过敏性鼻炎和哮喘：一个气道，一个疾病

null过敏性鼻炎和支气管哮喘 Allergic Rhinitis and Asthma “一个气道，一个疾病？” “ one airway ,one disease”过敏性鼻炎和支气管哮喘 Allergic Rhinitis and Asthma “一个气道，一个疾病？” “ one airway ,one disease”白春学 复旦大学附属中山医院呼吸科 2007.8.23 nullChronic respiratory diseases Everyone in the world is exposed to unhealthy air 2 billion: biomass fuel combustion Over 1 billion: outdoor air pollution 1 billion: tobacco smoke Everyone: allergens Hundreds of million of people suffer from CRD and allergies 4 million die prematurely each yearnullChronic respiratory diseases Asthma 300 million* Allergic rhinitis 300-400 million COPD (moderate/severe) 80 million* COPD (mild) >150 million Sleep apnea syndrome 100 million Pulmonary hypertension 50 million Occupational lung diseases 50 million TOTAL > 1 billion *: WHO official number June 1， 2007AR和哮喘:定义的相同点 AR和哮喘:定义的相同点 特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻粘膜慢性炎症反应性疾病 中华耳鼻喉科杂志. 1998;134-135 由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份参与的气道慢性炎症性疾患 中华结核和呼吸杂志.2003;132-138AR和哮喘的一致性 AR和哮喘的一致性 流行病学证据（Epidemiological evidence） 解剖组织学证据（structural evidence） 免疫病理学（immunopathologic coherence） 卫生假说、改良卫生假说和免疫失平衡 鼻和支气管炎症的双向关系（Bidirectional relationship between nasal and bronchial inflammation） 发病机制（pathogenetic coherence） 临床表现分型（Classification） 治疗（Therapy）AR和哮喘相关的流行病模式 AR和哮喘相关的流行病模式 过敏性鼻炎在463，801个13-14岁的儿童中进行遗传过敏症世界范围的发病率研究。超过12个月的儿童自述症状的问卷调查.Adapted from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351:1225-1232. 哮喘 AR和哮喘有同样的诱因 AR和哮喘有同样的诱因非类固醇类消炎药（如阿司匹林） 室内的过敏原/刺激因子 屋尘螨 动物皮屑 昆虫（如蟑螂） 烟草的烟 室外的过敏原 花粉 霉菌Adapted from National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No. 95-3659B. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1998; Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001.过敏原对鼻的刺激 增加支气管的反应性过敏原对鼻的刺激 增加支气管的反应性鼻刺激后PC20相对于基础值的变化* 在过敏性鼻炎和过敏性鼻炎合并哮喘的下气道病变病人中进行2天随机交叉的两者关系的调查。（平均年龄31.4岁） *Lower PC20 values(胆碱刺激后引起FEV1下降20%)显示更明显的高反应性; **p=0.011; ***p=0.0009 J Allergy Clin Immunol 1992;89:611-618. 0800 基础值 3 2 0PC20均值的几何图形表现（胆碱，mg/ml） 安慰剂(n=10) 过敏原 (n=10)1200 刺激前期 1600 刺激后期*****时间 花粉季节里AR病人BHR增加花粉季节里AR病人BHR增加BHR的发生率* 有关枯草热的病人（平均年龄20岁）的支气管高反应性的研究；在每年秋季和约6个月后进行刺激。