他汀类药物与冠状动脉粥样斑块进展和回缩关系的研究进展

岭南心血管病杂志2010年6月第16卷第3期 ·24l· doi：10．3969／j．iaan．1007—9688．2010．03．000 他汀类药物与冠状动脉粥样斑块进展和回缩关系的研究进展 ·综述· 岑锦明-，杨希立z，许兆延z(1．广东医学院，广东湛江524000；2．佛山市第一人民医院心内科，广 东佛山528000) 提要：近年来血管内超声(intravascularultrasound，IVUS)连续随访常用于评估动脉硬化进展，可作为药物治疗 临床观察终点指标。自从1994年第1项他汀类药物降脂试验斯堪的纳维亚辛伐他汀生存率研究(4s)结果公 布后，随后相继结束的以强化降脂逆转动脉粥样硬化试验(REVERSAL)、普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染疗 法研究(PROVE—IT)、治疗达新目标研究(TNT)、强化降脂进一步减少临床终点试验(IDEAL)、瑞舒伐他汀对血 管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究(ASTEROID)、他汀类药物用于一级预防合理性研究 (JUPITER)等为代的一系列他汀类药物降脂试验均有力证实，应进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)的 作用(强化降脂治疗)，在获得心血管保护作用增加的同时能够逆转斑块的进展。但国内外学者对强化他汀类药 物降胆固醇治疗的是非功过一直存在争议，而控制糖尿病患者心血管疾病风险性行动(ACCORD)强化调脂研究 结果的公布，可能引起新一轮争论，本文就他汀类药物与动脉粥样斑块进展和逆转的临床研究作一综述。 关键词：动脉粥样硬化；超声检查，介入性；他汀类药；强化降脂 中图分类号：R541．4 文献标识码：A 文章编号：1007—9688(2010)03—0241—04 他汀类药物是3一羟基一3一甲基戊二酰辅酶A (hydroxy．methylglutaryl．CoA，HMG．CoA)还原酶的抑制剂， 能抑制HMG．CoA向甲基戊酸盐(MVA)的转化，使总胆固 醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，升高高密度脂蛋白浓 度。该类药物通过多效性机制，在降胆固醇。尤其降低低 密度脂蛋白胆同醇以外。还发挥抗炎、抗氧化、改善血管 内皮细胞功能、影响血管生成、抑制心脏肥厚和左心室重 构、抑制神经内分泌激活、抗肿瘤、抗骨质疏松等作用，甚 至直接影响细胞膜离子通道功能。从而改善心肌细胞生存 环境、提高心肌细胞电稳定性，减少心律失常的发生。已有 的临床实验证据显示他汀类药物对继发性心房颤动和特 发性心房颤动、缺血性心脏病合并室性心律失常和非缺血 性室性心律失常均有抑制作用⋯。近年来利用血管内超声 (intravascularultrasound，IVUS)观察他汀类药物对冠状动 脉粥样斑块疗效的研究不少，尤其强化降脂治疗与冠状动 脉粥样斑块关系是研究的热点。 1冠状动脉狭窄 目前对冠状动脉狭窄的分析有两种：一是冠状动 脉造影后的定量血管造影分析(stenosisanalysis)法，计算 狭窄面积与血管直径的百分比来判断血管狭窄程度、所取 病变血管段长度。从而分析血管的病变性质和范围：二是 应用IVUS对冠状动脉进行切面显像，不仅可观察到血管 壁的结构和血管腔的形态．而且可以准确地测量血管直 径，分析血管内斑块性质及其狭窄程度。而冠状动脉造影 对病变血管腔内的实际情况无法精确了解，对管腔内血管 作者简介：岑锦明(1985一)，男．住院医师，研究方向为冠状动脉 介入治疗。 斑块的性质、血管内黏膜受损状态判断不准。有时所选参 考血管段本身就可能存在病变。因此常出现对病变狭窄程 度的低估现象，且易将偏心性病变误诊为向心性病变f2】。 IVUS是无创性的超声技术和有创性的心导管技术相结合 的一种新的诊断方法．它对冠状动脉进行切面显像，不仅 可观察到血管壁的结构和血管腔的形态，而且可以准确地 测量血管直径，可以对支架的大小、形状、贴壁程度和展开 满意度进行系统评价。被认为是评价介入治疗疗效的新 “金”【31。它弥补了血管造影的某些不足。