抗生素与肝硬化门脉高压的关系

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( Departmentof Gastroenterology,169 Hospital of PLA , Hengyang 421002 , China) Abstract:Theoccurrenceandmaintainanceofportalhypertentionandvaricosebleedinginesophageal andfundusofstomachresultingfromthatarethecommonseverecomplicationinlivercirrhosis.Manyre 2 searchesintestifiedthatNOandLPShavecloserelationshipwiththemaintainanceofportalhypertention.An 2 tibioticscaneffectivelyregulateandcontrolthelevelofNOandLPS,whichresultsinthisviewthatreason 2 ableusageofantibioticscaneffectivelydecreaseportalveinpressureandthenachievetheaimofcontrolling hemorrhage.sowethinkantibioticcanlowerportalhypertentionandcontrolhemorrhage. Keywords :Antibiotics;Portalhypertention;Nitricoxide;Spontaneousbacteriaperitonitis 　　关于肝硬化时门脉高压的形成和持续 ,长期存在两种不 同的学说 :“后向血流”学说和“前向血流”学说。前者认为门 脉高压的形成是由于门脉血管阻力增加所致 ,这种阻力主要 来自肝窦与肝内血管 ,一方面肝内结节形成后压迫肝窦、肝内 血管 ,这种改变目前认为无法逆转 ;另一方面由肝内血管及肝 血窦的收缩所致 ,这种变化与一些血管活性物质有关。“前向 血流”学说认为肝硬化门脉高压的始动因子是门脉阻力增加 , 侧支循环的形成可缓解门脉压力 ,但随之而来的高动力循环 增加了门脉血流量 ,导致了门脉高压的持续存在。近年来不 少学者研究证实了内毒素 (LPS) 、一氧化氮 (NO) 在这两种学 说中起着重要作用 ,与门脉高压的持续存在有着重大关系。 同时不少文献报道抗生素能有效地调整、控制 NO 与 LPS 水 平 ,那么合理地应用抗生素能否有效地降低门脉压 ,从而达到 控制出血的目的呢 ? 现作综述如下。 1 　肝硬化与 LPS、NO 肝硬化时 ,内毒素血症发生的概率为 15%～92%不等 ,主 要原因为 : ①肠道蠕动功能下降 ,细菌异常繁殖 ,产生大量 LPS,同时由于肠管扩张、黏膜充血、水肿、糜烂 ,通透性增加 , LPS吸收增加。②肝脏枯否细胞功能异常 ,解毒能力下降 :肠 源性 LPS进入门脉系统 ,主要在肝脏清除 ,而肝硬化时 ,肝实 质细胞减少 ,枯否细胞也减少 ,功能受损 ,而 LPS又增多 ,无法 有效清除。③门体分流 :肝硬化时存在不同程度的门体分流 , LPS通过侧支循环直接进入体循环 ,使 LPS 不能与枯否细胞 充分接触而达到有效的解毒目的。据报道 ,门体分流术后 ,外 周血 LPS水平明显高于未行手术者。④外周血灭活功能下 降 :由于机体免疫力下降及门脉高压 的存在 ,使参与 LPS 灭活的因子 C3 、 C4 、IgM、白蛋白及白细胞减少 ,灭活能 力减弱。⑤LPS 进入体循环途径增 多 :肝硬化时由于门脉高压存在 ,肠系 膜淋巴液生成增加 ,侧支循环形成 ,淋 巴通道开放 ,大量 LPS 绕过肝脏进入 体循环。⑥内毒素血症2肝损害2内毒 素血症恶性循环形成 :LPS 对许多器 官均有损害 ,肝脏摄取绝大多数 LPS, 进一步加重肝脏结构和功能损害 ,解 毒能力进一步下降 ,LPS更加升高。 LPS到达全身循环后 ,刺激肝内诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)过度达 ,从而产生大量 NO,同时内毒素血症可直接 或间接通过激活枯否细胞、巨噬细胞 ,释放 IL21、IL22、肿瘤坏 死因子 (TNF) 来诱发产生大量的 NO,造成高 NO水平。有研 究结果显示 ,肝硬化时内毒素血症是高 NO 水平的主要原 因 [1] 。 2 　NO、LPS 与门脉高压 NO作为内皮源性舒张因子的主要形式 ,具有舒张外周血 管的作用 ,NO能使血管平滑肌松弛 ,扩张动静脉 ,降低血管收 缩性。