*刺激物剂量<1mg导致FEV1下降20% J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363. 60 50 40 30 20 10 0病人数%季节外 季节内(n=27)1148p<0.02 过敏性鼻炎是哮喘的高危因素 过敏性鼻炎是哮喘的高危因素过敏性鼻炎使哮喘的风险增加了3倍接受过敏试验的大学新生的23年的跟踪研究；数据亦来源于738名（69%为男性）平均年龄为40岁的研究对象. Allergy Proc 1994;15:21-25.12 10 8 6 4 2 0 发展为哮喘的病人数%10.5研究开始有过敏性鼻炎 (n=162)3.6研究开始无过敏性鼻炎 (n=528)p<0.002 大多数哮喘病人合并AR 大多数哮喘病人合并AR大约有80%的哮喘病人合并过敏性鼻炎Adapted from The Workshop Expert Panel. Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001; Bousquet J and the ARIA Workshop Group J Allergy Clin Immunol 2001;108(5):S147-S334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46:895-901; Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1391-1396.仅有哮喘仅有过敏性鼻炎过敏性鼻炎+哮喘 AR合并哮喘的病人 遭受身体和精神双方的损害 AR合并哮喘的病人 遭受身体和精神双方的损害对照组(n=448) AR组(n=297) 哮喘+AR组 (n=76) 对性别，年龄，抽烟状况等因素进行偏倚调节的20-44岁的患者的多中心研究。 Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1391-1396.p<0.00160 50 40 30 20 10 0 评分均值 身体方面的损害 精神方面的损害p<0.001p<0.001p<0.001 哮喘合并AR病人的经济支出 哮喘合并AR病人的经济支出每年总的医疗费用*在过敏性鼻炎合并哮喘的人群中增加34%对低于65岁的目标人群的流行病学及过敏性鼻炎合并哮喘所需费用增长的普查。数据提供从 1987–1996.*除去药费 n=人-年 J Allergy Clin Immunol 1999;103:54-59. 350 300 250 200 150 100 50 0平均美元/每人每年哮喘 (n=3821) 哮喘+过敏性鼻炎 (n=4743)Calcs: 335.82-249.89=85.93 85.93/249.89=34% $249.89$335.82p<0.0001 流行病学一致性 流行病学一致性AR和哮喘在世界范围内有相似的流行模式 AR患者发展为哮喘的风险增加了3倍 大约有80%的哮喘病人合并AR AR合并哮喘的病人降低了生活质量 有相同的诱因 很多AR患者有非特异性BHR的现象 解剖组织学证据（structural ） 解剖组织学证据（structural ） 数十年来鼻肺反射（有称鼻支气管反射、鼻心肺反射）来说明上、下呼吸道的生理学联系 这一反射由自主神经介导，传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经 当鼻和鼻窦粘膜上三叉神经末梢受到刺激而兴奋时能反射性引起支气管平滑肌收缩，导致支气管内阻力增高和肺顺应性降低，甚至氧分压降低，而出现支气管哮喘的临床表现 鼻肺反射互相作用的机制Allergy 1999;54(suppl 57):94-105. 炎性分泌物的吸入从上呼吸道到下呼吸道鼻到嘴的交替呼吸影响滤过作用鼻支气管反射，可能介导下气道收缩？ 鼻炎症细胞和介质可能吸收入血和影响下气道鼻肺反射互相作用的机制 AR和哮喘相同的免疫病理学 AR和哮喘相同的免疫病理学CysLTs=半胱酰胺白三烯; PGs=前列腺素; PAF=血小板活化因子 Clin Rev Allergy Immunol 2001;21(1):27-49; Engl J Med 2001;344:30-37.膜上的IgE 急性过敏反应 包括速发相应答慢性过敏反应 包括迟发相应答肥大细胞 T细胞 过敏原 细胞因子 组胺前体 新形成的介质 CysLTs、PGs，PAFEosinophilsAR和哮喘相似的早发相 和迟发相应答AR和哮喘相似的早发相 和迟发相应答Science, 2000:1172-1185; J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599-S604. 