变应性鼻炎的药物治疗_一_治疗方案

中国耳鼻咽喉头颈外科 /2006年1月,第13卷,第1期 变应性鼻炎的药物治疗（一）：治疗方案 继续教育园地 张罗1，2，韩德民1，2，顾之燕3 （1 首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100730；2 北京市耳鼻咽喉科研究所，北京 100005；3 中华医学会，北京 100710） 基金项目：科技部“十五”国家科技攻关课，变应性鼻 炎综合诊治研究（2004BA720A19-01） 第一作者简介及通讯：张罗，男，北京人，医学博士，副主任 医师，主要从事鼻科临床和相关基础研究。 Email：Luozhang@trhos.com [摘 要] 本文重点介绍制定变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）药物治疗方案的相关问题。 AR是由变 应原激发、由IgE介导的鼻部炎性疾病，从症状的持 续时间和严重程度两个方面可分为四个亚型，依次 为：轻度间歇性A R、中重度间歇性A R、轻度持续 性AR和中重度持续性AR。制订AR药物治疗方案的 前提是在确诊AR的基础上进一步分型，然后据此分别 采用相应的治疗方案。根据治疗方案选择适当的药 物，主要应考虑药物的疗效和可能产生的（局部和全 身）副作用（安全性）。A R药物治疗体系中所涉及 的药物种类并不复杂，鼻用皮质类固醇和（口服或鼻 用）抗组胺药在其中占核心地位。由于儿童、孕妇和 老年患者对药物的安全性有更严格的要求，因而被列 入特殊关注的群体，在AR的药物治疗方面也各有特 点 。 [关键词] 鼻炎，变应性，常年性（Rhinitis，Allergic， Perennial）；药物疗法（Drug Therapy）；临床方案 （Clinical Protocols） 变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是由变应原激发、 由IgE介导的鼻部炎性疾病[1]。由于疾病的发病率较高，对患 者的日常生活影响显著，同时缺乏根治疾病的速效手段，可 能给患者造成较大的精神和经济负担，因而使AR相关研究成 为晚近关注的热点问题之一。作者将在两篇系列文章中就AR 药物治疗方案和治疗过程中的监控问题做一介绍，本文重点介 绍制订AR药物治疗方案的相关问题。 AR的治疗体系主要由药物治疗、免疫治疗、避免接触 变应原和医患宣教四部分构成[2， 3]。首要步骤是避免接触变应 原，并在此基础上进行药物治疗，对药物治疗效果不佳的患 者采用特异性变应原免疫治疗，部分患者可选择手术治疗。 2001年问世的“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”（allergic rhinitis and its Impact on asthma，ARIA）从症状的持续时 间和严重程度两个方面对AR进行分型（表1）[4]，即：间歇 性AR和持续性AR（persistent AR，PER）；轻度AR和中 重度AR。由此排列组合，将AR分为四个亚型，依次为： 轻度间歇性AR（mild intermittent）、中重度间歇性AR （moderate/severe intermittent）、轻度持续性AR（mild persistent）和中重度持续性AR（moderate/severe persistent）。这一分型与我们熟知的季节性（sea- sonal）AR和常年性（perennial）AR的分型方法存在一定 差别。有学者将二者结合，将季节性AR和常年性AR做为持 续性AR的亚型[5]，目前尚未取得共识。提出一个分型新方法 的目的是弥补原有方法的不足[6]，但仍需要全面检验，在深 入的临床实践中发现问题并不断改进，才能逐渐被认可。制 订AR药物治疗方案的前提是在确诊AR的基础上进一步分型， 并据此采用相应的治疗方案。