多数研究显示肝硬化门脉高压患者或动物脏器组织 如 :食管、胃黏膜、肠系膜动脉、门静脉、肝脏、肺泡上皮等 ,均 存在一氧化氮合酶 (NOS) 的表达增强 ,内脏器官组织中 NOS 表达增强与内脏血管扩张 ,血流量增加有关 ,从而使流入门脉 的血流量增加。1991 年 Vallance[2] 提出 NO是介导肝硬化变 高动力循环的主要因素 ,在门脉高压的“前向血流”学说中发 挥重要作用。 NO是由 NOS催化底物 L2精氨酸 (L2Arg)生成。NOS包括 三种同工酶 ,即神经型 (nNOS) 、内皮型 (eNOS) 和 iNOS,其中 eNOS为血管内皮固有的酶 ,而 iNOS由 LPS 及一些细胞因子 诱导巨噬细胞、内皮细胞、肝细胞等产生。NO半寿期仅数秒 至 10 余秒 ,作用后迅速代谢为 NO2- 及 NO3- ,NO主要作用于 可溶性鸟苷酸环化酶 ,后者可使 cGMP(环磷酸鸟苷) 升高 ,产 生生物活性。1991年 ,Vallance等 [2] 提出假说认为 ,肝硬化患 者广泛存在的内毒素血症 ,诱导人体产生 NO增加 ,可能参与 肝硬化门脉高压高动力循环的发生。近年已有许多研究证实 ·8201· 医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 13 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.13 及完善了这一假说 ,发现 NO不仅与肝硬化外周动脉扩张、高 动力循环有关 ,而且是肝硬化门脉高压并发症发生的重要原 因。肝硬化患者血及尿中 NO2- 、NO3- 水平较正常人显著升 高 ,随肝功能 Child2Pugh分级的提高 ,血中水平渐升高。肝硬 化患者呼气中 NO浓度增加 ,血及尿中 cGMP亦升高。肝硬化 门脉高压大鼠主动脉、肠系膜动脉匀浆中 NOS活性增加 ,且 NOS活性与血管中 cGMP含量呈正相关 ,不仅 eNOS增加 , iNOS亦增加。使用单克隆抗体免疫组化染色发现 ,肝硬化大 鼠主动脉及肠系膜动脉 eNOS染色阳性。作为 NO的第二信 使 ,cGMP在肝硬化大鼠动脉中水平显著升高 ,失代偿期高于 代偿期 ,且与平均动脉压 (MAP) 、心脏指数 (CI) 等显著相关。 使用 NOS抑制剂可使肝硬化及单纯门脉高压动物降低了的 MAP、外周及内脏血管阻力升高 ,心排血量及门脉、门脉侧支 循环血流量下降 ,亦即全身及内脏高动力循环得以纠正 ,而正 常对照组则无明显变化 ,如预先输注 L2Arg可防止 NOS阻滞 剂的上述作用。肝硬化患者输注 NOS阻滞剂 N2硝基2左旋精 氨酸 (L2NMMA) 30min后 ,心率显著下降 ,血压显著升高。此 外 ,人体及动物输注产 NO物质如 L2Arg、硝酸甘油等可产生 高动力循环综合征。由以上研究证据可知 ,NO与肝硬化门脉 高压时高动力循环的出现密切相关。同时研究亦发现 ,NO产 生的增加与肝硬化时的一些并发症如肝肾综合征、肝肺综合 征和门脉高压性胃病等有关。研究发现 ,肝硬化患者血中增 高的 NO2- 、NO3- 水平与 LPS 显著正相关 ,使用抗生素肠道去 污染可使 NO2- 、NO3- 及 LPS 下降 ,说明 NO 产生是 LPS 刺激 的结果 [3] 。血管中 eNOS活性增加的原因可能与门脉高压时 血流对血管作用的剪切力增加及循环中使 eNOS上调的物质 如儿茶酚胺、P物质等增加有关。 同济医院肝病研究所于 1993～1994 年首次在我国证实 NO在肝硬化高动力循环中重要作用 ,研究表明 ,门脉高压时 内脏血管 NOS活性、染色强度及其基因表达均显著增强 ,尤 其重要的是 NO作为机体最强大扩血管因子 ,其在内脏血管 活性作用的差异 ,即 NO扩张内脏动脉 (肠系膜动脉) 作用显 著强于内脏静脉 (门静脉) ,从而增加门静脉血流量参与高动 力性内脏循环。目前 ,高 NO水平被认为是食管静脉曲张的 主要原因之一 [4] 。 LPS是存在于革兰阴性杆菌细胞壁的毒性脂多糖 ,细菌 死亡后释出 ,主要在肝脏灭活。LPS 进入肝脏后先经枯否细 胞吞噬、修饰 ,再由肝细胞去酰基、灭活。肝硬化时 ,广泛存在 的内毒素血症可能为高动力循环出现的始发因素。新近研究 显示 ,门脉高压及肝硬化大鼠均存在高动力循环 ,单纯的门脉 高压及肝硬化无腹水者无内毒素血症 ,仅肝硬化伴腹水的大 鼠血浆中有很高浓度的 LPS, 这些大鼠有很低的内脏血管阻 力 (SVR) 。故 LPS可能与门脉高压及肝硬化代偿期的高动力 循环无关 ,而在晚期的血流动力学紊乱中起重要作用。LPS 引起高动力循环的原因 ,可能与其引起一些扩血管物质合成 增加、导致血管扩张有关。已发现 LPS 能诱导产生 NO、肿瘤 坏死因子α、白细胞介素 6、前列环素 2 和血小板活化因子 等 [5] 。 