2型糖尿病药物联合治疗

null2型糖尿病联合药物治疗2型糖尿病联合药物治疗null 环 境 因 素摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物 肥胖遗传因素遗传因素 未 知未知 环 境 因 素妊娠 内分泌疾病 宫内营养不良 药物 胰岛素抵抗(肌肉和肝脏) -细胞功能缺陷葡萄糖毒性 餐后高血糖糖耐量减退2-DM-细胞功能减退 淀粉样沉淀 宫内营养不良 2型糖尿病发病机理2型糖尿病致病机理之一2型糖尿病致病机理之一 胰岛素(效应)抵抗 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等 2型糖尿病致病机理之二2型糖尿病致病机理之二 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素2型糖尿病自然病程2型糖尿病自然病程2型糖尿病--细胞功能(空腹OGTT时的血浆胰岛素)正常血糖空腹或OGTT时的血糖2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平 第1相第2相基值0～5 分钟时间 2型糖尿病病程演变2型糖尿病病程演变波动性进展 胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重 总的转归为逐渐加重 发展至胰岛素分泌出现衰竭 胰岛素抵抗难以克服 伴随慢性并发症的逐渐进展2型糖尿病联合药物治疗2型糖尿病联合药物治疗 联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效率： 磺酰脲类(SU) 每年约10 % 二甲双胍类(MET) 每年约10 %原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上 继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效； 注意：失效并非无效 UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS——单一药物长程治疗的效果 磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS:6年随访、单药治疗UKPDS:6年随访、单药治疗A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D. 胰岛素  传统疗法(n=676)  胰岛素(n=689) 磺酰脲(n=922)Diabetes 1995, 44: 1249ABCD0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年UKPDS:肥胖患者6年随访UKPDS:肥胖患者6年随访A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D.胰岛素  饮食疗法(n=297)  二甲双胍(n=251) 胰岛素或磺酰脲(n=695)ABCD0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访β细胞功能(%)β细胞功能，HOMA评定为正常人的%  饮食疗法(n=376) 磺酰脲(n=510) ▲ 二甲双胍(n=154) 0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366 3年 6年 9年UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2型糖尿病联合疗法的目的2型糖尿病联合疗法的目的改善糖代谢 改善β细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率、病死率2型糖尿病联合疗法的原则2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用－效果因素目前临床常用四类药物作用机制(一)目前临床常用四类药物作用机制(一) 磺酰脲类(SU) 主要兴奋β细胞分泌In，改善相对不足状态 兼胰外作用,提高In敏感性二甲双胍(MET) 提高In敏感性 抑制肠葡萄糖吸收 不刺激β细胞分泌In目前临床常用四类药物作用机制(二) 阿卡波糖 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不刺激In分泌 胰岛素 直接降低血糖 通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗 不刺激内源性胰岛素释放目前临床常用四类药物作用机制(二)二种药物联合应用的可能选择二种药物联合应用的可能选择 磺酰脲类 瑞格列奈二甲双胍 噻唑烷二酮类-糖苷酶 抑制剂 胰岛素评价不同联合用药的利弊评价不同联合用药方案的利弊 磺酰脲类加二甲双胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究UKPDS:磺酰脲类继发失效加用 二甲双胍与并发症发生率及病死率UKPDS:磺酰脲类继发失效加用 二甲双胍与并发症发生率及病死率原单用SU(氯磺丙脲或格列 本脲) 6年以上，继发失效 中位数FBG约9 mmol/L 中位数HbA1c 8.2 % 于1990年调整治疗方案 半数病例加用MET(268例) 