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变应性鼻炎治疗的进展

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变应性鼻炎治疗的进展 作者单位 : 100730首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头 颈外科 北京市耳鼻咽喉科研究所 通信作者 :张罗 , Email: luozhang@ trhos. com ·文献综述· 变应性鼻炎治疗的进展 张罗  韩德民   变应性鼻炎 ( allergic rhinitis, AR )是由变应原激发的、 由 IgE介导的鼻部炎性疾病。近年来 ,全球变应性疾病的发 病率呈上升趋势 ,引起社会越来越多的重视。2001年 ,世界 卫生组织参与 ,由 37位学者起草的包含 2776篇参考文献的 “变应性鼻炎及其对哮...
变应性鼻炎治疗的进展
作者单位 : 100730首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头 颈外科 北京市耳鼻咽喉科研究所 通信作者 :张罗 , Email: luozhang@ trhos. com ·文献综述· 变应性鼻炎治疗的进展 张罗  韩德民   变应性鼻炎 ( allergic rhinitis, AR )是由变应原激发的、 由 IgE介导的鼻部炎性疾病。近年来 ,全球变应性疾病的发 病率呈上升趋势 ,引起社会越来越多的重视。2001年 ,世界 卫生组织参与 ,由 37位学者起草的包含 2776篇参考文献的 “变应性鼻炎及其对哮喘的影响 ”( allergic rhinitis and its impact on asthma, AR IA )发表 [ 1 ] ,系统地介绍了 AR相关基 础和临床研究现状。有关 AR与支气管哮喘以及与慢性鼻 窦炎、中耳炎和睡眠疾病等关系的研究方兴未艾。 一、分型和诊断 11分型 [ 1 ] : AR的主要症状有流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏。 AR IA从症状持续的时间特征和轻重两个方面对 AR进行分 类。从症状持续的时间来看 ,如果症状持续时间少于 4 d /周 或总病程少于 4周 ,则诊断为间歇性 AR;如果症状持续时间 多于 4 d /周 ,且总病程在 4周以上 ,则诊断为持续性 AR。从 症状的后果来看 ,如果 AR症状不影响日常工作、学习和生 活 (特别是睡眠 ) ,则为轻度 AR;反之则为中重度 AR。将上 述分类结合 ,可将 AR分为 4个亚型 ,由轻至重依次为 :轻度 间歇性 AR、中重度间歇性 AR、轻度持续性 AR和中重度持 续性 AR。AR IA主要以患者病程的长短和对生活质量的影 响作为 AR分类指标 ,并由此决定治疗 ,与传统的季节 性 AR (花粉症 )和常年性 AR的分类存在一定的差异 ,前者 注重治疗方案的选择 ,后者则注重病因的判定。AR IA问世 后的 3年来 ,多数文献仍采用季节性和常年性 AR的分型 , 新的分型方案被临床医师所熟悉和采用仍需较长时间。 21诊断 : AR的诊断项目包括三个方面 [ 1 ] :常规项目、拓 展项目和相关疾病。常规诊断项目包括 :病史、变应原检查 (皮肤试验和血清特异性 IgE检测 )、鼻内镜检查、鼻分泌物 细胞学检查、鼻激发试验 (赖氨酸阿司匹林、变应原 )、鼻部 CT检查等。拓展诊断项目包括 :鼻黏膜活检、鼻分泌物细菌 学检查、鼻放射学检查 (如 MR I)、黏液黏膜清除功能检查 (鼻黏液纤毛清除率、纤毛摆动频率和电子显微镜检查 )、鼻 呼吸功能检测 (鼻吸气流峰值测定、鼻阻力测定和鼻声反 射 )、嗅功能检查和鼻腔一氧化氮浓度测定等。需要考虑的 相关疾病主要包括哮喘、结膜炎、中耳炎和咽炎等。 二、药物治疗 AR的治疗体系主要由避免接触变应原、药物治疗、免疫 治疗和医患宣传教育四部分构成。首要步骤是避免接触变 应原 ,并在此基础上进行药物治疗是缓解症状的有效手段。 对药物治疗效果不佳和症状持久的患者可采用特异性变应 原免疫治疗 ,同时也可考虑进行手术治疗。AR IA建议的 AR 药物治疗原则有两个基本特征 :序贯性和阶梯性 ,前者指依 照 AR分型诊断 ,分别采取相应的治疗方案 ;后者指针对持 续性 AR患者 ,应坚持临床随访 ,每 2~4周评价治疗效果 , 并据此调整治疗方案 ,增减治疗的强度 (图 1) [ 1 ]。 皮质类固醇和抗组胺药 ( H1受体拮抗剂 )是目前治疗 AR的一线药物。