川崎病发病机制研究新进展

截瘫。 3.2 　腰麻 　具有操作简便、起效快、药量少、止痛完全、肌松 良好等特点。但单纯腰麻维持时间短 ,术后头痛的发生率高 ; 最重要的是麻醉平面不易控制 ,术中出现低血压的概率很高 , 这点对于 CVR后的产妇尤为不利。由于腰麻副作用较多 ,因 此一般不用。 3.3 　硬膜外2腰麻联合麻醉 　起效快、用药少、止痛完全、对 循环系统影响小。国外很多研究 [6,7] 认为 I2D 时间 (麻醉至胎 儿娩出时间) 过长是胎儿中毒和新生儿抑制主要原因之一。 硬膜外2腰麻联合麻酶可极大缩短产程 ,使胎儿娩出时间明显 减少 ,适用于 CVR后合并胎儿窘迫的产妇。另外 ,文献报 道 [8] ,单纯硬膜外麻醉出现穿刺失败、阻滞不全的概率为 2% ～5%, 应用硬膜外2腰麻联合麻醉则降至 0.16% 。因此 ,国外 最新观点 [8] 认为 ,硬膜外2腰麻联合麻醉适用于一切无硬膜外 麻醉禁忌的产妇并具有独到的优点 ,可作为首选。 3.4 　全麻 　诱导迅速 ,通气良好。但呼吸道管理风险性大 , 误吸较多 ,困难呼吸管插管发生率高 ,分娩过程中与全麻相关 的产妇病死率明显升高 [9] 。国外研究明 [10,11] ,全麻组行急 诊剖宫产与硬膜外组、腰麻组相比较 :娩出的新生儿 1min、 5minApgar 评分明显降低 ;需辅助呼吸的新生儿数量及术中 产妇出血量、输血量则明显升高 ,因此国外普通的择期剖宫产 手术现已不用全麻 ,硬膜外麻醉的应用呈上升趋势。但 CVR 后抗凝剂的应用使产妇凝血酶原时间延长 ,若合并胎盘破裂、 胎儿窘迫等并发症需紧急娩出胎儿时 ,产妇的凝血酶原时间 常来不及纠正而使硬膜外麻醉禁忌 ,由于全麻从诱导到胎儿 娩出时间最短 ,此时可作为首选 [12] 。 3.5 　局麻 　无发生硬膜外血肿、血压下降、产妇呼吸抑制等 问题。但局麻止痛不完善 ,牵拉反射及宫缩疼痛使血压升高、 心脏后负荷加重而致心力衰竭 ,药量过大可引起母胎中毒 ,产 程过长使胎儿缺血缺氧发生率升高 ,因此只有存在胎盘问题 大出血、失血性休克等急诊抢救手术时方才考虑。同时为减 少局麻药用量 ,常用小剂量氯胺酮加以强化 ,但应用过程中应 注意呼吸道的管理 ,并备好一切急救设备 ,出现问题紧急处 理。 总之 ,CVR后要选择合适的妊娠时机和分娩方式 ;麻醉方 面要根据产妇和胎儿具体的病理生理情况 ,选用最佳麻醉方 式 ,以确保围生期产妇和新生儿的安全。 参考文献 : [1] 　YaryuraRA,CarpenterRJ,DuncanJM, et al .Managementofmitral vavlestenosisinpregnancy:presentationandreviewoftheliterature [J].JHeartVavleDis,1996,5 (1) :16. 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( Department of Pediatric CardiovascularDiseases, Affiliated Children′s Hospital, Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, China) Abstract: Kawasakidisease( KD) isfeaturedbywidepolyangitis,especiallythatofcardiovascularsys 2 