白血病的治疗进展

白血病的治疗进展 李一辉 　王 　兴 (云南省大理州人民医院 　大理 　671000) 　　[关键词 ]　白血病 ;分子靶向治疗 ;分子生物学 ;基因治疗 ;小儿 　　[中图分类号 ]　R 557　[文献标识码 ]　A 　　[文章编号 ]　1008 - 6633 (2005) 03 - 0307 - 03 　　白血病是常见的造血系统恶性肿瘤 ,在我国其发病率居 恶性肿瘤的第 7位 ,为 4. 7 /10万 ;欧美国家为 6. 4 /10万 ,居 各种肿瘤的第 6位。是严重危害人类身体健康的恶性疾病之 一。近年来 ,因分子生物学、基因学的研究进展 ,其发病机制 已明确 ,随着分子靶向治疗研究及临床新药应用进展 ,部分白 血病患者可以完全治愈 ,白血病已成为可治愈的恶性肿瘤之 一 [ 1 ]。 1　儿童急性淋巴细胞白血病治疗进展 　　儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL)是儿童恶性肿瘤中最常 见的疾病 ,占儿童恶性肿瘤的 50%左右。2003年 , ALL全球 大约发生病例为 11万 ,我国大约为 1. 5万。2003年 ,美国血 液学年会 (AHS)统计 ,小儿 ALL 治疗长期生存率 ( EFS)为 80%。但低危、标危组 EFS已达到 87. 6% ,已成为可以治愈 而且治愈率最高的恶性肿瘤之一。在我国 ,除北京、上海、哈 尔滨有自己的治疗 ,大部分还是以随机化疗为主 ,治疗极 不 ,疗效极不平衡 ,无病生存率 10% ～75%。 　　在我国 ALL主要分为低危、标危、高危 3种 ,治疗方案以 标危及高危治疗方案为主 ,主要是 VDLP或 V ILP方案为诱导 化疗 ,其后以 HD - M IT、HD - A ra - c、HD - CY及 CNSL预防。 一般采用序贯治疗及完成治疗 ,疗程 3 年左右 [ 2 ]。ALL - BMF (德国 ) 2000年方案 , ALL - BMF从 1976～2000年已修改 8次。他们将诱导化疗方案中的 DNR换成 IDA、HD - MTX在 CR后共用 4次。CNS全颅 12Gy成功照射 , CSNL发生率为 5. 3% ,是世界 A IL 并发 CNSL 最少的研究单位。全员 8年 EFS为 80% , SR为 85% , HR为 70%。2003年 12月总结了 2000年方案 ,共 1 862例 ALL、CR率 98. 2% ,诱导病死率 1. 3 % ,获得了世界最好的疗效。另外 , ph + - ALL采用 STI 571 治疗可使患者获 50% CR,如加化疗可使患者获得 79% CR, CR 后再采用 BMT,可使 ph + - ALL患者 EFS明显提高 [ 2 ]。 2　成人急性髓性白血病的治疗 　　成人急性髓性白血病 (AML )是成人白血病的主要类型 , 约占成人各种白血病的 60%。20世纪 70年代末采用 DA方 案诱导化疗可使 69%的患者达到 CR。80年代开始以 IA方 案诱导化疗可使 CR率达到 73% ,但任何化疗方案仍有 70% 患者复发。近年来 ,由于分子生物学研究进展 ,已有部分 AML亚型预后均较好 , CR率可达 90% , 5年 DFS为 70%。 2. 1　AML分子靶向治疗 【作者简介】李一辉 (1965 - ) ,女 ,本科 ,副主任医师。主要研究方向 : 内科血液肿瘤。 2. 1. 1　抗 CD33单克隆抗体的临床应用。CD33是一种糖蛋 白 ,在 90%的 AML原始细胞上可检出 ,但在正常造血干细胞 及非造血干细胞上不表达。单克隆抗体偶联化疗药物或毒 素 ,现已应用于临床治疗 AML中 ,并取得较好疗效 [ 3 ]。 2. 1. 2　CMA676 ( GO) 　GO是人原化抗 CD33抗体 HP676与 Calicheam icin的诱导体结合的一种新靶向药物 ,美国 FDA已 批准应用于 ≥60岁复发的 AML。