半数继续单用磺酰脲(269例)随访时间：6.6年 中位数HbA1c 磺酰脲加MET 7.7 % 单用磺酰脲 8.2 % 磺酰脲加MET组较单 用磺酰脲组低0.5% 中位数空腹血糖 磺酰脲加MET组较单 用磺酰脲组低15% UKPDS:磺酰脲类继发失效加用 二甲双胍对糖尿病并发症的影响UKPDS:磺酰脲类继发失效加用 二甲双胍对糖尿病并发症的影响 并发症 磺酰脲+二甲双胍 单用磺酰脲所有糖尿病相关终点(即慢性并发症) 8182心肌梗死 (致命及非致命性)3331糖尿病相关死亡2614UKPDS:磺酰脲类加二甲双胍与 磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较UKPDS:磺酰脲类加二甲双胍与 磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较 磺酰脲+二甲双胍 单用磺酰脲糖尿病相关死亡 2614心肌梗死 1710 肾衰11 卒中51 猝死32UKPDS:在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较UKPDS:在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较352614单用磺酰脲 （按总病人群比例算）磺酰脲 + 二甲双胍 （亚组病人）单用磺酰脲 （亚组病人）P=0.0012型糖尿病单用磺酰脲类与 磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较2型糖尿病单用磺酰脲类与 磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较 瑞典两个城市医院资料，回顾性分析 SU 872例，SU + MET 171例 1984－1994年开始治疗 随访至1996年底或至死亡 比值比(OR)按Cox回归分析，并经年龄、性别、病程、进入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正 结果按死亡例数及例/1000人年计算 Melander A, Olsson J, Lindberg G. 2型糖尿病单用磺酰脲类与合用 磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较2型糖尿病单用磺酰脲类与合用 磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较 SU组(对照) SU + MET 校正比值比 死亡原因 例数 例/1000人年 例数 例/1000人年 全部死亡 467 86.2 88 91.3 1.77 冠 心 病 259 47.9 51 52.9 1.95 卒 中 97 17.9 23 23.9 2.16 其他死因 175 17.4 27 11.4 1.27 结论：2型糖尿病SU + MET治疗者死亡率高于单用SU治疗.联合疗法治疗2型糖尿病的评价联合疗法治疗2型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH) 无需住院治疗 小剂量 血浆胰岛素水平升高轻微 体重增加轻微 降低空腹血糖，加强口服药疗效 磺酰脲类加睡前Ins(NPH) 血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆显 著下降 低血糖发生率较多 体重增加较多 血浆胰岛素水平略高 不同磺酰脲品种有差别 二甲双胍加睡前Ins(NPH) 血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚显著 低血糖发生率较低 对脂代谢可起有益的作用 体重增加较单用In明显较少 血浆胰岛素水平较低 心血管危险因子较少 睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年 组别： B Ins+格列苯脲  B Ins+二甲双胍 B Ins+格列苯脲+二甲双胍  B Ins+早上Ins 用药： 二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg 2种口服安慰剂 B NPH按空腹血糖由病人自己调节 起始剂量: 1单位/1mmol/L空腹血糖 调节剂量: FPG > 8mmol/L (> 144mg/dl)×3次，+4单位 FPG > 6mmol/L (> 108mg/dl)×3次，+2单位 4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999)4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) B Ins B Ins B Ins B Ins 格列苯脲 二甲双胍 格列、双胍 晨Ins HbA1c (%)↓ -1.8 -2.5 -2.1 -1.9 体重 (kg)↑ 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0 低血糖平均 次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins年终 剂量/晚* 243 369 203 243 *用格列苯脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关睡前胰岛素(B