temismostsevere,whichcanformcoronaryarteriectasisandcoronaryaneurysm.Butthemechanismofke 2 wasakidiseaseandcoronaryarteryinjuryarestillunclear.ManyfactorsincludingNO,VEGF,MMPsandge 2 neticfactorperhapsparticipateintheirpathogenesis,whichisattractingmoreattention. Keywords : Kawasakidisease;Coronaryarterylesion;Etiology 　　川崎病 ( Kawasakidisease,KD) 是儿童常见的免疫相关性 血管炎性综合征。主要病理改变是全身中小血管非特异性炎 症 ,以心血管系统损害最为严重 ,可形 成冠状动脉 (冠脉) 扩张和冠脉瘤 ,甚 至导致猝死。自 1967 年日本川崎富 首次报道以来 ,发病率明显上升 ,已取 代风湿热成为儿童后天性心脏病中最 常见的病因 [1] ,但其发病机制目前尚 未明确。近年来随着分子生物学和免 疫学的发展 ,发现许多血管活性物质 及遗传因素在 KD及其冠脉损害的发 病过程中起着重要作用。现仅对此进 行简要综述。 1 　细胞因子与核转录因子κB(NF2κB) ·3011·医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 14 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.14 目前对细胞因子在 KD发病中作用的研究甚多 ,普遍认 为 KD急性期细胞因子如白细胞介素 ( interleukin,IL )21、22、26、28, 肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor,TNF 2α) 等升高 ,有 冠脉损害时更为明显 ,急性期后有所下降 ,故认为参与了 KD 冠脉损害的发生。而付劲蓉等 [2] 却认为 ,IL210 分泌增多在 KD全身免疫系统过度活化中起重要的负反馈调节作用 ,对 KD炎性细胞因子所介导的内皮细胞损伤具有保护作用。 NF2κB 作为一种促基因转录的核转录因子 ,参与调节、控 制免疫反应及其进程的信号转导途径 ;与免疫和炎性反应关 系密切的细胞因子 (TNF、IL21β) 、黏附分子等基因的启动子或 增强子序列中的κB 位点发生特异性结合 ,并启动和调节这些 基因的转录。因此 NF2κB 的激活可作为炎性反应的触发器及 关键环节 ,瀑布式诱导机体一系列炎性反应因子的产生 ,最终 导致炎性病理损伤。 KD急性期后 ,冠状动脉内皮细胞功能仍低下 ,并可发展 成冠状动脉狭窄、动脉粥样硬化甚至冠状动脉粥样硬化性心 脏病。已知与动脉粥样硬化损伤有关的许多重要基因的表达 均受 NF2κB 的调控。NF2κB 作为始发炎性反应的上游环节在 KD的血管炎性损伤中发挥重要作用。Ichiyama等 [3] 测定了 KD患儿转录因子 NF2κB 活性 ,发现所有急性期患儿外周血 CD+14单核Π巨噬细胞和 CD+3 T细胞中 NF2κB 均有活化 ,且前者 多于后者。付劲蓉等 [4] 采用细胞培养方法研究发现 KD患儿 组外周血单核细胞经体外刺激培养后 ,IL26、TNF2α等炎性细 胞因子分泌量和它们所诱导的内皮细胞凋亡率明显高于正常 对照组 ,内皮细胞内 NF2κB 活性亦显著升高。