现正在与其它化疗药物 ,如 IDA、氟达拉滨、阿糖胞苷联合治疗复发 AML取得了较好的疗 效 ,但有肝静脉栓塞的严重副作用。从 2002年开始 ,应用于 ATRA CR后的 APL巩固治疗 ,可使 APL获得无病生存 ,同时 对多次复发的 APL也有较好的疗效 ,在我国目前还未上市。 虽然 AML分子靶向治疗取得了一定的疗效 ,由于 AML是一 组异质性疾病 ,发病机制极其复杂 ,靶向治疗仍不能特异性治 愈 AML [ 4 ]。 2. 2　结构改造的新药在 AML的临床应用 　脂质体 DNR现 已开始 Ⅱ、Ⅲ期临床应用 ,应用最大耐受剂量 (MTD ) 为 150mg/ (m2 ·d) ×3d。Ⅱ期与 A ra - c联合应用治疗复发难治 AML, CR 率为 40%。 FDA 2003年已批准进行脂质体 DNR (125mg/ (m2 ·d) ×3d + A ra - clg/ (m2 ·d) ×4)用于 AML、 ALL的一线治疗 , CR率为 87% ,明显高于 DA和 IA组。酶脂 质体去甲氧柔红霉素现已完成了 Ⅰ期临床试验。 2. 3　酶抑制剂的临床应用 　酪氨酸激酶受体突变在 AML中 也常见 ,日本儿童血液中心应用新的酷氨酸激酶抑制剂 SU - 5416治疗了 12例 AML,其中有 6例 CR, CR者用 SU - 5416 单药维持 , CR持续 10个月。法尼酰基转移酶抑制剂 ( FD1) R115777的 Ⅰ期和 Ⅱ期临床试验表明可有效治疗 AML。 2002年 ,美国报道 30% ～40%AML伴有 FLT - 3突变和 ITD, 预后不佳。经用 FLT3 抑制剂治疗伴有 FLT3 突变 ITD 的 AML的 Ⅱ、Ⅲ期临床研究 ,可使这类 AML获得 CR。2003年 , 美国 AHS报道 Genasense ( bcl - 2反义药物 )治疗 AML,可使 难治性 AML达到 CR。 2. 4　新的化疗药物的新组合 　Top tecan +A ra - c、Fludurabine +A ra - c也广泛用于 AML治疗 , 2003报道 A rabine (2氯阿糖 脱氧腺苷 ) +A ra - c + IDA治疗 AML可获 78% CR,对 CML - BC患者可获 56% CR。 2. 5　造血干细胞移植 　在 AML的应用 2003年美国 AHS总 结 ,对于有预后不佳因素的 AML仍然首先选择造血干细胞移 植。一般 AML在 CR1期进行造血干细胞移植效果更好 , 5年 EFS大约为 50% ～70% ,平均 59% ,自体干细胞移植 5年 EFS 为 40% ～50% ,平均为 44%。预后不佳因素的 AML进行异 基因造血干细胞移植 5年 EFS为 46% ,明显优于大剂量化疗 (20% )和自体干细胞移植 (20% )。在我国 ,北京大学人民医 院对 470例 AML进行 A llo - BMT, 5年 EFS为 70% ,达到国际 先进水平。最近 ,北京大学人民医院、上海长海医院、空军总 ·703·　　华北煤炭医学院学报 　2005年 5月第 7卷第 3期 　J North China CoalMedical College 2005 May, 7 (3) © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 医院对 AML患者采用半相合移植取得了较好疗效。 3　慢性粒细胞白血病的治疗进展 　　慢性粒细胞白血病 (CML )是基因异常的恶性疾病 ,主要 为 t ( q: 22) ( q34: q11) BCR /ABL融合基因活化的白血病。其 主要制病机制为 ABL产生的酪氨酸激酶处于持续激活状态 , BCR /ABL蛋白导致白血病发生。过去治疗以化疗、干扰素治 疗为主 ,只能控制血象 ,干扰素可使 10% ～30%的 CML患者 达到遗传学缓解 ,但不能改善预后 ,生存期大约为 38个月。 