变态反应科学简史

CHIN ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG/July 2007, Vol. 14, No.7 445 中国耳鼻咽喉头颈外科/2007年7月,第14卷,第7期 变态反应科学简史 张罗1，2，韩德民1，2，顾之燕3 （1 首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京　100730；2 北京市耳鼻咽喉科研究所，北京　100005；3 中 华医学会，北京　100710） 继续教育园地 [摘 要]　进入上世纪80年代，伴随着分子生物学等新兴学 科的发展，变态反应科学也进入了高速发展的轨道。本文 依照古代、19世纪、20世纪上半叶和20世纪下半叶的时间 第一作者简介及通讯：张罗，男，北京人，医学博士，主任医师，主 要从事鼻科临床和相关基础研究。 Email：luozhang@trhos.com 通讯作者：韩德民（Email：Handm@trhos.com） 变应性疾病对人类的影响日渐引起社会和学术界的关注， 本文就变态反应科学发展历史中的重大事件做一简要回顾。 人类历史上最早有记载的严重过敏反应（anaphylaxis） 发生在公元前3640～300年间（另说公元前2641），埃及法 老米尼兹（Menes，图1）被大黄蜂叮咬后神秘死亡，可能是 蜂毒造成的过敏性反应。大约1900多年前罗马国王Claudius的 儿子勃里塔尼古斯（Britannicus）对马的皮毛过敏，由于皮疹 和结膜充血以致于影响视力，不得不将骑行在少年航海家队伍 最前方的荣誉让给Claudius的养子尼禄（Nero），后者成为历 史上著名的暴君，并杀死了勃里塔尼古斯。与上述因为变应性 疾病直接或间接丢了性命的患者不同，15世纪的英王理查三 世（King Richard Ⅲ）利用自己对草莓过敏而加害他人，据传 他弑侄篡位于12岁的爱德华五世，贵族William Hastings试图 保护遭囚禁的爱德华五世兄弟，理查三世明知自己对草莓过 敏，还在召见William Hastings前有意食之，导致出现急性荨 麻疹而嫁祸于William Hastings，使之在伦敦塔被斩首。尽管 “医学之父”Hippocrates（公元前460～公元前377）已经使 用“Asthma”一词描述呼吸困难和急促，但对病因却无从所 知。古罗马诗人唯物主义哲学家卢克莱修（Lucretius，公元前 93～公元前50，图2）曾说过一句既富有哲理，又包含变态反 应科学底蕴的名言—“吾之美食，汝之鸩毒”（What is food to one，is to others bitter poison），从一个侧面反映了古代变 态反应科学的朦胧状态。 人类真正开始对变应性鼻炎等变应性疾病的探索始于16 世纪，1565年意大利医学家Leonardo Bottallo首先描述了针 对玫瑰等植物花朵出现的呼吸道症状，但并未给出病因和诊 断。真正意义上的进展发生在19世纪的百年中。1819年英 国医师John Bostok（1773～1846，图3）在《皇家医学学 会》（《Royal Medical Society》）上报告夏季出现的眼部 和鼻部不适，认为枯草是导致症状的病因，因而命名为“枯 草热（hay fever）”，并将其归入上呼吸道疾病的范畴，但 他本人更倾向使用“夏季卡他（summer catarrh）”一词[1]。 1869年英国医师Charles Harrison Blackley（1822～1900， 图4）观察将花粉放置在皮肤破损处的反应，开创了变应原皮 肤划痕试验，实际上，Blackley正是在自己身上完成上述临床 试验，他本人就是枯草热患者。1873年他报告草属花粉是枯 草热的直接病因。Blackley还了花粉收集器，将涂有丙 三醇（glycerine）的玻璃片安装在风向标上（图4），每24小 时在显微镜下对玻璃片上的花粉颗粒进行分类和计数，他还 尝试将花粉颗粒放入鼻腔、舌头、结膜、嘴唇和面部诱发症 状，形成黏膜激发试验的雏形。 图1　埃及法老米尼兹 雕像 图2　古罗马哲学家卢 克莱修雕像 1　古代变应性疾病的记载 2　19世纪的变态反应科学 顺序，扼要介绍了变态反应科学发展历史中的重大事件。 [关键词 ]　变态反应和免疫学（Allergy and Immu- nology）；医学史（History of Medicine） 图4　英国医师Charles Blackley（左）及其 设计的花粉收集器（右） 图3　英国医师 John Bostock 画像 446 CHIN ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG/July 2007, Vol. 14, No.7 中国耳鼻咽喉头颈外科/2007年7月,第14卷,第7期 同样是枯草热患者的美国医师M o r r i l l W y m a n （1812～1903）也对发现枯草热的病因做出了贡献。他毕 业于美国哈佛大学医学系并在波士顿行医，全家均患有过敏 性疾病，而在每年夏季到山区度假时症状消失，由此怀疑波 士顿居所周围的豚草可能是病因。他收集豚草装在包内，带 到山区度假地后打开，吸入包中的豚草，症状复现，由此证 实了豚草是枯草热病因的推断，还说明了避免接触变应原 的治疗意义。他于1872年出版《秋季卡他症（枯草热）》 （《Autumnal Catarrh （Hay Fever）》）一，在指出豚草 是枯草热病因的同时，还绘制了美国各州的花粉分布图，建 议枯草热患者每年8月到纽约州、新罕布什尔州和密执安州等 地的山区度假，以摆脱枯草热的困扰。至此，部分变应性鼻 炎（枯草热）的病因初步揭晓。 变应性疾病病理生理学方面的研究也随之取得了进展。 1902年法国生理学家Charles Richet（1850～1935，图5）和 医师Paul Portier（1866～1962）应摩纳哥公国王子Albert一 世之邀，在其游艇上进行从水母触须中提取毒物的试验（图 5）。他们将毒素注入狗体内，试图应用疫苗免疫的原理使狗 获得对毒素的抵抗力，结果发现，当狗再次接受同样剂量或 更小剂量的毒素注射后，很快出现呼吸困难，常在30分钟内 死亡，由此提出，人体免疫系统在致敏后再次面对抗原暴露 会产生严重反应，于是创用“anaphylaxis（过敏反应）”一 词，描述机体再次接触抗原后快速发生的可危及生命的变态 反应。摩纳哥公国甚至出版了纪念邮票以显示发现过敏反应 的重要意义（图5）[1]，Charles Richet因其在过敏反应领域的 贡献获得1913年诺贝尔生理学和医学奖。 图5　法国生理学家Charles Richet（左）及其在1902年的实验场景（中），摩纳哥公国为此出版的纪念邮票（右） 进入20世纪的百年，现代变态反应科学在疾病的发病 机制和治疗领域都取得了长足进步。一般认为，奥地利儿 科医师Baron Clemens von Pirquet（1874～1929，图6） 于1906年根据希腊语的allos（其他的）和ergos（反应） 合成了al lergy（变态反应）一词，并在发表于德文期刊 《Munchener Medizinische Wochenschrift》中的文章中首 次使用[2]，被认为是现代变态反应科学的开元之年（也有学 者认为是1903年[3]）。他观察到接受马血清注射治疗的白喉 患者，第2次注射后常很快出现更严重的反应，同样的情况 也见于接受天花疫苗注射的患者，由此推断变态反应是人体 由于对特定外源性蛋白质敏感而产生的保护性或危害性免疫 反应。 1910年英国生理学家Henry Dale（1875～1968，图7） 在研究麦角（ergot）的浸出物时发现其中含有一种能使平滑 肌收缩的物质，命名为组胺（此前已能人工合成）。1911年 他首次在动物小肠壁内发现组胺并明确了它的生理学特性， 包括收缩平滑肌和扩张血管等，与变应性反应和过敏反应中 （anaphylaxis）出现的症状相似。1919年Dale和Patrick P. Laidlaw报告大剂量组胺可扩张血管、使毛细血管中的血浆渗 出、体温下降、抑制呼吸，与手术创伤性休克的症状类似。 1927年Dale发现肺和支气管组织中含有大量组胺。1936年Dale 因其在神经信号传导领域的贡献获得诺贝尔生理学和医学奖。 1911年英国医师Leonard Noon（1877～1913）和John Freeman（1877～1962，图8）在伦敦圣玛丽医院用皮下注 射花粉浸出液的方法，控制变应性疾病患者的症状，开创了 变应性疾病的免疫治疗方法。Noon和Freeman是好友，同时 擅长射击。Noon将禾本科梯牧草（timothy）的花粉混合蒸 馏水封入试管中煮沸10分钟，而在此过程中保证变应原活性 的关键是维持液体的pH值为7.0。