哮喘 过敏性鼻炎症状评分刺激后时间（小时）1过敏原刺激 3–48–1224早发相 晚发相FEV1（变化率%）时间（小时） 11024023456789050100AR和哮喘:EOS增多性炎症疾病AR和哮喘:EOS增多性炎症疾病Eos=嗜酸性细胞 neut=嗜中性白细胞 MC=肥大细胞Ly=淋巴细胞MP=巨噬细胞 J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149.嗜酸性细胞浸润过敏性鼻炎 哮喘 免疫病理学一致性 （immunopathologic coherence） 免疫病理学一致性 （immunopathologic coherence） 暴露在过敏原下的相似的炎症连锁反应 相似的早发相和晚发相应答模式 相同的炎症细胞浸润（嗜酸性细胞） 各种潜在的相关途径包括炎症介质的全身传送Adapted from National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No. 95-3659B. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1998; Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. Engl J Med 2001;344:30-37; Science, 2000:1172-1185; J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599-S604; Allergy 1999;54(suppl 57):94-105. 发病机制的一致性 （pathogenetic coherence） 发病机制的一致性 （pathogenetic coherence） 有着相似的炎症细胞渗出，如嗜酸性粒细胞、Th2细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞以及IgE参与，参与的细胞因子也是相似的，如IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF和多种炎症介质 系统性炎症（systemic inflammation）是相似的 吸入过敏原后，过敏原可以促进T淋巴细胞向Th2细胞转化 T淋巴细胞在启动和调节气道炎症反应中起主导作用 T细胞通过合成和释放细胞因子导致炎症细胞聚集到气道并活化，从而发挥其效应哮喘病人亦有有鼻部的炎症哮喘病人亦有有鼻部的炎症鼻黏膜的EOS计数无论是否合并过敏性鼻炎的哮喘病人是否存在鼻黏膜炎症的研究，研究对象年龄20-66岁。均值以条形显示 Clin Exp Allergy 2000;20:663-669.18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 嗜酸性细胞/鼻活检鼻炎 无鼻炎 对照 (n=9)(n=8)(n=10)p<0.001p<0.001 哮喘病人鼻和支气管炎症改变是相关的鼻和支气管炎症改变是相关的对无论是否合并过敏性鼻炎的哮喘病人是否存在鼻黏膜炎症的研究，研究对象年龄20-66岁 Clin Exp Allergy 2000;20:663-669.40 35 30 25 20 15 10 5 0 哮喘者鼻黏膜的嗜酸性细胞0r=0.851, p<0.001哮喘者支气管黏膜的嗜酸性细胞51015202530(n=17)支气管过敏原的刺激增加了鼻和支气管组织内炎症标记（EOS）支气管过敏原的刺激增加了鼻和支气管组织内炎症标记（EOS）未合并哮喘的过敏性鼻炎病人与对照组比较，支气管刺激后上、下气道炎症的评估（年龄范围18-31岁）T0=刺激前 T24=刺激后24小时 ; *p<0.05; **p<0.01; ***p=0.001 Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051-2057.T0100 80 60 40 20 0嗜酸性细胞 （细胞数/mm2） 对照组病人 (n=8) 过敏性病人 (n=8)T24T24T01600 1200 800 400 0左肺未刺激 过敏原刺激 右中叶**鼻组织 （薄层） 支气管组织 （相等的薄层） *******支气管过敏原刺激 增加了全身的炎症标记支气管过敏原刺激 增加了全身的炎症标记未合并哮喘的过敏性鼻炎病人与对照组比较，支气管刺激后上、下气道炎症的评估（年龄范围18-31岁）T0=刺激前 T24=刺激后24小时 ; *p<0.05; **p<0.01现有数据为均值±范围 Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051-2057. 对照组病人(n=8) 过敏性病人 (n=8) T0600 500 400 300 200 100 0周围血嗜酸性细胞(106细胞/L)T24***临床表现分型的相似性 （Classification） 临床表现分型的相似性 （Classification） AR新的分类包括病程(间歇 持久性)和严重性来衡量 间歇型是指病人症状每星期< 4天,连续<4个星期. 