1 治疗体系 ARIA推荐的AR药物治疗方案的基本特征是阶梯性治疗方 法（a stepwise approach），指在治疗随访过程中，每2～ 4周根据疗效调整治疗方案，适当增减药物和剂量，这仅针 对持续性AR患者（包括轻度持续性AR和中重度持续性 AR）。对于间歇性AR患者，由于病程短暂，症状轻微，其 治疗方案无阶梯性特征（图1）[4]。 2 药物治疗方案 062 CHIN ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG /January 2006, Vol. 13, No. 1 病程 间歇性AR 出现症状的时间少于4天 / 周或4周 持续性AR 出现症状的时间多于4天 / 周且总病 程在4周以上 程度 轻度AR 症状不影响日常工作、学习、运 动和生活（特别是睡眠） 中重度AR 症状影响日常工作、学习、运动 和生活（特别是睡眠） 表1 AR的分型[4] 依据 分型 标准 中国耳鼻咽喉头颈外科 /2006年1月,第13卷,第1期 图1 AR治疗方案示意图[4] 2.1 轻度间歇性AR。可选用①（口服或鼻用）抗组胺药； ②鼻用减充血剂；③口服减充血剂。其中，鼻用减充血剂的 疗程一般在10天以内，一个月内重复治疗不超过2次。儿童 患者不推荐使用口服减充血剂。 2.2 中重度间歇性AR。可选用①（口服或鼻用）抗组胺药； ②口服抗组胺药和减充血剂合剂；③鼻用皮质类固醇。不推 荐肌肉或鼻内注射皮质类固醇。 2.3 轻度持续性AR。首诊治疗方案基本与中重度间歇性AR相 同，治疗2～4周后复诊，症状减轻或消失，应继续治疗或 降低鼻用皮质类固醇的剂量；症状持续或改善不满意，应采 用鼻用皮质类固醇治疗或升级至中重度持续性AR治疗方案。 2.4 中重度持续性AR。首选鼻用皮质类固醇治疗，鼻堵症状 严重时，可加用①口服皮质类固醇；②鼻用减充血剂。其 中，口服皮质类固醇的疗程为1～2周；鼻用减充血剂的疗程 不超过10天。治疗2～4周复诊，如症状无明显改善，应考 虑以下因素的影响：①患者未遵从医嘱；②患者或医师应用 药物剂量或次数不正确；③鼻堵妨碍药物向鼻内传输；④合 并鼻息肉、鼻窦炎或鼻中隔偏曲；⑤患者持续暴露在含有大 量抗原的环境中；⑥诊断有误。在确定诊断无误后，可做如 下调整：①鼻用皮质类固醇剂量加倍；②加用抗组胺药；③ 异丙托溴铵（ipratropium bromide）；④口服抗组胺药和减 充血剂合剂。其中，增加鼻用皮质类固醇剂量的目的是缓解 鼻堵；抗组胺药用于控制鼻痒、喷嚏和流涕等变应性症状； 异丙托溴铵用于控制流涕症状。当治疗显效时，应下调为轻 度持续性AR的治疗方案，同时应考虑继续应用小剂量鼻用皮 质类固醇维持疗效。整个疗程应至少在3个月以上（或整个 花粉传播季节）。 变应性结膜炎的治疗可选用：①眼用抗组胺药；②眼用 色酮类药物（chromones）；③生理盐水；④口服抗组胺 药。在无眼科检查的前提下，不推荐使用眼用皮质类固醇。 根据治疗方案选择药物主要应考虑药物的疗效和可能产生 的（局部和全身）副作用（安全性）。而在临床实践中， 医师的临床药理学水平、患者的经济状况、医疗保险或公费 医疗的药品涵盖范围，以及药品经销厂商的市场推广程度等因 素均可能对药物选择产生影响。AR药物治疗体系中所涉及的 药物种类并不复杂，其中，鼻用皮质类固醇和（口服或鼻 用）抗组胺药占核心地位。 3.1 抗组胺药物（antihistamines）。应用历史有60余年， 主要用于治疗间歇性AR，可控制鼻痒、喷嚏和流涕等变应性 症状。AR治疗领域所应用的抗组胺药物主要指H1受体拮抗 剂，其药理学作用是通过竞争性地与H1受体结合而阻断组胺 与H1受体的结合，抑制组胺发挥其生物学效应途径，新一 代药物有一定的抗炎作用，可有助于缓解鼻堵症状[7，8]。给 药途径一般有口服、经鼻和经眼等，口服用药较常用，起效 一般需要1～2小时，药效可持续12～24小时[9]。临床常用 的口服H1受体拮抗剂大致分为三代[8] ：①第一代：也称传 统抗组胺药或镇静抗组胺药，于上世纪40年代进入临床应 用，中枢镇静作用显著，出现率约为50 %。