Ins)联合 口服药或上午胰岛素的治疗效果睡前胰岛素(B Ins)联合 口服药或上午胰岛素的治疗效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天两次）体重 （公斤）HbA1c（%）Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96阿卡波糖（拜唐苹® ）的联合用药阿卡波糖（拜唐苹® ）的联合用药与磺酰脲类合用 改善糖代谢： PBG下降20%以上 FBG轻度降低 HbA1c明显下降 磺酰脲类用量平均减少18% 餐后PIn升幅较低， 减轻胰岛β细胞负担 与二甲双胍合用 糖代谢改善 餐后90min血糖峰 值下降63 mg /dl FBG均值下降 27 mg/dl HbA1c下降0.8% (与安慰剂比较) 与胰岛素合用 糖代谢改善 餐后90min血糖峰值 下降50mg /dl HbA1c下降0.4% (与安慰剂比较) 胰岛素用量减少， 1/3病例减少15%以上加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究 加用拜唐苹®(●)或安慰剂()后一年内HbA1c的比较 Chiasson JL et al, Ann Intern Med, 1994, 121: 928. 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5c.二甲双胍 1 2 3 4 5UKPDS:拜唐苹®治疗2型糖尿病的三年效果UKPDS:拜唐苹®治疗2型糖尿病的三年效果1946例已经治疗的2型糖尿病患者，随机分为拜唐苹®组或安慰剂组(n皆为973)。拜唐苹®最大剂量100 mg tid HbA1c 7.9% (6.7-9.5) 空腹血糖8.7 mmol/L (6.8-11.1) 原用治疗： 14%单独饮食治疗 52%单一药物(SU，二甲双胍，基础胰岛素) 34%联合治疗(SU + 二甲双胍，SU + 胰岛素，多次胰岛素) 至3年时，17%患者失访或死亡UKPDS：加用拜唐苹®治疗3年效果UKPDS：加用拜唐苹®治疗3年效果HbA1c，空腹血糖由基线至1，2，3年的变化 Holman RR et al. Diabetes Care 1999, 22: 960 HbA1c(%) FPG(mmol/L)P<0.0001 0.5 0.50.5 0.5 0.4 0.5P<0.0001P<0.0001P=0.045P=0.12P=0.092年年123123传统口服药(SU+MET)治疗T2DM 效果差加用拜唐苹®(24周)的结果传统口服药(SU+MET)治疗T2DM 效果差加用拜唐苹®(24周)的结果香港三中心89例T2DM患者用SU足量及MET 不耐受，效果差，分为2组： 加拜唐苹®(45) 安慰剂(44) HbA1c (%) 9.5±0.1 9.4±0.1 空腹血糖(mmol/L) 11.1±0.4 11.3±0.5 餐后1 hr血糖 16.6±3.2 16.9±3.6 HbA1c (%) 24周变化 -0.5±0.2 +0.1±0.2 (p=0.038) 传统口服药(SU+MET)效果差加拜唐苹® 或安慰剂效果(血糖变化)传统口服药(SU+MET)效果差加拜唐苹® 或安慰剂效果(血糖变化)空腹血糖比较，p>0.05 餐后1小时血糖，p<0.001 空腹餐后1小时Lam K SL, Diabetes Care 1998, 21: 1154磺酰脲联合二甲双胍效果差 加用拜唐苹®的疗效 磺酰脲联合二甲双胍效果差 加用拜唐苹®的疗效 50例2型糖尿病患者已用足量格列奇特或格列吡嗪并联合二甲双胍治疗 仍有明显餐后高血糖，馒头餐后： 2小时血糖>10 mmol/L(>180 mg/dl) 空腹血糖<7.8 mmol/L (< 140 mg/dl) 按3:2比例随机分组：加用拜唐苹®组30例，加安慰剂组20例，疗程12周 拜唐苹® 50 mg tid，数日后增至100 mg tid拜唐苹®组及安慰剂组疗效比较拜唐苹®组及安慰剂组疗效比较 加拜唐苹®组 加安慰剂组 0周 12周 0周 12周 HbA1c (%) 9.4±1.0 8.3±1.4** 10.0±1.0 10.0±1.4△ 血糖 (mmol/L) 空腹 5.7±1.2 5.4±1.2* 5.8±1.0 5.9±1.0△ 餐后1小时 13.7±3.4 10.7±3.2** 13.9±3.1 13.6±3.0△ 餐后2小时 14.7±2.1 10.8±2.7** 14.7±3.0 14.4±2.9△ 与0周比较，*p<0.05，**p<0.01，△p>0.05 中华内分泌代谢杂志, 14: 100, 19982型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年) 应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化 尽可能防止、延缓慢性并发症发生 长期、良好控制血糖为治疗的关键 生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗 合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素 单一药物效果差时联合用药 全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等