2001年 5月 FDA批准了诺华公司 STI - 571治疗 CML的研 究 ,该研究获得了突破性进展。全球共观察了 3 106例 CML 病例 ,中位观察时间 29个月 ,共有 87%获得了遗传学缓解 , 76. 2%获得了完全遗传学缓解。在 29个月中 , STI - 571治疗 CML有 96. 7%未进入加速期和急变期。根据随机对比 ,明显 好于干扰素和干扰素 +化疗组。北京、上海、哈尔滨也应用 STI - 571400mg/d治疗 CML获得了较好疗效。由于 STI - 571 较贵 ,不易在我国开展。2002年哈尔滨血研所报道 STI - 571 +三氧化二砷联合治疗 CML获得了较好的疗效。近年来应 用 STI - 571治疗 CML后可出现 STI - 571耐药 ,耐药机制正 在研究。北京、哈尔滨血研所对 CML急性变患者应用 STI - 571治疗 CR后进行异基因骨髓移植 ,可使患者获得较好的 EFS。 　　我国发现高三尖杉酯碱 (HHT)对 CML也有较好疗效 ,天 津血液研究所应用 HHT2mg～4mg,每月 7～14天注射治疗 , 可获较好疗效 ,也可采用小剂量 A ra - c治疗提高生存率。中 国 CML协作组应用干扰素 +小剂量 A ra - c治疗 ,可提高生 存率。中国 CML协作组应用干扰素 +小剂量 A ra - c或干扰 素 +小剂量高三尖杉酯碱两组观察 ,也可获得血液学完全缓 解和部分遗传学反应。 　　PRG干扰素治疗进展 : 1999年 AHS报道应用 PEG -干扰 素 450mg/w治疗 CML患者 ,共治疗 12个月 ,其血液学 CR率 69% ,主要遗传学 CR率 35% ,明显高于干扰素组。2002年 AHS报道 ,应用 PEG -干扰素 180μg/w + STI - 571400mg/d治 疗了 32例 CML,血液学 CR率 94% ,遗传学反应为 68% ,遗传 学完全缓解达到 29%的好疗效。2003年 12月中国罗氏公司 与全国 30个血液中心采用 PEG - 干扰素 +小剂量 A ra - c治 疗 CML,将进行临床研究。 　　2003年 AHS报道 , CML的治愈办法仍为造血干细胞移 植。2003年统计异基因造血干细胞移植治疗 CML,亲源性供 者的 8年 EFS为 62. 4%。而无关供者 8年 EFS为 38%。从 1990～2003年全球统计 ,无关供者进行造血干细胞移植占 31. 4%。供体淋巴细胞输注 (DL I)是异基因造血干细胞移植 后 CML 复发者最有效治疗方法。非亲髓性干细胞移植 (NST)治疗 CML的临床应用近年来较广泛 ,主要应用 > 50岁 以上的 CML,我国北京、天津、广州、上海、哈尔滨等均已开展 , 疗效正在观察中 [ 5 ]。 4　急性早幼粒细胞白血病的治疗进展 　　急性早幼粒细胞性白血病 (APL)是一组特异性基因活化 性造血系统肿瘤。2003年 12月 ,我国著名学者望振义教授作 为亚洲血液学者首次在美国 AHS大会 ,题目就是 APL的 诱导分化及凋亡治疗 ,引起了全世界的关注。在我国 ,上海、 哈尔滨、北京血液学者首先在世界上应用全反式维甲酸和三 氧化二砷及硫化砷治疗 APL获得成功 ,已经成为中国肿瘤界 在世界治疗 APL中最有代表性的典范 ,同时也成为世界治疗 APL的金方案。 4. 1　全反式维甲酸 +三氧化二砷治疗初治 APL和复发 APL 　ATRA和 A s2O3在 APL治疗机制中 ,前者主要是诱导分化 , 后者为凋亡同时也有诱导分化作用。体外实验证明二者对 APL细胞有较好的诱导分化和凋亡作用 , PML /RARa下调较 快 ,还与 ATRA耐药 NB4细胞株之间有协同作用。根据这一 原理 ,上海瑞金医院、哈尔滨血研所采用 ATRA和 A s2O3双诱 导治疗 APL初治的 APL,均获得了 90% ～98%完全 CR,而 PML - RARa基因下调消失时间明显缩短 ,可获得较好的分子 生物学缓解。 