通过将浸出液滴入花粉症 患者眼中，观察结膜反应程度，间接反映浸出液中变应原的 浓度。Noon提出采用皮下注射的方法，每1～2周提高浓度一 次，通过重复结膜试验，观察患者对该浓度变应原的耐受情 况，最终使患者能够耐受花粉传播季节的空气变应原浓度。 Noon在1911年的《柳叶刀》上介绍了上述免疫治疗方法， 由于患有严重的结核病，他将临床实践工作转交给了John Freeman，不久去世（1913年1月）。John Freeman于同年 在《柳叶刀》上报告20例免疫治疗患者，1例脱组，实际完 成治疗19例，其中，9例临床疗效好，5例尚可，其余疗效不 3　20世纪上半叶的变态反应科学 图8　英国医师Leonard Noon（左）和 John Freeman（右） 图 6　奥地利儿科 医师Clemens von Pirquet 图7　英国生理学 家Henry Dale CHIN ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG/July 2007, Vol. 14, No.7 447 中国耳鼻咽喉头颈外科/2007年7月,第14卷,第7期 佳。用于脱敏治疗的花粉采集工作由Leonard Noon的妹妹 Dorothy Noon完成，她的工作延续了40年[4]！ 1921年，德国卫生学家Ot to Ca r l W. P rausn i t z （1876～1963）和妇科医师Heinz Kustner（1897～1963， 图9）提出过敏反应的敏感性可通过血清进入另一个体，即当 把变应性患者的小量血清注入非变应性个体的皮内时，首次 注射后无明显反应，24小时后在同一部位重复注射，立即出 现注射部位的风团和红斑，称为P-K反应（Prausnitz-Kustner reaction），试验过程称为普劳斯尼茨-屈斯特纳氏试验（P-K 试验），其意义在于证实了人体内存在致敏抗体[1]。实际上， 最初的P-K试验就是在Prausnitz和Kustner两人之间进行的， Prausnitz将Kustner对鱼过敏的血清注入自己前臂皮下，出现 了上述反应[4]，推测变应性疾病患者血清内存在“皮肤致敏因 子”—反应素（reagin），但由于其在血清中的含量很低， 为进一步了解其生物学特性带来了巨大困难，对这一难的 破解花费了40余年的时间。 1937年在瑞士出生的意大利药理学家Daniel Bouvet （1907～1992，图10）和他的学生Anne-Marie Staub在法 国巴斯德研究所成功合成了第一个抗组胺药物，但由于毒性 过高而无法应用于人体。经过反复尝试，终于在1944年合成 了可用于人体的抗组胺药物吡拉明（pyrilamine），又称新安 替根，此时，他已经落后于法国生物学家Bernard N. Halpern 和美国学者George Rieveschl，两者先后于1942年和1943 年分别研制成功苯苄乙二胺（phenbenzamine，安替根， Antergan）和苯海拉明（diphenhydramine）。研究发现，应 用抗组胺药物可防止豚鼠出现过敏反应，至此，组胺与变态 反应的关系被最终确定[5]。Bouvet因其在抗组胺药物研究领域 的贡献获得1957年的诺贝尔生理学和医学奖。 1948年美国医师Philip Hench和化学家Edward Kendall （图11）将可的松（cortisone）成功用于治疗风湿性关节 炎。Hench在临床工作中注意到，孕期妇女和黄疸症患者的 风湿性关节炎会减轻，由此提出风湿性关节炎是由体内腺 体激素异常导致的，而不是通常所认为的细菌感染。1935 年Kendall成功地从肾上腺中提取出可的松。默克制药公 司的科学家成功解决了纯化工艺，使得Hench和Kendall于 1948-07-26首次将100mg可的松（时称化合物E）注入1位 患有严重风湿性关节炎女性患者体内。皮质类固醇激素对于 哮喘等变应性疾病的治疗具有重大意义。Hench和Kendall 因为在肾上腺皮质激素领域的贡献，与瑞典化学家Tadeus Reichstein共同获得1950年诺贝尔生理学和医学奖。 1953年James F. Riley和Geoffrey B. West共同发现人体 中的组胺主要来源于肥大细胞中的颗粒。至此，变应性疾病 的基本治疗方法在20世纪上半叶的全部建立起来了。 