代表性的药 物有[7，10] ：扑尔敏、苯海拉明（diphenhydramine）、特 非那丁（terfenadine）、右旋氯苯吡胺（dexchlorpheniram- ine）、氯苯那敏（chlorpheniramine）、溴苯那敏 （brompheniramine）、羟嗪（hydroxyzine）、氯马斯汀 （clemastine）和异丙嗪（promethazine）等；②第二代： 也称非镇静抗组胺药，于上世纪80年代问世[7]，中枢镇静作 用较第一代产品明显减弱，出现率约7 %。代表性的药物有： 氯雷他定（loratadine）和西替利嗪（cetirizine，羟嗪代谢 产物）[10],以及依巴斯汀（ebastine,商品名：开思亭— Kestine,10 mg/次，1次/天，西班牙艾美罗公司）等；③ 第三代（新一代）：理论上无中枢镇静作用，于上世纪9 0 年代问世。代表性的药物有：地洛他定（地氯雷他定， desloratadine，5 mg/次，1次/天，先灵葆雅公司），左 旋西替利嗪（levocetirizine，英文商品名－Xyzal，5 mg/次， 1次/天，比利时联合制药）[11]，左旋卡巴司汀（Levocabs- tine，比利时联合制药），去甲阿斯咪唑（norastemizole， Sepracor公司）和弗克芬德（fexofenadine，英文商品名 －ALLEGRA，特非那丁代谢产物，60 mg/片，60 mg/次， 2次/天）等[12]。第一代产品尽管副作用发生率较高，但疗 效稳定且价格低廉，目前仍单独或做为成分药使用。临床常 用第二代产品，已出现第三代产品。 鼻用抗组胺药在国外的应用历史已有10余年，通常起 效快速（15～30分钟内），鼻用剂型的疗效一般略好于口 服剂型[13]。有Meta分析研究显示：鼻用抗组胺药在缓解鼻 部症状方面不及鼻用皮质类固醇，二者在缓解眼部症状方面 无显著差异[14]。国外主要产品包括鼻用氮卓斯汀（azelastine， 0.1 %，0.137 mg/喷，2喷/侧/次，1～2次/日）和鼻用左 旋卡巴斯汀（0.5 mg/ml，2喷/侧/次，2~4次/日）[7]，均可 见于国内市场，分别为：爱赛平（0.14 mg/喷，1喷/侧， 2次/天，康维信）[15]和立复汀（livostin，2喷/侧，3～4 次/天，杨森/上海强生）。国内的眼用抗组胺药并不多，例 如：埃美丁滴眼液（emedastine，0.05 %，爱尔康）， 每次1滴，一日2～4次。 3.2 鼻用皮质类固醇。自1973年，丹麦的Niels Mygind首 3 药物选择 CHIN ARCH OTOL ARYNGOL HEAD NECK SURG /January 2006, Vol. 13, No. 1 063 中国耳鼻咽喉头颈外科 /2006年1月,第13卷,第1期 次报告鼻腔应用丙酸倍氯米松（b e c l o m e t h a s o n e dipropionate，BDP）治疗AR的临床结果以来[16]，鼻用皮 质类固醇的临床应用已有30多年的历史，疗效仅次于口服皮 质类固醇，是目前治疗AR最有效的药物之一。其主要的临 床药理学特点包括[17] ：①主要通过降低鼻黏膜炎性反应程度而 缓解鼻堵 ；②脂溶性的皮质类固醇分子穿过靶细胞膜进入细 胞浆，与糖皮质类固醇受体结合，通过调节基因的转录，增 加抗炎基因的转录和减少炎性基因的转录而发挥抗炎作用 ； ③药物的生物利用度、肝脏首过代谢率、脂溶性和效价强度 等药理学指标在一定程度上影响了药物的疗效和副作用。药物 起效一般需要4～12小时，最快也要3小时左右[9，18]。 临床常用的丙酸倍氯米松、布地奈德（budesonide， BUD）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate，FP）和 糠酸莫米松（mometasone furoate，MF）[9]等均属第二代鼻 用皮质类固醇[19]，其临床疗效和安全性已得到充分验证。