持续型指症状发生400多天,一个星期›4天以上,连续›4个星期 严重性分轻度，中到重度等 ARIA 哮喘分类按照轻度间歇、轻度持续、中度持续、重度持续等nullAR和哮喘临床分型和管理哮喘 过敏性鼻炎治疗方面的一致性 治疗方面的一致性 管理AR和哮喘非常重要的一个核心是循证管理，循证管理AR和哮喘是已经公布的国家和国际准则 茶碱首先应用于哮喘的治疗，同时也能减轻鼻塞等症状 鼻内使用激素在减轻鼻炎症状的同时，能减轻哮喘和BHR 抗组胺药物改善鼻炎症状的同时，也改善哮喘症状 白三烯拮抗剂在AR和哮喘中都发挥作用 变应原的免疫疗法既应用于AR，也对哮喘有肯定疗效 ARIA指南建议 上、下气道的管理应同时进行ARIA指南建议 上、下气道的管理应同时进行对持续性AR患者应进行哮喘评估 哮喘患者应对AR进行评估 根据安全性、有效性，应采用上下气道联合治疗的策略J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149. 基于哮喘临床控制的治疗基于哮喘临床控制的治疗哮喘治疗模式2006 GINAAR治疗减少哮喘治疗相关医疗资源的利用AR治疗减少哮喘治疗相关医疗资源的利用治疗组病人的住院率减少了61%0.9该群病人（12-60岁过敏性鼻炎合并哮喘）一年内医疗费用的回顾 J Allergy Clin Immunol 2002;109(1):57-62. 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0病人数%未被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=1357)被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=3587)2.3p<0.01AR用鼻激素治疗 减少了哮喘的症状AR用鼻激素治疗 减少了哮喘的症状从七月到九月（豚草季节），对给予12到50岁的豚草季节性鼻炎病人鼻激素进行比较的随机临床试验 该种鼻激素未用于治疗哮喘 BDP=二丙酸倍氯米松 *呼吸困难和喘息的胸部症状 Mayo Clin Proc 1987;62(2):125-134.安慰剂 (n=14) 色甘酸钠 (n=14) 氟替卡松 (n=19) BDP (n=11) 7/1115 10 5 0 –5Asthma chest symptom* score (mean weekly difference from baseline)Daily ragweed pollen count (grain/m3)1200 1000 800 600 400 200 07/177/247/318/78/148/218/289/49/119/181984Treatment抗白三烯治疗 改善了AR和哮喘的终点抗白三烯治疗 改善了AR和哮喘的终点15-81岁的季节性过敏性鼻炎患者的多中心，12周，双盲，随机试验 >15岁的哮喘病人，孟鲁司特和安慰剂对比，多中心，随机，12周双盲试验 *p<0.001孟鲁司特与安慰剂比较 Arch Intern Med 1998;158:1213-1220; Poster presentation at the 57th AAAAI Annual Meeting, March 16–21, 2001.315 10 5 00691215安慰剂 (n=273)哮喘 均值±SE FEV1* 0 –0.1 –0.2 –0.3 –0.4 –0.5每晚临睡前 10mg孟鲁司特 (n=348)过敏性鼻炎 白天鼻症状评分* 每天10mg 孟鲁司特 (n=408)基础评分的改变（LS均值） 晨FEV1均值%改变周 结论结论证实过敏性鼻炎病人增加了BHR 鼻过敏原刺激增加了哮喘合并AR病人的BHR 哮喘病人的鼻嗜酸性细胞明显增加 鼻嗜EOS增加与支气管的EOS增加相关 支气管过敏原刺激增加了鼻、肺及全身组织的炎症 相同的药物治疗对两种疾病均有疗效 AR的治疗可更好控制哮喘 抗白三烯治疗已证明对2种疾病均有疗效 J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363; J Allergy Clin Immunol 1992;89:611-618; Clin Exp Allergy 2000;20:663-669; Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051-2057; Clin Proc 1987;62(2):125-134; Arch Intern Med 1998;158: 1213-1220; at the 57th AAAAI Annual Meeting, March 16–21, 2001.AR和哮喘的不一致性AR和哮喘的不一致性过敏原暴露不同（exposure） 在过敏原和有害物质暴露上鼻部远多于支气管肺部 结构的不同（structural ） 在过敏原和有害物质暴露上鼻部远多于支气管肺部，而且两者的上皮－基地膜结构有所不同，鼻部血管丰富，后者富含平滑肌细胞评估控制水平不同 