予 NF2κB 特异 性抑制剂 SN50后 ,可明显抑制上述细胞因子的分泌 ,并基本 阻断所诱导的内皮细胞凋亡。提示 NF2κB 作为诱导多种炎性 细胞因子如 IL26、IL21β、TNF2α产生的上游环节 ,在介导 KD患 儿血管内皮细胞损伤中起关键作用 ,并已成为治疗的新靶点。 2 　一氧化氮(NO) 和一氧化氮合酶(NOS) NO在不同的细胞和组织中经 L2精氨酸2NO途径由两种 NOS合成。由内皮型 NOS(eNOS) 诱导血管内皮细胞合成的 NO是血管的信号分子 ,在维持血管舒张 ,调整血压方面具有 重要作用。动脉损伤后 ,NO具有一定的血管保护作用 ,抑制 血小板聚集 ,使白细胞黏附和血管平滑肌细胞增殖。相反 ,适 应动脉壁炎性刺激 ,主要由诱导型 NOS(iNOS) 诱导单核细胞、 中性粒细胞、内皮细胞和平滑肌细胞大量释放 NO,引起血管 壁炎症的发生 ,致冠状血管扩张、内膜增厚、管腔狭窄。 近年来发现 NO和 NOS在 KD及其冠脉损害发病机制中 发挥重要作用 ,但其具体机制尚不清楚 ,推测可能作用有 : ① 直接抑制 DNA合成中关键酶的活性 ,使血管内皮细胞凋亡 , 血管屏障破坏 ,血液中的免疫细胞和免疫介质弥散到血管壁 中 ,导致血管壁水肿、坏死、弹力纤维断裂、动脉瘤形成及血管 壁的狭窄增生性反应 ; ②抑制细胞呼吸中的关键酶或抗氧化 酶活性 ,使病灶处活性氧及脂质过氧化物增多 ,过多的活性氧 作用于组织 ,引起组织细胞损伤 ; ③NO或其氧化物可增强不 同组织和细胞中甘油醛232磷酸脱氢酶的 ADP核糖基化作用 , 导致糖酵解的损伤 ; ④NO与 O -2 相互作用 ,形成毒性更强的 ONOO- ,ONOO- 质子化形成 ONOOH。后者又可以分解产生 ··　OH ,ONOO- ·OH 作用于组织细胞 ,引起组织的损伤 ; ⑤Th1 可产生 NO,而 NO又可引起 Th1凋亡 ;而 Th2与 NO无此相互 作用。导致了 Th1/Th2 失平衡。Adewuya等 [5] 通过对 KD小鼠 模型研究发现 ,iNOS在 KD小鼠的冠状动脉和周围血管巨噬 细胞内代谢成硝基酪氨酸 ,经 Western免疫印迹法显示病变心 脏中有特异性的硝化蛋白存在 ,冰冻切片免疫组织化学发现 在相同的时间位点 ,冠状动脉有硝基酪氨酸的阳性免疫反应。 提示在 KD模型小鼠中 NO是通过其活性产物过氧化亚硝基 及其抗原或组织标记物硝基酪氨酸直接参与冠状动脉炎和动 脉瘤形成的。Yu等 [6] 也发现 ,KD不同阶段不同细胞表达 iN2 OS,病程早期 ,中性粒细胞强烈表达 iNOS,随后降至正常 ,表 明中性粒细胞受到急性炎症刺激 ,iNOS表达增强 ,合成 NO, 可能触发 KD冠脉早期组织损伤 ,但对冠脉损害的进展没有 直接影响。相反 ,病程早期单核细胞 iNOS表达正常 ,但在病 程第 2 周单核细胞表达 iNOS显著增强 ,达到高峰 ,并持续至 病程第 4 周 ,与并发冠脉损害时间一致。提示 iNOS在 KD不 同阶段不同细胞均得到显著表达 ,是 KD及其冠脉损害发生 机制的重要参与者。 3 　血管内皮生长因子(VEGF) VEGF是一种新近发现的具有诱导内皮细胞增殖和促进 微血管通透性增加等多种功能的细胞因子 ,亦能促进单核细 胞经内皮移行和刺激内皮细胞产生超氧化物及 NO而导致血 管功能障碍。多种细胞因子如 IL26、TNF等均能诱导 VEGF的 产生。Liu 等 [7] 对 KD恢复期患者行心内膜心肌活检的超微 结构观察发现冠状动脉微血管有瘤样改变、内皮细胞损伤和 血小板聚集形成血栓 ,小动脉壁增厚 ,管腔狭窄。超声检测冠 脉正常的患儿 ,血管内皮细胞功能亦低下 ,尸检也有同样的结 果。