总 体来看，决定药物疗效和安全性的因素是多方面的，单纯比 较某一项药理学指标意义不大，新药物较旧有产品会有程度不 同的改进，而同代产品之间在疗效上不会有明显差异。另一 方面，鼻部用药的全身性副作用问题，特别是长期应用对下 丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic - pituitary - adrenal， HPA）轴功能的抑制作用和对儿童生长发育的影响，仍是临 床关注的问题。一般而言，常规剂量的鼻用皮质类固醇，其 安全性是有保障的[20] ：①对HPA轴功能的影响不显著[21]，晚 近上市的产品（如：MF）的表现可能更为突出[9]；②短期 （数周）推荐剂量鼻内应用皮质类固醇产品对儿童生长影响不 大[22]。临床应用中还需注意：①对患者宣教，特别是药物的 剂量和使用方法；②严格执行药物的推荐剂量，在控制症状 的前提下，将药量降至最低[23]；③最好每日早晨一次给药， 最大限度地减少药物对HPA轴功能的影响[22，24] ；④联合吸入 皮质类固醇治疗的患者，应酌情调整鼻用药物剂量；⑤治疗 急性感染时，可先口服皮质类固醇或较大剂量的鼻用皮质类固 醇控制症状，然后应用维持剂量的鼻用皮质类固醇（低量或 中度量）；⑥对于规律的间歇性AR，可预防性用药（症状 出现4周[25]）；⑦注意随访和相关科室的会诊，及时评估疗 效并及早发现可能出现的全身和局部副作用。 以往有研究表明口服（如：泼尼松龙）或肌肉注射皮 质类固醇（如：甲基泼尼松龙methylprednisolone，法玛 西亚普强；曲安奈德，40 mg，施贵宝）可有效治疗AR， 具有价格低廉和剂量容易调整的优点，同时，药物可广泛作 用于鼻黏膜。但不能忽视的是，药物产生全身性副作用的危 险性较高，同时缺乏深入系统的研究。肌肉注射皮质类固醇 的药物释放呈持续性，且释放的药物剂量难以控制，例如： 单剂肌肉注射甲基泼尼松龙80 mg相当于100 mg泼尼松龙且 持续释放，对HPA轴功能的抑制作用超过每日晨起顿服3个 月的作用。因此，全身皮质类固醇只能做为部分难治性患者 药物治疗的最终选择。即使应用，也应使用短程疗法[4]。 3.3（口服或鼻用）减充血剂与（口服）抗组胺药物和减充 血剂合剂。减充血剂是α肾上腺素能受体激动剂，可对鼻甲 中的容量血管产生收缩作用，通过减少鼻黏膜中的血流而缓解 鼻堵症状。常与解热镇痛药、止咳祛痰药或抗组胺药组成合 剂，用于治疗感冒，单独应用不多。口服减充血剂有失眠和 烦躁等副作用，同时，由于药物并非选择性地作用在鼻部， 因而不适用于高血压和缺血性心脏病患者。鼻用减充血剂起效 迅速，喷雾剂的药物分布效果强于滴鼻剂。常用者包括： 0 . 5 %麻黄素（e p h e d r i n e）、0 . 5 %去氧肾上腺素 （phenylephrine）、0.05 %羟甲唑啉（oxymetazoline）和 0.1 %赛洛唑林（xylometazoline）等，每次2滴左右，每 日2次。如果使用频率过高（间隔不足3小时）或疗程过长 （3周以上），可使鼻黏膜损伤导致药物性鼻炎，因此，对 于以长期鼻堵为主要症状的患者，鼻用减充血剂并非适宜选 择[9]。口服抗组胺药和减充血剂合剂的目的是在控制变应性症 状的同时缓解鼻堵，目前国内市场上的产品多做为感冒药或复 方感冒药的成分药应用，前者如：新康泰克（中美史克）， 为盐酸伪麻黄碱 （90 mg）和马来酸氯苯那敏（4 mg）； 后者如：日夜百服咛（上海施贵宝）和泰诺酚麻美敏片（上 海强生），均含盐酸伪麻黄碱（30 mg）和马来酸氯苯那敏 （2 mg）；惠菲宁（成人）口服溶液（惠氏）10 ml中 含盐酸伪麻黄碱（60 mg）和马来酸氯苯那敏（4 mg）， 用于感冒治疗时疗程一般不超过3～7天。 3.4 抗胆碱药。