虚拟组织学 成像IVUS(virtualhistologyintravaseularultrasound，VH— IVUS)是一种比较新的IVUS后处理技术，能重建实时斑 块分类的组织图像，对斑块进行更准确的分辨⋯，章晓国 等⋯用25MHz的IVUS对人冠状动脉标本进行扫描，将影 像所见与组织学对比，得出IVUS对纤维化斑块的诊断正 确率为96％，对钙化性斑块为100％。WUS检查冠状动脉 结构变化是冠状动脉内影像重要指标，能更为全面地观察 血管结构和病变特征，较冠状动脉造影优势明显。目前 IVUS连续随访常用于评估动脉硬化进展。可作为药物治 疗临床观察终点指标㈨。它的最大用途是对早期动脉粥样 硬化病变进展及消退的评价。 2他汀类药物与冠状动脉斑块的进展和回缩关系 现应用IVUS评价他汀类药物疗效的研究不少，其中 瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变 的影响研究(ASTEROID)首次证实强化他汀治疗可以逆转 动脉粥样硬化。该研究采用降低低密度脂蛋白胆固醇浓度 及升高高密度脂蛋白胆固醇浓度最强的瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)。40ms／d，连用24个月，采用IVUS。并盲法 分析治疗前后rvUS结果，IVUS各项指标均显示冠状动脉 粥样硬化斑块显著消退，结果与年龄、性别、体质量等指标 万方数据 ·242· SouthChinaJournalofCardiovascularDiseases，June2010，Vol16。No3 无关，斑块消退的程度与低密度脂蛋白胆固醇浓度显著相 关，治疗后低密度脂蛋白胆固醇浓度仍>70mg／dL的患者 斑块无显著变化【6】。显然，低密度脂蛋白胆固醇浓度与斑 块的回缩有密切关系．进一步降低低密度脂蛋白胆固醇浓 度可以逆转动脉粥样斑块。Takashi等f7]的研究表明．他汀 类药物可以阻止低密度脂蛋白胆固醇浓度轻度升高的冠 状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者冠状动脉斑块的 进展。Takashi的研究包括所有狭窄小于50％的病变。其中 可能包括非常轻微的病变．病变程度的不同可能导致他汀 类药物的治疗效果不同。颈动脉内膜中层厚度是反映动脉 粥样硬化病变严重程度的可靠指标。瑞舒伐他汀对颈动脉 内膜中膜厚度的影响研究(METEOR)通过颈动脉超声方 法观察了仅有高胆固醇血症的低危患者应用他汀类药物 治疗对亚临床性动脉粥样硬化病变的影响。结果显示在低 危动脉粥样硬化人群中，他汀类药物治疗同样可以有效阻 止粥样硬化病变的进展【引。Hiro等[9】对服用他汀类药物治 疗8一12个月的252例急性冠脉综合征患者采用IVUS对 冠状动脉斑块前后面积的比较。得出结论是冠状动脉粥样 斑块面积有显著的回缩。以上的研究表明他汀药物能够使 易损斑块稳定化，减少血栓栓塞的危险。甚至逆转斑块。 而近年出现的VH．IVUS就是利用斑块的回声频率信 号来反映斑块的成分(脂质、纤维组织、钙化等)，它已成为 应用IVUS研究冠状动脉斑块进展和斑块成分与斑块稳定 性关系的热点。易损斑块又称为不稳定斑块，易发生血栓， 可迅速进展为急性心血管事件，导致急性冠脉综合征。 Nasu等[IoJ对80例稳定型心绞痛的患者采用他汀类药物 治疗12个月．并利用VH—IVUS观察斑块变化，得出的结 论是患者的低密度脂蛋白和高敏C反应蛋白浓度显著降 低，斑块的纤维脂肪组织显著减少．而纤维组织增加了，显 然较治疗前冠状动脉斑块的稳定性有所增加。Hong等【“】 的研究对50例服用瑞舒伐他汀(10mg／d，服用1年)的冠 状动脉无明显狭窄的患者采用VH—IVUS对斑块性质的前 后比较，发现斑块的坏死成分显著下降(15．5—13．0mm，尸= 0．015)。这可能与他汀类药物使总胆固醇和低密度脂蛋白 胆固醇浓度降低，高密度脂蛋白浓度升高．抑制巨噬细胞 的活性．减少基质金属蛋白酶的产生。抑制炎症(高敏C反 应蛋白浓度降低)和改善血管内皮功能有关。从而改变斑 块的成分．增加了斑块稳定性。 3强化降脂治疗的必要性 强化降脂逆转动脉粥样硬化试验是一个前瞻性随机 试验．用IVUS观察强化和普通降脂治疗18个月对冠状动 脉斑块的影响．此试验证实应用阿托伐他汀将低密度脂蛋 白胆固醇浓度降至2．