4. 2　三氧化二砷治疗难治复发 APL临床观察 　2003年 AHS 报道 ,全世界广泛应用 A s2O3难治复发 APL,并且获得较好疗 效。哈尔滨血研所应用 A s2O3治疗复发 APL患者 546例 , CR 率 81% , 7年 DFS73% ,得到了世界公认 [ 6 ]。美国、意大利、欧 共体、日本也应用 A s2O3治疗了 176例复发 APL患者 , CR率 79%。A s2O3已成为全世界血液学者首选的治疗方案。但 A s2O3作为靶向治疗 ,现在仅对 AOP有较确切的好疗效 ,对 其它类型白血病未见大宗报道。 4. 3　硫化砷及四硫化砷对 AOP疗效 　在大连 ,黄世林教授 应用雄黄 A s2O3治疗 AOP, CR率 98. 9% ,近年来应用硫化砷 治疗复发 APL也可获再次 CR [ 7 ]。北京大学人民医院陆道培 教授应用 A s4O4治疗 100例初治 APL 患者 ,获得 CR 率为 100% , 5年 DFS达到 87%的好疗效 ,近年来也受到了世界血 液学界的关注 [ 8 ]。 4. 4　全反式维甲酸或三氧化二砷联合去甲氧柔红霉素 ( IDA)治疗 APL的临床应用 　近年国外多家血液中心 ,应用 ATRA或 A s2O2 + IDA联合治疗初治 APL, CR持续时间平均 为 28个月 , CR率为 92% ,相关病死率前没有增加。诱导凋亡 +化疗诱导是今后治 APL的新方法。双向诱导 CR后连用 3 个疗程 IDA治疗 ,不加 A ra - C,可使患者获较长生存时间 ,预 计 5年 DFS为 82% ,这是一种新的尝试。此方法利用 ATRA 诱导分化和 AS2O3凋亡分化机制 ,然后如蒽环类药物 ,加强 对 APL的细胞毒作用 ,而且可杀伤残留 APL的前体细胞 ,使 APL获长期缓解。意大利学者观察 12例 APL,经用此方法治 疗 90天后 , RT - PCR检测 PML /RARa基因 , 11例全部阴性 , 1 例阳性者 12个月后复发。此方法可快速持久获分子生物学 缓解 [ 9 ]。 4. 5　抗 CD33单克隆抗体在 APL的临床应用 　非结合人原 CD33单抗 (HUM195)首先应用在 ATRA治疗 APL, CR后检测 PML /RARa,MRNA阴性 ,经 2～3个疗程后 80%的 APL患者 PML /RARa转阴。2002年美国首先应用 CMA - 676 ( GO )治 疗复发的老年 APL患者 12例 ,一个疗程后获得 8例 CR的好 成绩 ,续而 FDA批准 GO 应用于复发的老年 APL的一线治 疗 [ 9 ]。 参考文献 　1　孙　燕. 肿瘤的综合治疗 [M ]. 见 :孙 　燕 ,主编. 中国临床肿瘤 学教育专辑. 北京 :中国医药科技出版社 , 2003. 206, 2000 　2　 I - BFM - SG. 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Summary slides 2003 [ S] , Volume 101 ssue 1 Nove2 meber 2003 　6　马　军. 三氧化二砷治疗难治性 APL. 见 :孙 　燕 ,主编. 中国临 床肿瘤学教育专辑 [M ]. 北京 :中国医药科技出版社 , 2000. 203 - 207 　7　黄世林. 复方青黛片治疗 APL的临床研究 [ J ]. 中华血液学杂 志 , 1995, 16 (1) : 26 　8　Lu DP, Q iu JY, J iang B, et al. Tetra - arsenic tera - sulfide for the treatment of acute p romyelocytic leukem ia: a p ilot study[ J ]. 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