对轻度间歇性 AR患者 ,可考虑应用鼻用 或口服抗组胺药、鼻用减充血剂 (每次不超过 10 d,每月不重 复治疗 2次以上 )。对中重度间歇性 AR患者 ,除了鼻用或 口服抗组胺药外 ,可联合应用口服减充血剂 ,或鼻用皮质类 固醇治疗。口服减充血剂一般不用于儿童。对轻度持续性 AR患者 ,可考虑应用口服或鼻用抗组胺药、口服减充血剂 , 疗效不佳时可选用鼻用皮质类固醇。对中重度持续性 AR 患者 ,首先考虑鼻用皮质类固醇 ,治疗 2~4周疗效不佳时可 根据主诉 ,考虑增加剂量、加用抗组胺药、加用异丙托溴铵 ( ip ratrop ium brom ide)、口服抗组胺药和减充血剂。与多种 鼻用皮质类固醇和口服抗组胺药相比 ,鼻用抗组胺药相对较 少。从安全性的角度来看 ,鼻用剂型的安全性优于全身应 用。LaForce等 [ 2 ]于 2004年多中心双盲随机观察 334 例中重度季节性 AR口服抗组胺药疗效不满意的患者 ,接受 鼻用氮卓斯汀或鼻用氮卓斯汀联合口服非索非那丁 ( fexofenadine)治疗 2周 , 80%以上的患者单用鼻用氮卓斯汀 即可获得满意疗效 ,肯定了鼻用抗组胺药的临床疗效。由于 白三烯可导致支气管强烈收缩 ,在哮喘的发病机制中起重要 作用 ,因此 ,抗白三烯治疗在哮喘治疗中的地位非常重要 ,可 有效地缓解哮喘症状 ,并发挥抗炎作用。有研究表明 ,白三 烯 D4 可能导致鼻黏膜血管扩张 ,可能是导致 AR患者出现 鼻塞症状的原因之一。抗白三烯治疗对 AR患者的主要意 义是改善鼻腔通气状况 ,且有抗炎作用 ,但综合疗效尚无法 与鼻用皮质类固醇相比 ,市场上可供选择的抗白三烯药物亦 不多 ,目前可作为治疗 AR的二线药物。 治疗变应性结膜炎可选用眼用抗组胺药或眼用肥大细 胞膜稳定剂 ,例如 :色酮类化合物 (色苷酸钠滴眼液 )或与其 作用相似的奈多罗米 ( nedocrom il )、眼用盐水或口服抗组胺 药。不推荐使用眼用皮质类固醇 (泼尼松龙和地塞米松滴眼 液等 ) [ 1 ]。 有关选择最佳给药时机 ,在最大限度地发挥药物疗效的 ·032· 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2005年 3月第 40卷第 3期 Chin J O torhinolaryngol Head Neck Surg, March 2005, Vol 40, No1 3 © 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 图 1 AR IA推荐变应性鼻炎序贯阶梯性药物治疗方案。横 向红色弧形箭头 :指药物疗效不佳时 ,可选择下一治疗措施 同时 ,最大限度地减少药物副作用的研究 ,属于药物的时间 治疗学 ( chronotherapy)范畴 [ 3 ]。在关注药物对 AR本身疗效 的同时 ,还应重视药物对 AR相关疾病的疗效 ,例如 , AR患 者的睡眠质量常受到影响 ,治疗 AR的药物对睡眠的影响尤 为重要。晨间应用鼻用皮质类固醇可有效地改善患者夜间 的症状 [ 3 ] ,还有助于减少全身性副作用 [ 4 ]。而白三烯受体 拮抗剂则适合晚间应用。有研究表明 ,鼻用氮卓斯汀可改善 常年性 AR患者的睡眠质量 [ 5 ]。第一代抗组胺药多于晚间 服用 ,主要为了避免药物可能带来的中枢镇静作用而影响白 天的清醒状态 ;第二代抗组胺药的中枢镇静作用已显著减 少 [ 6 ] ,但氯雷他定、地洛他定、西替利嗪和非索非那丁等对睡 眠的影响尚不完全清楚。另外 ,尽管鼻用减充血剂可快速缓 解鼻塞症状 ,但药物同时也有较强的刺激作用 ,可能使患者 出现焦躁和失眠 ,不适用于治疗睡眠障碍性疾病 [ 3 ]。 三、免疫治疗 从免疫学角度来看 ,变应性鼻炎是体外环境因素作用于 特应性机体导致 IgE介导的异常免疫反应 ,造成 Th1和 Th2 免疫反应失衡而引发的 ,以鼻腔黏膜 Th2免疫反应为主的变 应性炎症反应 ,其主要的免疫病理学特征是组织中有大量表 达 Th2细胞因子的细胞浸润。免疫治疗是通过直接影响患 者的免疫系统 ,从细胞和体液免疫的角度 ,调节患者的免疫 平衡 ,其基本原理是通过抑制 Th2免疫反应和刺激 Th1免疫 反应 ,达到控制变应性症状的目的 [ 7 ]。免疫治疗主要指变应 原特异性免疫治疗 ,根据给药途径的不同可分为皮下注射免 疫治疗 ( subcutaneous injection immunotherapy, SC IT)和非注 射免疫治疗 ( noninjection immunotherapy)。依据给药途径的 不同 ,非注射免疫治疗 (也称局部免疫治疗 )又可分为舌下 免疫治疗 ( sublingual immunotherapy, SL IT)、口服免疫治疗、 鼻内免疫治疗和气管免疫治疗。