通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱，阻 止乙酰胆碱和毒蕈碱受体相互作用，从而抑制迷走神经的反 射，达到松弛支气管平滑肌和减少腺体分泌的目的。代表性 的药物是异丙托溴铵（商品名：atrovent，勃林格殷格翰）， 国外已有0.03 %[26]和0.06 %[27]的鼻用剂型，推荐剂量和用法 为：42 μg/侧/次，一日3次，年龄低限可至5岁[27]。国 内缺乏鼻用剂型，仅有吸入气雾剂（20μg/喷，200喷/支） 和溶液（500μg/2 ml），青光眼、前列腺肥大、幽门梗 阻患者和对阿托品过敏者禁用。 3.5 肥大细胞稳定剂。以色甘酸钠（cromolyn sodium）为 代表的色酮类化合物，主要通过防止肥大细胞膜溶解，而阻 断由此引发的炎性介质释放。常用眼用（水溶液）或吸入剂 型（干粉），如滴眼液（宁敏，0.32 g/8 ml，一日4次）， 用于控制眼痒等症状，有时出现局部刺激症状。鼻用色甘酸 钠可选用气雾剂。其它肥大细胞稳定剂包括：阿乐迈滴眼液 （iodoxamide，0.1 %，每次1～2滴，一日4次，爱尔康）、 奈多罗米钠（n e d o c r o m i l s o d i u m）、曲尼司特 （tranjlast）、扎普司特（zaprinast）和四唑色酮等。一 般而言，该类药物药效持续时间短且不如抗组胺药和鼻用皮质 类固醇[9]。 由于儿童、孕妇和老年人在生理功能上的特殊性，对药 物的安全性有更严格的要求，因而被列入特殊关注的群体， 在AR的药物治疗方面也各有特点。 4.1 儿童AR患者[4，19]。AR在儿童中的发病率可能高达 40 %[5]，尤其多见于学龄儿童，合理的药物治疗不但有助于提 高患儿的整体生活质量，还可能预防AR继发的其它疾患，从 而阻断变应性疾病的序贯进展（allergy march）。同时， 长期药物治疗可能对患儿产生的不良反应是选择药物必须权 衡的问题。可选用的药物包括：①鼻用皮质类固醇：应尽量 4 特殊人群AR的药物选择 064 CHIN ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG /January 2006, Vol. 13, No. 1 中国耳鼻咽喉头颈外科 /2006年1月,第13卷,第1期 降低剂量并将疗程缩短在2～6周内[21，28] ；②口服第二代抗 组胺药：临床常用药物的年龄低限和剂量（表2），部分药 物有糖浆剂型；③鼻用抗组胺药物：控制鼻眼部变应性症 状，6岁以上可用（爱赛平），无明显副作用；④鼻用减 充血剂：可明显缓解鼻堵症状，推荐间断短程应用，一个疗 程3～5天，如0.05 %赛洛唑林；⑤生理盐水：滴鼻、喷 鼻或冲洗，在饮食或睡眠前应用可能起到辅助治疗作用。应 避免使用的药物包括：①口服皮质类固醇；②皮质类固醇缓 释剂型；③口服减充血剂。 不同种类药物的作用有所差别（表3）[19]。总体而言， 鼻用皮质类固醇是治疗儿童AR最有效的药物[4，19]，晚近问世 的鼻用皮质类固醇，其全身生物利用度在30 %以下，安全 性更有保障[4，17]。常规应用鼻用皮质类固醇对儿童内分泌系 统的影响不显著，但在多部位联合用药时，应考虑药物的叠 加作用，如鼻用、吸入和口服剂型联合应用，同时，仍应 常规监测儿童的身高。临床常用鼻用皮质类固醇的年龄低限分 别为：BDP 6岁、BUD 6岁、FP 4岁和MF 3岁，其中， MF在美国的年龄低限已达2岁[9]。由于对鼻用皮质类固醇的使 用还存有顾虑，口服抗组胺药在儿童AR治疗中的作用尤为 重要[5]，目前临床常选择第二代抗组胺药。对病史较短的儿 童患者，色酮类药物可能有效。 4.2 孕妇AR患者。孕妇中AR的发病率可达20 %～30 %[29]， 同时，鼻堵等AR症状在怀孕期间可能加重，均需要适当的 药物控制症状。但是，药物可能通过胎盘导致胎儿发育畸 形，而目前常用的药物往往缺乏在妊娠期安全性方面的数据。 因此，应充分权衡药物可能对孕妇及胎儿造成的影响（表 4）。