尽管已经找到了治疗变应性疾病的基本方法，但在发 病机制方面的研究并未取得实质突破。上世纪60年代免疫 学领域的进展，为血清学研究提供了新的试验方法和理念， 直接导致了1966年和1967年美国学者Kimishige Ishzaka （1925～）和Teruko Ishzaka（1926～），以及瑞典医师 Hans Bennich（1930～）和SGO Johansson（1938～，图 12）分别发现变应性疾病患者血清中的反应素是IgE。但在究 竟是谁首先发现IgE的问题上，仍存争议。 1965年6月Johansson和他的同事Bennich在１例非典 型性骨髓瘤患者体内发现了一种不同于其他免疫球蛋白的 蛋白，初步命名为IgX。1967年1月在正常人体内也发现了 IgX，根据当时对免疫球蛋白的命名规则，取蛋白来源者姓 名的首写字母，因此命名为IgND。他们在美国John Hopkins 大学的一位合作者Stanworth正从事反应素的研究，他们发 现IgND的Fc片段能够阻断P-K反应。1966年秋天Bennich和 Johansson已经能够纯化IgND、IgND的片段及其抗血清。 1967年他们在《柳叶刀》上发表了4篇相关文章。比他们正 式发表的文章早1年，1966年在美国丹佛工作的日裔学者 Ishzaka夫妇发表了有关γE蛋白的研究结果，发现γE抗体也 能够阻断P-K反应。1967年春天Johansson给Ishzaka夫妇 写信，通报了他们的观察结果，询问能否进行IgND和γE的 比较研究。实验结果证实，γE抗体能够与IgND相互作用， 而IgND抗体也能够抑制γE的反应素反应。1968年2月世界 卫生组织免疫球蛋白（信息）参考中心（Immunoglobulin Reference Center）在瑞士洛桑（Lausanne）召开研讨会， 两组学者一致认为，由于结构、生物活性和抗原性已阐明， 正式将新的免疫球蛋白命名为IgE，从而明确了IgE在变态反 应中的重要地位。1970年采用放射性变应原吸附法检测特异 性IgE的试剂盒问世[6]。 图9　德国卫生学家Otto Carl W. Prausnitz（左）和 妇科医师Heinz Kustner（右） 4　20世纪下半叶的变态反应科学 图10　意大利药理学 家Daniel Bouvet 图11　美国医师Philip Hench（左）和化学家 Edward Kendall（右） 图12　美国学者Kimishige Ishzaka和Teruko Ishzaka夫妇（左）， 以及瑞典医师SGO Johansson（中）和Hans Bennich（右） 448 CHIN ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG/July 2007, Vol. 14, No.7 中国耳鼻咽喉头颈外科/2007年7月,第14卷,第7期 1973年丹麦医师Niels Mygind（图13）报告应用二丙酸 倍氯米松（Beclomethasone Dipropionate，BDP）治疗变应 性鼻炎（枯草热）取得满意疗效[7]。50年代鼻科医师开始全 身应用皮质类固醇治疗变应性鼻炎，在控制局部变应性症状 的同时，也出现了一些药物副作用。为最大限度地减少全身 应用皮质类固醇导致的副作用，局部皮质类固醇应运而生。 1972年吸入皮质类固醇首次进入临床应用[8]。Mygind的临床 观察从基础研究的角度来看，可能并非突破性进展，但对临 床治疗的影响深远，其后的30余年来，鼻用皮质类固醇广泛 应用于治疗以变应性鼻炎为代表的鼻科炎性疾病。 1979年瑞典医师和生物化学家Bengt I Samuelsson （1934～，图14）正式命名变应性炎症反应中的“慢反应 物质”—白三烯。早在1938年，英国学者Charles Halliley Kellaway发现动物肺组织中存在过敏反应慢反应物质（slow- reacting substance anaphylyaxis，SRS-A）。40年后 Samuelsson阐明SRS-A是白三烯LTC4、LTD4和LTE4的混合 物，并指出SRS-A是哮喘中的炎性反应介质。Samuelsson以 前的同事，美国化学家Elias James Corey（1928～，图14） 找到了合成白三烯的方法，并阐明如何抑制白三烯的生物活 性。