目前临床开展的主要是 SC IT,其远期疗效已得到肯定 [ 8 ]。尽管 AR IA考虑免疫治疗 对变应原化和临床操作的要求较高 ,担心发展中国家医 疗投入不足而难以满足要求 ,从而不推荐在发展中国家中进 行免疫治疗 ,但是从国情实际出发 ,在设施完备的医疗中心 , 由接受过系统专业培训的医护人员选用注册的标准化抗原 产品进行免疫治疗是安全的。 虽然 SL IT问世的历史仅有 15年 ,但越来越多的研究证 实了其临床疗效和安全性 [ 9 ]。SL IT主要指舌下含服免疫治 疗 ( sublingual2swallow immuno2therapy) ,还有一种舌下吐出 免疫治疗 ( sublingual2sp it immunotherapy)没有在临床采用。 进行 SL IT时 ,将变应原浸液置于患者舌下 ,经口腔黏膜吸收 而激发相应的免疫反应。由于 SL IT的剂量是 SC IT的 100 倍以上 ,因此药品的费用更高。考虑到患者可在家中自己服 用 ,减少了专业医疗服务等费用 ,最终总的治疗费用可能不 比 SC IT高 [ 10 ]。 四、手术治疗 鼻塞是困扰 AR患者的主要症状之一 ,鼻用减充血剂和 鼻用皮质类固醇是缓解鼻塞的主要药物 ,但前者不宜长期应 用 ,后者起效较慢且患者对长期应用多有顾虑。对部分鼻塞 症状严重、药物疗效不明显的常年性 (持续性 ) AR患者 ,可 以通过行下鼻甲手术而改善鼻腔通气状况。由于手术治疗 并不能直接改变 AR患者的免疫状况 ,因而更多地作为辅助 治疗手段。手术的主要目的有两个 :一是通过去除部分下鼻 甲组织而增加鼻腔通气面积 ;二是破坏部分鼻腔黏膜而减弱 变态反应的强度。手术方法主要有两种 :下鼻甲部分切除术 和下鼻甲黏膜下部分切除术。最近应用较多的是激光 (CO2、Nd ∶YAG和 KTP 等 ) 或射频辅助下行下鼻甲手 术 [ 11, 12 ]。 11下鼻甲部分切除术 :是指采用各种辅助手段切除包 括黏膜在内的部分下鼻甲组织 ,以改善鼻腔通气状况的手 术。从手术对鼻塞症状改善的情况看 ,激光手术的短期 (2~ 4个月 )疗效显著 [ 13217 ] ,但长期 ( 1~2 年 )疗效一般不显 著 [ 13, 14 ]。激光手术是否对鼻部变应性症状有影响还存在争 议。Jovanovic等 [ 13 ]发现激光下鼻甲部分切除术后常年性 AR患者变应原激发后 ,鼻分泌物中组胺和缓激肽等炎性介 ·132·中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2005年 3月第 40卷第 3期 Chin J O torhinolaryngol Head Neck Surg, March 2005, Vol 40, No1 3 © 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 质的含量无明显改变 ,表明手术对局部变应性炎症反应无明 显影响。另一方面 ,也有研究表明手术对鼻腔变应性炎症反 应有一定改善作用。Elwany等 [ 18 ]推测手术疗效可能与激光 热能对鼻黏膜腺泡和调节腺体分泌功能的胆碱能神经的影 响有关。Mori等 [ 19 ]报道手术后患者外周血 T细胞功能发生 改变 ,可能影响机体 Th1和 Th2的免疫平衡。 21下鼻甲黏膜下部分切除术 :在保留下鼻甲黏膜的前 提下 ,采用各种辅助手段切除部分黏膜下鼻甲组织或骨质 , 以改善鼻腔通气状况。以往的观点认为 ,由于鼻腔黏膜在 IgE介导的变态反应中起核心作用 ,而黏膜下鼻甲切除术保 留了鼻腔黏膜组织 ,在理论上对改善变态反应症状不起作 用 ,因而仅将该术式用于治疗慢性非变应性肥厚性鼻炎。近 年有研究表明 ,尽管下鼻甲黏膜切除术前后 ,常年性 AR患 者血清中的特异性 IgE和非特异性 IgE水平无显著变化 ,但 患者的主观症状明显改善 ,且鼻黏膜组织中呈纤维化改变、 腺体减少、炎性细胞浸润的程度下降。在手术后最长达 5年 的随访仍显示明显的疗效 ,约 50%的常年性 AR患者摆脱了 抗变态反应药物治疗 [ 20, 21 ]。L in等 [ 22 ]最近报道射频下鼻甲 手术后随访 1年 ,患者的鼻塞症状和变应性症状均有明显 改善。 五、展望 继 2001年 AR IA报告发表之后 , 2004年 2月 14日 ,欧 洲委员会启动了全球变应性疾病和哮喘欧洲协作网 ( Global A llergy and A sthma European Network) ,简称 GA2 LEN项目 , 由 16个欧洲国家和 2个专业协会参与 ,对变应性疾病的流 行病学、发病机制、临床药物观察、人员培训、临床和制药企 业的交流等方面展开全面而深入的研究。