特异性变应原脱敏治疗不应在孕期内开始，正在进行脱 敏治疗的孕妇，如无全身反应，可继续应用维持剂量但不要 增加剂量[4，29]。在目前缺乏妊娠A类药物的情况下，可选择 的药物有[4，29] ：①肥大细胞稳定剂（B类）：如色甘酸钠 或生理盐水，是治疗孕期AR的首选；②口服抗组胺药：第 一代抗组胺药临床应用时间较长，相关安全性研究数据相对较 多，其中，可考虑选用氯苯那敏和曲吡那敏（tripelenna- mine，B类），如患者不能耐受，可选用第二代抗组胺药， 其中，西替利嗪和氯雷他定的安全性数据较多（B类），均 应注意避免在孕期前三个月应用；③鼻用皮质类固醇：目前 常用产品中只有BUD被列为B类，其余均为C类。但也没有 证据表明鼻用皮质类固醇可导致胎儿畸形，因此，仍可做为 治疗AR的一线用药，但应注意降低剂量。全身皮质类固醇 应仅限于抢救治疗或其它药物无效的最后选择；④口服和鼻用 减充血剂：均为C类用药，安全性数据有限。 4.3 老年AR患者[4]。老年患者的多项生理机能处于衰退中， 同时可能合并心、脑血管疾患，因而在药物选择方面应尤为 慎重。目前常用药物多未设定年龄上限，可考虑的药物包 括：①鼻用皮质类固醇；②口服第二代抗组胺药；③鼻用异 丙托溴铵；④鼻用色酮类药物。注意避免使用口服第一代抗 组胺药和口服减充血剂，患有青光眼和尿潴留的患者不应用抗 胆碱药物。另外，老年AR患者不推荐使用特异性变应原免 疫治疗。 本文涉及的部分药物参考了：《中国药品手册年刊》 （2004/2005，第八版，美迪医讯亚太有限公司）和《药 物临床信息参考》（2 0 0 4，四川科学技术出版社）。药物 剂量供参考。 CHIN ARCH OTOL ARYNGOL HEAD NECK SURG /January 2006, Vol. 13, No. 1 065 氟克芬德 口服 季节性AR 6岁 30 mg，bid 氯雷他定 口服 季节性AR 2岁 2～5岁：5 mg / ml，qd 6岁以上：10 mg，bid 西替利嗪 口服 常年性AR 6月 2岁以内：2.5～5 mg，qd 季节性AR 2岁 2～5岁：2.5～5 mg，qd 6～11岁：5～10 mg，qd 氮卓斯汀 鼻用 季节性AR 5岁 125 μg，bid 表2 国外常用抗组胺药物治疗儿童AR的剂量[5] 药物名称 用法 适应症 年龄 低限 剂量 A 对照研究无危害 适当的对照研究显示药物对胎儿没 有危害 B 无对人体有害的证据 不管动物研究的结果如何，没有人 体研究数据显示药物有危害，或缺 乏研究 C 不能除外对人体有害 不管动物研究的结果如何，人体研 的可能性 究没有进行 D 有对人体有害的证据 有研究表明药物对胎儿有害，而药 效可能更重要 X 孕期禁用 有研究表明药物对胎儿有害，且危 害远胜于药效 表4 美国FDA妊娠用药分级[29] 药物 分级 概要 说明 鼻用减充血剂 － － ＋＋＋ ＋ 口服或鼻用抗组胺药 ＋＋ ＋＋ ＋ － 色酮类药物 ＋ ＋ ± － 鼻用皮质类固醇 ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ± 口服皮质类固醇 ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ 表3 常用治疗儿童AR药物对变应性症状的作用[19] 药物种类 对症状的控制强度 鼻痒和喷嚏 流涕 鼻堵 嗅觉 中国耳鼻咽喉头颈外科 /2006年1月,第13卷,第1期 参 考 文 献 1. 张罗，周兵，韩德民，等. 变应性鼻炎研究进展（一）：发 病机制. 耳鼻咽喉 - 头颈外科，2003，10：316-320. 2. 张罗，周兵，韩德民，等.变应性鼻炎研究进展（二）：药 物治疗.耳鼻咽喉 - 头颈外科，2003，10：368-374. 3. 张罗，韩德民. 变应性鼻炎治疗的进展. 中华耳鼻咽喉头颈外 科杂志，2005，40：230-232. 4. 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