,第一个作用机制是通过一个
能识别多种像胞嘧啶天然类似物的嘌呤的渗透酶系
统 ,真菌细胞能吸收 5 - 氟胞嘧啶 ,一旦进入真菌细胞
内 ,在胞嘧啶脱氨酶的作用下 ,氟胞嘧啶被迅速地脱去
氨基成为能与真菌 RNA 结合的抗代谢物 5 - FC 而不
是尿苷 ,从而导致对蛋白质合成的抑制。在哺乳动物
细胞内 ,胞嘧啶脱氨酶的量很少或者活性很低。第二
个作用机制是通过尿苷一价磷酸盐焦磷酸化酶的作用
把氟胞嘧啶转化成 5 - 氟脱氧尿苷一价磷酸盐 ,随后
抑制胸苷酸合成酶 ,从而干扰 DNA 合成。不幸的是
氟胞嘧啶对念珠菌和新型隐球菌有窄谱抗菌活性。最
近的研究报告显示 ,用 5 - FC 对念珠菌 (18 个菌种)
8803 株临床分离菌进行试验 ,结果表明在维持疗效不
变的条件下 ,降低给药剂量通常能减少对宿主的毒性。
3
毫无疑问 ,当我们寻求降低世界范围内机会真菌
感染的发病率时 ,创新的研究努力和开发工作将在 21
世纪里继续进行。尽可能地开发和利用现有的技术如
基因组学和蛋白质组学来研发能够改善疗效和安全性
方面新的化学实体。最终 ,采用多种抗真菌药物的联
合给药作为抗真菌治疗的替代途径的战略是一个发展
方向。
王亚男 编写
·77·国外医药抗生素分册 2005 年 3 月第 26 卷第 2 期
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