经直肠门脉同位素闪烁法评价肝硬化患者的门体分流并 测定内毒素抗体发现 ,伴静脉曲张的患者其内毒素抗体显著 高于无曲张者 ,且发现门体分流指数与内毒素抗体之间存在 显著相关 ,故认为肝硬化时内毒素血症与门体分流有关。另 有不少研究发现 ,随着肝功能恶化 ,肝硬化的内毒素血症越来 越显著 ,此与肝功能下降 ,解毒能力亦随之下降有关。另外肝 硬化时内毒素血症亦与小肠细菌过度生长、肠道充血通透性 增加、以及外周血 LPS 灭活下降等有关。肝硬化时 ,NO、LPS 的存在对门脉高压的形成和持续发展起着重要的作用。 3 　NO、LPS 与自发性细菌性腹膜炎(SBP) 感染、内毒素血症是肝硬化失代偿期常见的并发症 [6,7] , 失代偿期肝硬化患者 ,由于肝功能不全、细菌移位增加及网状 内皮系统功能降低 ,易患细菌感染。目前 ,细菌及其代谢产物 所致的肝功能损害、凝血功能异常、肝窦阻力增加、NO的产生 增加及细胞因子的过度表达引起血流动力学改变及临床症状 备受重视 [8210] 。细菌移位是导致 SBP的重要因素 ,肝硬化时 由于门脉压、肝静脉压升高 ,同时腹膜毛细血管管壁通透性增 加 ,白蛋白漏出增多 ,腹水渗透压升高 ,另一方面肠管扩张、黏 膜充血、水肿、糜烂 ,通透性增加 ,这均可诱发或加重腹水 ,LPS 经淤血肿胀的肠黏膜或淋巴管进入腹腔。有研究表明 ,肝硬 化患者腹水与血清 NO的水平平行 ,肝硬化并 SBP时 ,腹水中 NO及 LPS浓度明显增加 [11] 。 4 　抗生素与 SBP 肝硬化 SBP患者临床治疗措施主要有 ①通便 ,消除便秘 ; ②乳果糖口服 ,干扰细菌繁殖 ,使细菌同 LPS 一起排出 ; ③降 门脉压治疗 ; ④口服抗生素治疗 :多采用肠道吸收少的抗生 素 ,如多黏菌素、丁胺卡那霉素、氟哌酸、甲硝唑等 ,此类抗生 素能有效杀灭肠道有害菌群 ,减少内毒素释放 ,有效治疗 SBP,治疗前后腹水中 NO及 LPS浓度有显著性差异。有研究 发现 :门脉高压大鼠灌注新霉素肠道去污染 ,可使其高动力循 环恢复正常 ,且发现 LPS 与高动力循环间存在相关关系 [12] 。 对反复发作 SBP,我科予以小剂量氟哌酸长期维持治疗 ,随访 1～3 年 ,发现该方法能明显降低氟 SBP的发作频次 ,能有效 控制 SBP的再发及血和腹水中 NO、LPS水平。 5 　抗生素与门脉高压 长期以来 ,食管静脉曲张破裂出血的肝硬化患者发生感 染概率较高 ,特别是 SBP,备受关注 [13] ;感染增加再出血机会。 研究表明 ,已控制的食管静脉曲张破裂出血患者的感染率明 显低于未控制出血的感染率 ;感染、内毒素血症可通过增加肝 窦内压力和改变凝血功能增加出血机会 ;内毒素诱导细胞因 子的过度表达、NO产生增加 ,导致内脏的高动力循环 ,增加肝 窦压力 ,使门脉压力增高。最近的研究表明 ,细菌感染和 (或) 内毒素血症与难以控制的食管静脉曲张出血、较早的再出血 有关 [4] ,应用抗生素、肠道去污、降低门静脉压力及纠正肠道 菌群失调 ,可降低血浆内毒素、NO 水平 ,并降低再出血的概 率。有研究表明 ,应用抗生素治疗细菌培养阳性的 SBP可降 低血浆 LPS、NO水平 ,并增加门静脉主干、门静脉左支矢状部 的流速 ,但门静脉主干内径无明显变化。表明 :感染增加血浆 LPS、NO水平 ,导致肝窦压力增加和肝细胞损伤 ;抗生素治疗 SBP可降低血浆 LPS、NO水平 ,同时 ,减少血管阻力、增加门静 脉血流。感染及所诱导内毒素血症可通过前向和后向机制增 加门静脉压力 ,增加出血机会。 肝硬化时 ,由于种种原因 ,血 NO、LPS 明显增高 ,NO、LPS 又导致了高动力循环、门脉高压的产生 ,门脉高压的持续存在 ·9201·医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 13 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.13 又引起侧支循环形成、腹水产生 ,恶性循环 ,血液及腹水中 NO、LPS更加升高。抗生素能有效抑制肠道细菌生长及内毒 素释放 ,利用抗生素能有效控制 SBP的发生 ,能显著降低血液 及腹水中 NO、LPS 水平。NO、LPS 的水平高低是门脉高压的 形成及持续存在的重要因素。认为合理地应用抗生素能通过 降低血液及腹水中 NO、LPS 水平而达到降低门脉压 ,从而达 到控制出血的目的。当然 ,这需要进一步事实验证 ,需要大样 本临床病例 ,服药期间定期监测门脉、脾静脉宽度、血流量的 变化 ,并对比观察上消化道出血情况。 参考文献 : [1] 　张丕利 ,梁扩寰 ,尹朝礼 ,等. 肝硬化患者血中一氧化氮水平及 其产生机制研究[J]. 中华内科杂志 ,1997,36 (1) :25227. 