1retool／L(79mg／dL)是阻止斑块进 展的阈值，此试验的IVUS结果与高危患者强化降脂(低密 度脂蛋白胆固醇浓度低于1．82retool／L)能进一步获益的 临床试验一致[圳。另有一系列的IVUS研究是比较他汀类 药物治疗与一般治疗效果的差异．服用他汀类药物使低密 度脂蛋白胆固醇浓度降至2．6mmol／L以下可以减缓斑块的 进展[Ⅲ，另一项试验是服用他汀类药物1年使低密度脂蛋白 胆同醇浓度降至2．2mmol／L可使斑块体积显著同缩[14]。最近 一系列的IVUS检测研究表明，当血浆低密度脂蛋白胆固醇 浓度<1．9mmol／L时，动脉粥样硬化斑块的进展即可停止 [Ⅲ。看来强化他汀类药物治疗，可以延缓、阻止甚至逆转冠 状动脉斑块的进展已成共识。 他汀类药物用于一级预防合理性研究(JUPn．1瞰)提示 他汀类药物对心血管疾病的防治在于：(1)胆固醇浓度并 非是决定更积极的他汀类药物治疗的惟一标准，即使胆固 醇浓度正常或低于正常．患者仍能从强化他汀类药物治疗 中获益；(2)对胆固醇浓度正常而高敏C反应蛋白浓度升 高者，使用他汀类药物进一步将低密度脂蛋白胆固醇浓度 降至1．43mmol／L(55mg／dL)仍能获得显著临床益处，因 此应考虑积极将低密度脂蛋白胆固醇浓度的目标值降至< 1．56mmol／L(60mg／dL)或至少降低50％；(3)胆固醇浓度 正常或低于正常而高敏C反应蛋白浓度升高者，降低高敏 C反应蛋白浓度可显著改善心血管预后；(4)瑞舒伐他汀 大幅降低低密度脂蛋白胆固醇浓度的同时显著降低高敏 C反应蛋白浓度。其改善心血管预后的作用相当程度上来 源于抑制动脉粥样硬化炎症病变。根据他汀类药物用于一 级预防合理性研究结果．似乎每个“健康人”都有可能需要 他汀类药物治疗。但该研究结果又显示强化他汀类药物治 疗组的新发糖尿病显著增加。糖化血红蛋白浓度也有所升 高。强化他汀类药物治疗的益处得到了证实，而长期安全 性如何?Tikkanen等[16】和Murphy等【17]在强化降脂进一步 减少临床终点试验和普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染 疗法一心肌梗死溶栓22试验(PROVEIT—TIMl22)的基础 上。再次进行了回顾性调查研究，在前者中，将全部受试者 随机分为强化降脂组与标准降脂组，前者每日口服大剂量 阿托伐他汀80mg．后者每日El服常规剂量辛伐他汀20一 40IIlg。试验平均随访4．8年。结果显示，与标准组相比，强 化组能够降低首次终点事件的发生率17％(P<0．0001)， 降低第2次发生终点事件24％(P<0．0001)。强化降脂进 一步减少临床终点试验结果表明。强化降脂治疗与标准降 脂治疗相比，不仅可以减小首次心血管终点事件的发生 率．同时还可以显著降低不同类型主要心血管事件的复发 率。该试验结果显示，对于心血管病高危人群，强化降脂应 作为其标准治疗之一。普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染 疗法一心肌梗死溶栓22试验中将急性冠脉综合征患者随 机分为强化他汀类药物治疗组和中等剂量他汀类药物治 疗组，每日分别给予80mg阿托伐他汀与40哗普伐他汀 口服。随访2年后结果显示，强化他汀类药物治疗组患者 主要终点事件的发生率比中等剂量他汀类药物治疗组减 少16％(腭0．005)；其他心血管事件的发生率亦减小19％ (P=O．009)。该试验表明，80mg阿托伐他汀与40IIIg普伐 他汀相比，不仅能够降低低密度脂蛋白胆固醇浓度，并显 著减少急性冠脉综合征患者一级终点事件和二级终点事 件的发生。这两项关于强化降脂进一步减少临床终点试验 和普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染疗法一心肌梗死溶栓 万方数据 岭南心血管病杂志2010年6月第16卷第3期 ·243· 22试验研究的事后分析显示．应用他汀类药物进行强化降 胆固醇治疗的远期获益是肯定的，对于心血管高危患者而 言，强化他汀类药物治疗不仅可以减少首次心血管事件的 发生，更能够有效降低第二次心血管事件的复发。 治疗达新目标研究(1’NT)纳入共10001例低密度脂 蛋白胆固醇浓度<130mg／dL的患者进行随机双盲研究。 比较阿托伐他汀10mg(标准治疗)和80mg(强化降脂治 疗)的疗效。