Samuelsson由于在前列腺素领域的贡献，与瑞典生化学 家Sune K. Bergstrom和John R. Vane分享了1982年诺贝尔生 理学和医学奖；Corey则由于在合成白三烯等物质领域的贡 献，获得1990年诺贝尔化学奖。大约10余年前，第一个抗白 三烯治疗药物—Pranlukast（ONO-1078））在日本投入哮喘 临床治疗。 进入上世纪80年代，伴随着分子生物学等新兴学科的发 展，变态反应科学也进入了高速发展的轨道。近20余年来，卫 生假说、Th1-Th2失衡学说、最轻持续感染假说、T-bet理论和 调节性T细胞理论等一系列相关理论的提出，极大地丰富了我 们对变应性疾病的理解[9]，上述理论也在不断发展和完善中， 需待历史的考验。同时，我们至今仍未能全面掌握变应性疾病 的发生发展规律，变应性疾病的患病率仍不断上升，严重影响 人民群众的健康。回首变态反应科学发展的轨迹，我们感叹于 学者先贤们的集腋成裘，更多了一份对学科未来的责任。 参 考 文 献 1. Becker EL．Elements of the history of our present concepts of anaphylaxis，hay fever and asthma．Clin Exp Allergy，1999， 29：875-895． 2. Kay AB．100 years of 'Allergy'：can von Pirquet's word be rescued？Clin Exp Allergy，2006，36：555-559． 3. Gore C，Custovic A．Can we prevent allergy？Allergy，2004， 59：151-161． 4. Norman PS．Immunotherapy：past and present．J Allergy Clin Immunol，1998，102：1-10． 5. Marone G，Granata F，Spadaro G，et al．The histamine-cytokine network in allergic inflammation．J Allergy Clin Immunol，2003， 112(4 Suppl)：S83-88． 6. Kim D，Drake-Lee A．Brief history of allergy．ENT News，2002， 11：66-67． 7. Mygind N．Local effect of intranasal beclomethasone dipropionate aerosol in hay fever．Br Med J，1973，4：464-466． 8. Sizonenko PC．Effects of inhaled or nasal glucocorticosteroids on adrenal function and growth．J Pediatr Endocrinol Metab，2002， 15：5-26． 9. 张罗，周兵，韩德民，等．变应性鼻炎研究进展（一）：发病机制． 耳鼻咽喉-头颈外科，2003，10：316-320． （收稿日期：2007-02-12） 编辑　赵黎明 图14　瑞典医师、生物化学家Bengt I Samuelsson（左）和美国化学家Elias James Corey（右） 图13　丹麦医师Niels Mygind 5 结 语 消 息 全国第二届耳鸣诊断和治疗研讨班通知 全国第二届耳鸣诊断治疗学习班（国家级继续教育项目，编号20070701032）将于2007年10月14～18日在福建医科大学 附属厦门市第一医院举办。本次学习班由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院耳鼻咽喉科主办，厦门市第一医院耳鼻咽喉 科协办。届时将有美国Pawel. Jastreboff教授和Richard.Salvi教授及国内的知名专家应邀授课，包括：耳鸣产生机制、诊 断方法、听力学测试方法、治疗制定、药物选择、耳鸣掩蔽治疗及设备以及TRT训练原理等。 联系人：杨光医师（电话：13472792393；Email：gyang321@hotmail.com）或杨捷医师（电话：0592-8947262）； 通讯地址：厦门市第一医院耳鼻咽喉科 （福建省厦门市镇海路55号）；邮编：361003。