Kariyazono等 [8] 认为 VEGF是一种促进微血管通透性增加 的分子 ,VEGF的过度产生可能导致急性 KD的发生 ,VEGF参 与了 KD尤其是有冠脉损害的患者的病理生理改变。与由免 疫细胞产生的细胞因子不同 ,VEGF主要是由血管平滑肌细胞 产生 ,血管组织周围的炎性反应使平滑肌细胞受到刺激或被 破坏后诱导细胞释放 VEGF,血清 VEGF水平的变化可作为冠 脉损害的一个独立的危险因素。Suzuki等 [9] 对 KD患儿的心 内膜心肌活检和尸检标本研究发现 ,心肌细胞、微血管的内皮 细胞和平滑肌细胞中 VEGF及其受体广泛表达 ,且表达程度 与心肌细胞变性及微血管扩张密切相关。但张园海等 [10] 发 现 KD急性期血清 VEGF水平升高 ,而无冠脉损害的患儿升高 的更明显 ,提示急性期 VEGF对损伤的冠状动脉壁有修复作 用。Hamamichi等 [11] 也发现患儿血 VEGF水平高峰浓度在病 程 2 周 ,随后逐渐下降 ,大部分在 2 个月时正常 ,3 例有冠状动 脉瘤患儿 2 个月时仍未恢复正常。 4 　基质金属蛋白酶(MMPs) MMPs是一组锌钙离子依赖性蛋白水解酶家族的成员 ,多 以无活性的酶原形式分泌、储存在细胞外基质 ( ECM) 中 ,需在 中性 pH 条件下、Ca2+ 参与、酶切断 N 末端被激活来发挥作 用。在体内主要降解 ECM,参与结缔组织的降解和重建、炎 性反应、肿瘤扩散转移和缺血缺氧损伤等各种生理及病理过 程。组织基质金属蛋白酶抑制因子 ( TIMPs) 为其特异性抑制 剂。TIMPs与 MMPs以 1∶1 的比例结合形成 MMPs2TIMPs复合 体 ,从而阻断 MMPs与底物的结合 ,使其失去活性。生理条件 下 ,MMPs与 TIMPs之间的动态平衡是 ECM保持完整的前提 条件 ;当这种平衡被打破时 ,可导致 ECM破坏 ,导致某些特异 ·4011· 医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 14 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.14 性疾病的发生 ,如风湿性关节炎、动脉瘤以及冠状动脉粥样硬 化等。体内与血管基质代谢有关的主要有单核Π巨噬细胞、血 管内皮细胞、血管平滑肌等细胞均能产生 MMPs。中性粒细 胞、单核细胞在与内皮细胞黏附、向血管壁中迁移、吞噬脂质、 衍化为巨噬泡沫细胞的过程中 ,不仅本身可分泌大量 MMPs, 同时还分泌多种炎性细胞因子 ,如 IL21β、TNF2α等 ,以自分泌 和旁分泌形式作用于内皮细胞、血管平滑肌细胞 ,进一步促进 MMPs的分泌。近年研究认为 KD冠脉损伤的病理基础是 ECM降解 ,血管基底膜破坏 ,细胞 (包括内皮细胞和平滑肌细 胞)凋亡和迁移 ,血管结构重建 ,从而导致冠脉早期扩张 ,动脉 瘤形成 ,晚期冠状动脉狭窄。因而目前 MMPs与冠脉损伤的 关系越来越受到重视 ,在 MMPs超家族中 ,明胶酶与 KD冠脉 损伤的关系最大 ,具有特异的胶原酶和弹性蛋白酶的活性 ,能 降解主要由胶原组织、弹性黏蛋白、蛋白多糖构成的血管内皮 下层 ,有助于炎性细胞如单核Π巨噬细胞等向血管壁深层移 动 ,加重免疫损伤。多项研究显示高 MMPs水平和 (或) 高 MMPsΠTIMPs比例的 KD患儿对冠脉损害具有易感性 [12] 。 彭茜等 [13] 研究了中国 KD患儿急性期丙种球蛋白治疗前 后、亚急性期和恢复期血清 MMP29 和 MMP21 的水平。