平均治疗随访4．9年．平均低密度脂蛋白胆固 醇浓度分别降至2．6mmol／L(101mg／dL)和2．0mmol／L (77mg／dL)。与阿托伐他汀10嘴治疗相比．阿托伐他汀 80mg治疗能够使得主要联合终点(包括冠心病死亡、非 致死性心肌梗死、复苏的心脏骤停及致死和非致死性脑卒 中)减少22％(P=0．002)，非致死性非手术操作相关的心肌梗 死减少22％(P=0．004)t蝎1。需要指出的是，尽管心肌梗死和 脑卒中均显著减少。但治疗达新目标研究中强化降脂治疗 组与标准治疗组相比，所有原因的死亡并无减少(分别为 5．6％和5．7％，P=O．92)。其中心血管原因的死亡呈减少趋 势(分别为2．5％和3．1％，P--0．09)．但非心血管原因的死 亡却在强化降脂组有增加的趋势(分别为3．2％和2．5％， P=0．07)。普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染疗法研究 (PROVE—IT)和治疗达新目标两研究均显示。对已经获得 比较完善的抗冠心病治疗(抗血小板药物、B受体阻断药、血 管紧张素转换酶抑制剂及冠状动脉血运重建)的患者。与标 准降脂治疗相比．更加积极的强化降脂治疗并不能显著减少 心血管死亡及总死亡事件，并且治疗达新目标显示使用阿托 伐他汀80nag治疗后，肝功能损害(转氨酶水平升高>3倍正 常值上限)的患者比例是标准剂量治疗组的3倍[19]。 在美国心脏病学院年会上，人们期待已久的控制糖尿 病患者心血管疾病风险性行动(ACCORD)强化调脂研究 结果公布，该研究纳入5518例患者，平均年龄为62岁。 糖尿病平均病情为9年(有基础心脏病或存在至少两个额 外的心血管危险因素)。平均糖化血红蛋白水平为8．1％。 受试患者随机接受非诺贝特加他汀类药物或安慰剂加他 汀类药物治疗。主要终点事件包括冠心病死亡、非致死性 心肌梗死和卒中的复合终点。次要终点事件包括大血管和 微血管终点事件。平均随访4．7年，结果显示联合组任何 非低血糖严重不良事件发生率差异无统计学意义(2．0％ 眠1．6％，P=0．27)．两组的心肌病、心肌炎或横纹肌溶解等 严重不良事件发生率相等，均为0．1％。此外，该研究也未 观察到联合策略增加静脉血栓及胰腺炎发生的风险。联合 组与对照组相比，主要终点事件年发生率差异无统计学意 义(2．24％秽s．2．41％，P=0．32)，次要终点事件方面组间比 较差异无统计学意义。联合组并未在降低心血管事件发生 风险方面有额外益处。但预设亚组分析结果显示：非诺贝 特联合他汀类药物策略对于合并致冠状动脉粥样硬化性 血脂异常(即高三酰甘油、低高密度脂蛋白胆固醇)的2型 糖尿病患者的确存在心血管保护作用，且安全性良好。 近年来，国内外学者对强化他汀类药物降胆固醇治疗 的是非功过一直存在争议，治疗达新目标试验结果的公布 更将这一争论推向高潮，其争论的焦点在于应用大剂量他 汀类药物治疗时，患者的获益是否能够显著超越与之相关 的不良反应。无论是强化调脂还是联合他汀类药物降脂治 疗，似乎对于心血管高危的患者来说确实存在额外的益 处．强化降脂治疗可以有效降低第2次或第3次心血管事 件的复发。但是要考虑到他汀类药物与任何影响细胞色素 P450同工酶尤其是3A4活性的药物联用均可能导致严重 后果，此类药物的主要不良反应是肝脏损害和肌毒性，后 者虽然发生率很低，但可以导致致命性后果，因此更应引 起高度重视。在临床实践中．冠心病高危患者往往同时服 用其他可能影响他汀类药物代谢过程的药物，故需小心谨 慎地使用。在服用他汀类药物过程中须按要求定期检测肝 功能以及肌酸激酶，如有异常，应视情况减量或停药。“强 化降脂”不等于使用大剂量他汀类药物．所谓“强化降脂” 是指降脂目标的强化，亦即将低密度脂蛋白胆同醇降至较 低水平。随着我国冠心病患者尤其是高危患者的习渐增 多，为使冠心病患者真正得到他汀类药物治疗所带来的益 处，未来将会有更多关于我国冠心病患者服大剂量他汀类 药物或联合他汀类药物调脂的疗效和安全性的临床证据， 对于减缓动脉粥样硬化的进程和冠心病的有效防治有重 大意义。 参考文献： [1]边波，孙跃民，万征．他汀类药的抗心律失常作用：从I临床 循证证据到分子机制[J]．中国心脏起搏与心电生理杂志， 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