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(1. Departmentof Cardiology , the Third People′s Hospitalof Hangzhou , Hangzhou 310009 , China ;2 . Departmentof Cardiology , Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300051 , China) Abstract:Lotsofexperimentalandclinicalstudieshaveshowedthatactivationofaldosteronecanpro 2 moteretentionofsodiumandlossofpotassium,activatesympatheticnervoussystemandpromotemyocardial andvascularfibrosis,whichistheimportantpathophysiologicalmechanisminthegenesisanddevelopmentof thisdiseases.Butlong 2termapplicationofACEIorARBcannotalwaysinhibitAldeffectivelyandcontinu 2 ously,whichiscalledescapeofaldosterone.Aldosteronereceptorantagonistcanexertitsprotectiveeffecton cardiovascularprotectionbydecreasingthecasefatalityresultingfrominhibitingmyocardialfibrosisandven 2 tricalremodelingaswellasinhibitingarrhythmia,whichismoreandmoreappliedintothetherapyofleft ventricaldysfunctionandisbecomingtheimportanttherapeuticreplenishofchronicheartfailure. Keywords :Aldosterone;Aldosteronereceptorantagonist;Chronicheartfailure 　　随着研究的深入 ,明确了慢性心力衰竭 (chronicheartfail 2 ure,CHF)发生、发展的基本机制是心室重塑 ,多种内源性的神 经内分泌和细胞因子的激活 ,尤其是肾素2血管紧张素2醛固 酮系统 ( RAAS) 激活是 CHF 最重要病理生理机制。醛固酮 (aldosterone,Ald)作为 RAAS的重要活性成分 ,具有独立于且 相加于血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ)的心脏毒性作用 ,是心血管疾病 新的危险因素 ,Ald 受体拮抗剂则成为继血管紧张素转换酶 抑制剂 (ACEI)和β2受体阻滞剂后第三个能降低心力衰竭患者 病死率的神经内分泌阻断药物 [1] 。本 文就 Ald及 Ald 受体拮抗剂对心力衰 竭作用的研究进展综述如下。 1 　Ald的合成、代谢和作用 Ald的合成以胆固醇为原料 ,醛 固酮合酶 (P450Ald) 是其关键酶 ,编码 该酶的基因 (CYP11B2[U1][U2] ) 是其 真正标志基因。除经典的肾上腺途 径 ,心肌、血管组织、大脑、肾脏等多处 脏器和组织均有 CYP11B2的表达 ,存 在完整的 Ald 自主合成体系 [2] 。Ald 与广泛存在于组织的特异性盐皮质激 素受体 (MR) 结合 ,形成激素2受体复 合物发挥作用。局部 Ald 以自分泌或 旁分泌的形式发挥作用 ,11β羟类固 醇脱氢酶 (11β2HSD2) 是保证 Ald 发挥 作用的前提 ,在靶细胞内 11β2HSD2与 MR共表达。 2 　Ald在 CHF中的作用 CHF时循环和心脏局部 Ald合成均被激活 ,C 继发性 Ald 增多 ,直接影响心血管的结构和功能。研究表明 ,基线血浆 Ald水平与 CHF患者病死率正相关 ,与慢性心力衰竭的严重 程度成比例 [3] 。 2.1 　心肌纤维化 　Ald对心脏的最重要毒性作用被证明是促 进心肌纤维化和影响泵功能。Brilla 等 [4] 研究肾血管性高血 ·0301· 医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 13 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.13