我国科技部亦将 变应性鼻炎的流行病学和综合诊治研究列为“十五 ”期间国 家科技攻关计划课 ,开展由国内 10余家医疗机构参加的 联合攻关。随着全社会对变应性疾病危害的重视 ,以及随之 而来的科研和临床投入的增加 ,该领域的研究将成为未来一 段时期内的研究热点。 参 考 文 献 1 Bousquet J, van Cauwenberge P, Bachert C, et al1 A llergic rhinitis and its impact on asthma1 J A llergy Clin Immunol, 20011 108 (5 Supp l) : 14723341 2 LaForce CF, Corren J, W heeler WJ, et al1 Efficacy of azelastine nasal sp ray in seasonal allergic rhinitis patients who remain symp tomatic after treatment with fexofenadine1 Ann A llergy A sthma Immunol, 2004, 93: 15421591 3 Storm s WW1 Pharmacologic app roaches to daytime and nighttime symp tom s of allergic rhinitis1 J A llergy Clin Immunol, 2004, 114 (5 Supp l) : 14621531 4 张罗 ,周兵 ,韩德民 ,等 1变应性鼻炎研究进展 (三 ) :鼻用皮质类 固醇的药理作用 1中国耳鼻咽喉头颈外科 , 2004, 11: 672721 5 Golden S, Teets SJ, Lehman EB, et al1 Effect of top ical nasal azelastine on the symp tom s of rhinitis, sleep, and daytime somnolence in perennial allergic rhinitis1 Ann A llergy A sthma Immunol, 2000, 85: 532571 6 张罗 ,周兵 ,韩德民 ,等 1变应性鼻炎研究进展 (二 ) :药物治疗 1 耳鼻咽喉头颈外科 , 2003, 10: 36823741 7 Norman PS, Immunotherapy: 1999220041 J A llergy Clin Immunol, 2004, 113: 1013210231 8 Durham SR, W alker SM, Varga EM, et al1 Long2term clinical efficacy of grass2pollen immunotherapy1 N Engl J Med, 1999, 341: 46824751 9 Passalacqua G, Canonica GW1 Sublingual or injection immunotherapy: the final answer? A llergy, 2004, 59: 372381 10 Lockey RF1 " AR IA " : global guidelines and new form s of allergen immunotherapy1 J A llergy Clin Immunol, 2001, 108: 49724991 11 Powell NB, R iley RW , Troell RJ, et al1 Radiofrequency volumetric reduction of the tongue1 A porcine p ilot study for the treatment of obstructive sleep apnea syndrome1 Chest, 1997, 111: 1348213551 12 Sapci T, Sahin B, Karavus A, et al1 Comparison of the effects of radiofrequency tissue ablation, CO2 laser ablation, and partial turbinectomy app lications on nasal mucociliary functions1 Laryngoscope, 2003, 113: 51425191 