结果发 现 ,KD 患者急性期血清 MMP29 和 TIMP21 水平以及 MMP29Π TIMP21 的比例升高 ,有冠脉损害的患者更为明显 ;丙种球蛋 白治疗后血清 MMP29 和 TIMP21 水平以及 MMP29ΠTIMP21 的比 例下降 ,提示 KD急性期 MMP29 水平升高和 MMP29ΠTIMP21 比 例失衡是 KD冠脉损害得高危因素。这和 Gavin等 [14] 的研究 相符 ,作为 MMP29 参与冠脉损害的直接证据。Gavin等 [14] 也 发现在 KD冠脉瘤心内膜和外膜新生血管内皮细胞中 MMP22 显著表达。提示 MMP22 可能参与急性 KD动脉壁的重建 ,尤 其是新生内膜增厚和血管生成过程。Senzaki等 [12] 发现有冠 脉损害的 KD患者丙种球蛋白治疗前 MMP29 水平和丙种球蛋 白治疗后 MMP23 水平均升高 ,且丙种球蛋白治疗后 MMP23 水 平和 MMP3ΠTIMP1比例水平持续升高 ,而 MMP29 水平迅速下 降。因此 ,KD急性期 MMP29 水平升高导致动脉壁内膜原始 细胞的破坏 ,触发冠脉损害的形成 ,MMP23 则进一步加速 KD 动脉壁损害 ,导致冠脉损害的进展。 5 　遗传因素 KD的发病率以日本最高 ,整个亚裔人群高于非亚裔人 群。流行病学资料表明 [15] ,美国加利福利亚地区 5 岁以下亚 裔儿童 KD发病率是白种儿童的 2.4 倍 ;KD 患儿同胞兄妹患 病的相对危险性远高于同龄的正常人群。因而 ,遗传因素可 能在 KD的发生、发展中起重要作用。随着分子生物学和免 疫遗传学技术的发展 ,近年对遗传因素在 KD发病机制中的 作用的认识逐步深入。运用 PCR2RFLP、PCR2ASO及 PCR2异源 双链分析法对 KD的多种易感基因多态性分析表明 ,遗传因 素在 KD及其冠脉损伤的发生、发展中扮演重要角色 ,各种细 胞因子、VEGF、NO、MMPs等基因 ,血管紧张素 I 转换酶基因 , 亚甲基四氢叶酸还原酶基因 ,单核细胞趋化蛋白 1 基因等的 多态性与 KD及其心血管并发症相关。杨军等 [16] 发现TNF2α2 308A基因型在丙种球蛋白非敏感 KD患儿中发生频率较高。 而 KD患儿中 IL210 基因启动子区域21082AΠ2819TΠ2592A(ATA) 单体型患儿发生冠脉损伤的 RR是非 ATA单体型的 4.26 倍 , 其多态性可作为 KD合并冠状动脉损伤的易感性标志 ;Kariya2 zono等 [8] 发现日本 KD患儿 VEGF启动子区域2634G>C 单核 苷酸多肽序列中 GG基因型的频率在有冠脉损害的 KD患者 明显升高。上述各种基因既有血管调节功能相关基因、免疫 调节功能相关基因 ,也有免疫防御功能相关基因。一方面提 示不同个体在 KD的易患性Π抵抗性上的差别是由遗传因素与 环境因素相互作用的结果 ;另一方面亦说明遗传因素在 KD 发病机制中的多样性和复杂性。随着对个体遗传因素与 KD 及其各种临床表型的关系认识的深入 ,必将有助于更为全面 的认识 KD的免疫发病机制 ,为临床积极有效地防治 KD及其 心血管并发症 ,进行科学合理的个体化药物治疗提供新的思 路和理论依据。 参考文献 : [1] 　FreemanAF,ShulmanST.RecentdevelopmentsinKawasakidisease [J].CurrOpinInfectDis,2001,14 (3) :3572361. 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