评估控制水平不同 AR依照HRQL，从睡眠、日常活动/体育、工作/学校、头痛症状等 哮喘主要依照ACT、ACQ、ATAQ、ACSS等，从白天症状、日常活动（包括运动)受限、夜间症状或因哮喘憋醒、需接受缓解药物治疗、肺功能正常或接近正常、无哮喘急性加重哮喘治疗的目标是达到并维持 临床控制（6项）哮喘治疗的目标是达到并维持 临床控制（6项）无（或≤2次/周）白天症状 无日常活动（包括运动)受限 无夜间症状或因哮喘憋醒 无（或≤2次/周）需接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重 2006 GINAARIA倡议的目标*ARIA倡议的目标*更新临床医生关于过敏性鼻炎的知识 突出过敏性鼻炎对哮喘的影响 提供诊断和治疗的循证医学依据 描述过敏性鼻炎的阶梯式管理*与世界卫生组织（WHO）合作发展 Adapted from the Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001. 过敏性鼻炎防治新进展 -- 泰斯花粉阻隔剂简介过敏性鼻炎防治新进展 -- 泰斯花粉阻隔剂简介泰斯花粉阻隔剂是一个基于避免疗法的创新产品，让“避”的问题迎刃而解防治花粉、尘埃、尘螨以及动物毛发等吸入性过敏原所引起的过敏症状泰斯花粉阻隔剂是一个基于避免疗法的创新产品，让“避”的问题迎刃而解泰斯花粉阻隔剂使用前后效果示意图泰斯花粉阻隔剂使用前后效果示意图涂抹于鼻前庭区域使用前使用后泰斯花粉阻隔剂 – “隐形口罩”阻止吸入性过敏原入侵外用口罩鼻腔内隐形口罩泰斯花粉阻隔剂 – “隐形口罩”阻止吸入性过敏原入侵null其成分为精制长链碳氢化合物，长链段比例高，吸附力超强，在鼻前庭形成保护膜，减少与阻断鼻前庭与各种过敏原接触，从而减轻或消除过敏症状null泰斯花粉阻隔剂治疗过敏性鼻炎的效果 双盲、随机、安慰剂对照、交叉，三中心实验 临床中心：法兰克福临床中心H J 威廉海姆教授； 柏林大学Charité医学院耳鼻喉临床中心V 杨克教授； 莫斯科联邦科学研究中心免疫学机构 N 伊莱娜教授 发表杂志：德国《耳鼻喉头颈外科杂志》总第130期，2004年8月号 参与研究人员：施维特拉纳 · 施韦次，医学博士；海第 · 沃尔次，医学博士；斯厉 韦亚 · 梅尔基塞，医学博士；亚力山大 · 格里格罗夫，医学博士；赖因哈特 · 拉查，医学博士 目的：评估泰斯花粉阻隔剂预防季节性或长期性过敏性鼻炎的有效性和安全性。临床研究之一null临床效果评价临床症状分数 泰斯花粉阻隔剂 安慰剂 n = 91 n = 91临床研究报告之一-25%null 结果和评估摘要1. 治疗一天后，使用花粉阻隔剂和安慰剂的气流速率增加，但花粉阻隔剂(20%)比安慰剂(10%)明显更有效 2. 花粉阻隔剂的中线分数从4下降到1点(75％) (p < 0.001)，而安慰剂则只从4下降到3(25％) (p < 0.05) 3.花粉阻隔剂比安慰剂能更有效，减少近75%的诱发性过敏性鼻炎典型症状。(中线分数是1－3之间）临床研究报告之一null针对过敏性鼻炎的花粉阻隔剂 随机、对照，二中心实验 临床中心：萨尔州洪堡大学临床,P K 普林可尔特教授； 曼海姆大学耳鼻喉临床 K 赫尔曼教授 发表杂志：德国《耳鼻咽喉头颈外科杂志》（2005年）133期，第754－761页 参与研究人员：乌尔班 · 威廉 · 盖斯特霍夫，医学博士；安德丽亚 · 布鲁，医学博士；玛丽安娜 · 鲁普 · 克拉森，医学博士和彼得 · 卡尔 · 普林可尔特，医学博士，德国萨尔和曼海姆/洪堡 目的：评定泰斯花粉阻隔剂在治疗过敏性鼻炎中的效果临床研究报告之二null症状分数临床症状指数临床研究报告之二使用2周后效果区别明显Dr. Theiss 50%null结果和评估摘要 泰斯花粉阻隔剂使治疗组中患者的过敏性鼻炎症状明显减少 对照组患者的症状没有明显改善 没有观察到不良反应临床研究报告之二null泰斯花粉阻隔剂对于过敏性鼻炎患者有着非常显著的效果 对于过敏性鼻炎而言，除了常用的药物外，泰斯花粉阻隔剂是一种安全且有效的替代选择或者组合选择 临床研究将来要解决的问题 将来要解决的问题 AR和哮喘在机体免疫应答的多个环节都尚不清楚 如调节性T细胞（Tregs）在外周免疫耐受中的作用及机制研究， 树突状细胞（DC）在外周免疫耐受中的调控作用研究， 幼年反复LPS刺激对变应性气道炎症形成的影响及机制等， 利用基因重组变应原疫苗、筛选以及对变应性气道炎症防治作用的研究也尚有很长的路要走 对于过敏性鼻炎和哮喘有无同一治疗方法？ 泰斯花粉阻隔剂可否防治哮喘 结论 结论 AR和哮喘是炎症性疾病，在流行病学、免疫病理学－发病机制和治疗等方面上都显示是“同一气道，同一疾病” ARIA推荐哮喘合并AR的病人应采用联合管理的策略 目前的AR和哮喘的国际指南，尽管未必完美，但他们似乎是最好的管理过敏性疾病的手段 J Allergy Clin Immunol,2007,119:1099-1104. Allergy ,2007;62(1):1038-1043.