13 Jovanovic S, Dokic D1 Does laser turbinectomy influence local allergic inflammation in the nose? Rhinology, 1996, 34: 462491 14 Sandhu AS, Temp le RH, Timm sMS1 Partial laser turbinectomy: two year outcomes in patients with allergic and non2allergic rhinitis1 Rhinology, 2004, 42: 812841 15 Takeno S, O sada R, Furukido K, et al1 Analysis of local cytokine gene exp ression in patients with allergic rhinitis treated with CO2 laser surgery1 Laryngoscope, 2000, 110: 1968219741 16 Takeno S, O sada R, Ishino T, et al1 Laser surgery of the inferior turbinate for allergic rhinitis with seasonal exacerbation: an acoustic rhinometry study1 Ann O tol Rhinol Laryngol, 2003, 112: 45524601 17 Imamura S, Honda H1 Carbon dioxide laser vaporization of the inferior turbinate for allergic rhinitis: short2term results1 Ann O tol Rhinol Laryngol, 2003, 112: 1043210491 18 Elwany S, Abel Salaam S1 Laser surgery for allergic rhinitis: the effect on seromucinous glands1 O tolaryngol Head Neck Surg, 1999, 120: 74227441 19 Mori K, Tamura M, Kawamoto M, et al1 Modulation of T2cell functions by laser surgery in patients with allergic rhinitis1 Acta O tolaryngol, 2003, 123: 70427081 20 Mori S, Fujieda S, Igarashi M, et al1 Submucous turbinectomy decreases not only nasal stiffness but also sneezing and rhinorrhea in patients with perennial allergic rhinitis1 Clin Exp A llergy, 1999, 29: 1542215481 21 Mori S, Fujieda S, Yamada T, et al1 Long2term effect of submucous turbinectomy in patients with perennial allergic rhinitis1 Laryngoscope, 2002, 112: 86528691 22 L in HC, L in PW , Su CY, et al1 Radiofrequency for the treatment of allergic rhinitis refractory to medical therapy1 Laryngoscope, 2003, 113: 67326781 (收稿日期 : 2004212229) (本文编辑 :魏均民 ) ·232· 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2005年 3月第 40卷第 3期 Chin J O torhinolaryngol Head Neck Surg, March 2005, Vol 40, No1 3 © 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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